Васкулит: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Что такое васкулит

Васкулиты — важная группа заболеваний, при которых иммунные нарушения захватывают стенки кровеносных сосудов.

Классификация васкулитов

Сосуды мелкого калибра

• Пурпура Шенляйна-Геноха,
• Смешанная криоглобулинемическая пурпура

Сосуды мелкого и среднего калибра

• Гранулематоз Вегенера.
• Синдром Черджа-Стросс.
• Микроскопический полиартериит

Сосуды среднего калибра

• Узелковый периартериит.
• Болезнь Кавасаки

Сосуды крупного калибра

• ГКА.
• Артериит Такаясу

Васкулит сосудов мелкого калибра

Поражаются венулы, капилляры и артериолы кожи, почек и ЖКТ. Отличительный признак заболевания — пальпируемая пурпура, слегка выступающая над поверхностью кожи и не исчезающая при надавливании, часто поражает нижние конечности. Поражение кишечника обусловливает кишечную колику и может привести к мелене.

Пурпура Шенляйна-Геноха часто встречается у детей после вирусной или стрептококковой инфекции. Кровеносные сосуды поражаются отложением IgA-содержащих иммунных комплексов. Помимо пурпуры, болей в животе и артралгии, до 40% пациентов имеют поражение почек, с прогрессированием до хронического нефрита в 10% случаев. Обычно заболевание проходит само по себе, и иммуносупрессивной терапии в большинстве случаев не требуется.

Криоглобулины представляют собой комплексы Аг-АТ, которые при низкой температуре преципитируют (выпадают в осадок). В дополнение к другим характерным проявлениям васкулитов мелких сосудов они могут быть ассоциированы с тяжелым поражением печени и легких. Криоглобулинемия встречается у одной трети пациентов с вирусным гепатитом С. Криоглобулины необходимо определять у всех пациентов с клинической картиной васкулита мелких сосудов, а всех пациентов с положительным результатом следует обследовать на наличие гепатита С.

Васкулит сосудов мелкого и среднего калибра

Эти заболевания чаще всего поражают кожу, верхние дыхательные пути, легкие и почки. Гранулематоз Вегенера часто начинается с относительно «невинных» симптомов, включающих синусит, язвенные изменения слизистой оболочки носа, средний отит и снижение слуха (70% случаев). Инфильтраты или узлы в легких развиваются в 85% случаев, 80% пациентов имеют поражение почек с очаговым некротическим гломерулонефритом, который часто прогрессирует с исходом в хроническую почечную недостаточность. Гистологически отмечают некротизирующий васкулит сосудов среднего калибра с экстравазальными гранулемами. Антинейтрофильные цитоплазматические AT (АНЦА) представлены у 80% пациентов, перинуклеарные АНЦА (п-АНЦА) у 20%, и, по крайней мере, 90% пациентов АНЦА-позитивны. Заболевание обычно лечат преднизолоном и циклофосфамидом.

Микроскопический полиартериит — вариант полиартериита, при котором у пациентов возникают легочное кровотечение и гломерулонефрит. Синдром Черджа-Стросс представлен аллергическим ринитом и бронхиальной астмой. Эозинофилия, инфильтраты в легких и ЖКТ относят к проявлениям заболевания. До 75% пациентов имеют пальпируемую пурпуру или кожные узелки. При этом синдроме почки поражаются с частотой до 50% случаев. Часто требуются иммуносупрессивные препараты.

Васкулит сосудов среднего калибра

У пациентов с узелковым периартериитом обычно наблюдают лихорадку, миалгию и артралгию. До 60% случаев сопровождается заболеванием почек, до 40% — поражениями сердца и ЖКТ (могут привести к инфаркту кишечника) и до 20% — поражением ЦНС или периферической нервной системы. Ангиография выявляет множественные микроаневризмы сосудов с кровоизлияниями и сужением просвета сосудов. Биопсия пораженных тканей выявляет очаговый некроз сосудистых стенок. п-АНЦА положительны в 20% случаев, а ц-АНЦА — в 10% случаев. Заболевание ассоциировано с гепатитом В и при этом условии имеет более неблагоприятный прогноз. Лечение включает преднизолон и цитотоксические препараты, плазмаферез применяют в чрезвычайных случаях. Видарабин и ИФН-α применяют при сопутствующем гепатите В.

Болезнь Кавасаки обычно поражает детей, проявляется лихорадкой, конъюнктивитом, покраснением языка, артралгией и лимфаденопатией. Если заболевание не лечить, может развиться коронарный артериит с летальным исходом. Ацетилсалициловая кислота и внутривенное введение препаратов иммуноглобулинов составляют основу лечения.

Васкулит сосудов крупного калибра

ГКА почти исключительно наблюдается у пациентов в возрасте старше 50 лет и часто сопровождается РП. Потеря зрения может произойти вследствие окклюзии центральной артерии сетчатки, передней ишемической невропатии зрительного нерва или инфаркта в коре затылочной доли. Перемежающаяся хромота и ишемия языка — нечасто выявляемые симптомы, но они довольно характерны для заболевания. При возможности надо взять биопсию височной артерии, с помощью которой можно определить лимфоцитарную и гигантоклеточную инфильтрацию с фрагментацией внутренней эластичной мембраны. Лечения преднизолоном обычно достаточно, доза подбирается в зависимости от значения СОЭ. В редких случаях необходимы другие иммуносупрессивные средства.

Артериит Такаясу (болезнь отсутствия пульса) обычно поражает молодых женщин, клиническая симптоматика которых включает лихорадку, артралгию и миалгию, а также высокую СОЭ. Для лечения применяют преднизолон и другие иммуносупрессивные препараты. При риске инфаркта миокарда могут потребоваться чрескожная ангиопластика или другие методы механического восстановления кровотока.

Демографические данные и характер поражения органов играют ключевую роль в постановке диагноза. Результаты общего анализа крови часто указывают на нормоцитарную анемию, в особенности при наличии системного заболевания. Необходимо тщательно контролировать концентрации мочевины и креатинина в крови во всех случаях, с помощью чего можно рано идентифицировать поражение почек. СОЭ и СРБ почти всегда повышены и приемлемы для контроля активности заболевания и ответа на лечение. Следует контролировать активность печеночных ферментов не только из-за возможного при васкулите поражения печени, но и из-за потенциальных побочных эффектов лечения. Определение АНАТ и РФ может указывать на наличие основного заболевания соединительной ткани. Помимо ревматического заболевания, РФ может быть также положителен у пациентов с СШ и более вероятен у пациентов с гепатитом В. Выявляются пациенты с наличием как васкулита, так и антифосфолипидных AT. АНЦА служат более специфическими маркерами определенного васкулита. ц-АНЦА — AT, в первую очередь направленные на фермент протеиназу-3. Перинуклеарный тип (п-АНЦА) наименее специфичный для данного заболевания, и эти AT направлены против нескольких детерминант, включая миелопероксидазу, лактоферрин, эластазу, катепсин G и лизоцим. ц-АНЦА также положительны у многих пациентов с гломерулонефритом с полулуниями или некротическим гломерулонефритом. АНЦА традиционно определяют методами непрямой иммунофлюоресценции, однако современные методы ELISA со специфическими Аг характеризуются большей чувствительностью. Необходимо выявлять криоглобулины. Пациентов следует обследовать на гепатиты В и С, а также на ВИЧ-инфекцию. Низкая активность компонентов комплемента С3 и С4 соответствует СКВ, повышенная активность наблюдается при многих воспалительных заболеваниях. Рентгенография органов грудной клетки позволит выявить узелки или инфильтраты в легких. Может понадобиться биопсия пораженных тканей. Пункционная биопсия подходит для большинства поражений кожи, но резекционная биопсия необходима, если есть подозрение на васкулит крупных сосудов. Характерные признаки лейкоцитокластического ангиита выявляют при заболевании сосудов мелкого и среднего калибра.

Лечение зависит от диагноза и тяжести заболевания. Простые методы при поражениях кожи включают избегание раздражения очагов (просторная одежда, постельные принадлежности и т.д.), возвышенное положение пораженной области, обезболивание и прием НПВС. Основа лечения заключается в иммуносупрессии, в первую очередь высокими дозами глюкокортикоидов с дальнейшим добавлением других иммуннодепрессантов, включая циклофосфамид, азатиоприн и метотрексат. Циклоспорин и микофенолата мофетил можно применять в более тяжелых случаях, а плазмаферез и внутривенное введение препаратов иммуноглобулина могут быть использованы также и в резистентных случаях. Разные подходы необходимы в индукционной и поддерживающей фазах лечения. У некоторых пациентов для поддержания ремиссии эффективны колхицин или дапсон. Наконец, в наиболее тяжелых случаях могут потребоваться биологические препараты. К ним относят ритуксимаб (AT против CD20 — анти-В-лимфоцитарные) и препараты, представляющие собой AT против ФНО: инфликсимаб, адалимумаб и этанерцептр.

Патофизиология васкулита

Гистологическое описание пораженного сосуда должно включать:

• описание повреждения сосудистой стенки;
• характер воспалительной инфильтрации сосудистой стенки (например, гранулематозный, негранулематозный, лейкоцитокластический васкулит);
• описание репаративного ответа (например, гипертрофия интимы, фиброз).

Некоторые признаки (например, преобладающие воспалительные клетки, локализация воспаления) предполагают конкретный тип васкулита и могут помочь в диагностике. Например, при многих острых изменениях преобладающими воспалительными клетками являются полиморфно-ядерные нейтрофилы, при хронических изменениях - лимфоциты.

Воспаление может быть сегментарным или распространяться на весь сосуд.

«Лейкоцитокластический васкулит» - гистопатологический термин, который используют для описания изменений в сосудах малого калибра. Он указывает на разрушение воспалительных клеток, после которого остаются мелкие фрагменты ядер (ядерный детрит) в сосудах и вокруг них. Воспаление бывает трансмуральным, редко - некротизирующим и негранулематозным. На ранней стадии преобладают полиморфноядерные нейтрофилы, на поздней - лимфоциты. Разрешение воспаления сопровождается фиброзом и гипертрофией интимы. Гипертрофия интимы или формирование тромба может приводить к сужению просвета сосуда и обусловливает ишемию ткани или некроз.

Причины васкулита

Они могут быть спровоцированы приемом лекарственных средств или основным аутоиммунным заболеванием, но часто лежащую в его основе причину не диагностируют. Проявления различны в зависимости от вариантов заболевания.

Симптомы и признаки васкулита

Типичные проявления: общее недомогание, артралгии, нормоцитарная анемия, поражения кожи (пальпируемая пурпура или некротические язвы), почечная дисфункция и неврологические нарушения (например, свисание кисти и лодыжки).

Размер пораженных сосудов помогает определить клинические проявления.

Независимо от калибра пораженных сосудов заболевание может начинаться с признаков системного воспаления (например, с лихорадки, ночных потов, недомогания, анорексии, снижения массы тела, артралгий, артрита). Некоторые проявления создают угрозу для жизни и органов и требуют немедленного лечения. К ним относятся альвеолярные геморрагии, быстро прогрессирующий гломерулонефрит, ишемия брыжейки, псевдотумор орбиты, угрожающий зрительному нерву (при грануломатозе Вегенера) и потеря зрения у больных с гигантоклеточным артериитом.

Диагностика васкулита

Клиническое исследование:

• Определение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА).
• Биопсия.
• Ангиография.

Дифференциальная диагностика включает лекарственные реакции (антибиотики, амфетамин, производные спорыньи), инфекционные заболевания (инфицирование ВИЧ, подострый бактериальный эндокардит), злокачественное заболевание и антифосфолипидный синдром.

По отдельности эти диагнозы, за исключением ГКА, встречаются относительно редко. Заболеваемость (кроме ГКА) составляет 20-40 случаев на 1 млн населения в год. Существуют значимые географические различия, а также сезонные колебания заболеваемости. Последнее предполагает наличие связи между риском развития ГКА, инфекционным триггером и заражением Mycoplasma pneumoniae. ГКА наиболее характерен для лиц европеоидной расы, по сравнению с другими васкулитами, вместе взятыми (около 170 случаев на 1 млн населения в год). Кожные васкулиты могут наблюдаться отдельно или как часть основного системного заболевания. В каждом случае предполагаемого васкулита необходимо провести тщательное обследование на полиорганное поражение.

Системный васкулит подозревается в следующих случаях:

• наличие признаков, характерных для васкулита (например, множественный мононеврит, лейкоцитокластический васкулит);
• ишемические проявления (например, ишемический инсульт, перемежающаяся хромота, ишемия брыжейки) непропорциональные имеющимся у больного факторам риска атеросклероза;
• необъяснимая комбинация симптомов, соответствующих васкулиту со стороны более одной системы органов (например, гипертензия, миалгии), особенно при наличии признаков системного заболевания.

Первичный васкулит диагностируют по наличию характерных жалоб, объективных признаков, соответствующих результатов лабораторных тестов при исключении других причин (например, вторичного васкулита). Гистологическое исследование выполняют по возможности: оно помогает уточнить диагноз.

Гистологическая диагностика васкулитов

Выполняют рутинные лабораторные тесты. Обычно делают общий анализ крови, определяют СОЭ или содержание С-реактивного белка, сывороточного альбумина и общего белка, а также тест на АНЦА. Часто отмечается повышение СОЭ или, С-реактивного белка, анемия, связанная с хроническим воспалением, увеличение числа тромбоцитов, низкое содержание сывороточного альбумина и общего белка. Следует определить содержание эритроцитов и белка в свежесобранной моче для выявления поражения почек. Необходимо выявить уровень сывороточного креатинина и контролировать его в динамике. Лейкопения и тромбоцитопения нехарактерны.

Определение АНЦА может подтвердить диагноз гранулематоза Вегенера, синдрома Черджа - Стросс или микроскопического полиангиита. Стандартизованные тесты на наличие антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) включают иммунофлуоресцентное исследование и иммуноферментный метод (ELISA). Иммунофлуоресцентное окрашивание фиксированных этанолом нейтрофилов может определить цитоплазматический тип цАНЦА или перинуклеарный тип пАНЦА. Твердофазное иммуноферментное исследование используется для определения антител к основным аугоантигенам: протеиназе 3 (ПРЗ), которые коррелируют с типом окрашивания цАНЦА или миелопероксидазе (МПО), коррелирующим с типом окрашивания пАНЦА. Поскольку возможны ложноположительные результаты, АНЦА следует определять только при подозрении на один из указанных вариантов васкулита.

К другим полезным лабораторным методам относятся серологические тесты на гепатит В и С, определение криоглобулинов и уровня комплемента для диагностики вирусного или криогло-булинемического васкулита. Дальнейшее исследование определяется клиническими данными. Для выявления инфильтратов выполняют рентгенографию грудной клетки. Для подтверждения погруженных небольших изменений (маленькие узелки или полости) может потребоваться неконтрастная КТ грудной клетки высокого разрешения. Двусторонняя диффузная инфильтрация позволяет думать о двусторонних геморрое, что требует немедленной диагностики. Могут потребоваться другие методы. Например, магнитно-резонансная томография крупных кровеносных сосудов и аорты полезна для диагностики и мониторинга при выявлении поражения таких сосудов. Если симптоматика указывает на множественный монобурсит, выполняют электромиографию.

Поскольку васкулиты встречаются редко и лечение может вызывать серьезные нежелательные явления, для подтверждения диагноза по возможности используют биопсию. Обычно оптимальное место для биопсии определяется по клиническим признакам. Например, если клинические и электромиографические данные позволяют подозревать множественный мононеврит с нарушением функции конкретного периферического нерва, выполняют биопсию ткани вблизи артерии, кровоснабжающей нерв. Обычно при биопсии непораженной ткани вероятность получения позитивного результата намного ниже.

Классификация васкулитов

Васкулиты могут быть классифицированы в соответствие с калибром наиболее пораженных сосудов, однако часто наблюдается значительный перекрест.

Лечение васкулита

Глюкокортикоиды и циклофосфамид, чтобы индуцировать ремиссию при заболеваниях, создающих угрозу для жизни или органов. Снижение дозы или отмена глюкокортикоидов и назначение метотрексата либо азатиоприна для поддержания ремиссии.

Лечение зависит от этиологии, выраженности и тяжести заболевания. При вторичных васкулитах может помочь устранение причины (например инфекции, препарата, опухоли).

При вторичных васкулитах лечение направлено на то, чтобы индуцировать и поддерживать ремиссию. Ремиссия индуцируется иммунодепрессантами и высокими дозами глюкокортикоидов. Обычно для достижения ремиссии или приемлемого снижения активности болезни требуется 3-6 мес. На подбор поддерживающей терапии обычно уходит больше времени, в среднем более 1 или 2 лет. В течение этого периода следует отменить глюкокортикоиды или снизить их дозу и назначить иммунодепрессанты, которые используют столько,сколько потребуется.

Индукция ремиссии. При менее тяжелых формах васкулита могут быть использовании низкие дозы глюкокортикоидов и менее мощные иммунодепрессанты (например, метотрексат, азатиоприн, микофенолата мофетил).

Тяжелый быстро прогрессирующий васкулит, создающий угрозу для жизни и органов (например, вызывающий альвеолярное кровотечение, быстро прогрессирующий гломерулонефрит или ишемию брыжейки), является неотложным состоянием, требующим госпитализации и немедленного лечения.

Проводится следующая терапия:

• Глюкокортикоиды. Часто назначают высокие дозы глюкокортикоидов (пульс-терапия).
• Циклофосфамид. Обычно назначают внутрь по 2 мг/кг 1 раз в день в течение как минимум 3 мес или до достижения ремиссии. Необходимо регулярно контролировать число лейкоцитов и корректировать дозу, чтобы избежать лейкопении. Число лейкоцитов должно сохраняться на уровне >3500/мл.) Если больной не переносит, циклофосфамид внутрь, не сможет соблюдать предписанный режим лечения или имеет высокий риск рака мочевого пузыря, циклофосфамид можно назначить внутривенно. Рекомендуемая кумулятивная доза циклофосфамида составляет 0,75-1,0 г/м² ежемесячно. При наличии значительной почечной недостаточности следует использовать меньшую дозу. Пациенты, которым проводят лечение циклофосфамидом, должны также получать профилактическую терапию против Pneumocystis jirovecii.

Акролеин - продукт деградации циклофосфамида, токсичен для эпителия мочевого пузыря и может индуцировать геморрагический цистит. При длительном лечении циклофосфамидом риск этого осложнения возрастает и в некоторых случаях развивается карцинома мочевого пузыря. В период лечения циклофосфамидом больной должен получать значительное количество жидкости для профилактики геморрагического цистита и рака мочевого пузыря. Месна связывает акролеин и применяется в сочетании с внутривенным введением циклофосфамида. На 1 мг циклофосфамида добавляется 1 мг месны. При рецидивирующей гематурии показано урологическое исследование. Необходимы цистоскопия и инструментальное исследование почек для исключения рака.

Поддержание ремиссии

Дозу глюкокортикоидов уменьшают до полной отмены или до минимальной дозы, достаточной для поддержания ремиссии. Обычно циклофосфамид заменяют на метотрексат (с фолиевой кислотой) или азатиоприн, поскольку эти препараты лучше переносятся. Длительность такого лечения варьирует от 1 года до нескольких лет. У пациентов с частыми рецидивами оно может проводиться неопределенно долго.

Длительное лечение глюкокортикоидами может сопровождаться значительными нежелательными явлениями. Больные, которым оно проводится, должны также получать препараты кальция, витамина D и бисфосфонаты для профилактики остеопороза. Ежегодно следует контролировать плотность кости.

Результаты последних исследований

Недавние исследования доказывают, что АНЦА непосредственно вовлечены в процесс развития васкулитов. Их действие способствует усилению активации и адгезии нейтрофилов, ускоряя взаимодействие с эндотелием, «подготовленным» цитокинами. Они могут синтезироваться вследствие молекулярной комплементарное — AT к пептидам, закодированным антисмысловыми цепочками ключевых эпитопов. Данный феномен используется для объяснения связи между АНЦА-позитивностью и воздействием инфекционных агентов. Были также определены возможные генетические детерминанты синдромов васкулитов с положительными АНЦА: они включают повышенную частоту носительства Z-аллеля α₁-антитрипсина (SERPINA1) и точные аллели Fc-рецептора. К триггерам окружающей среды относят воздействие кремния, растворителей, асбеста и пестицидов. Лекарственные триггеры включают анти-тиреоидные препараты пропилтиоурацил и карбимазолр, фенитоин, кокаин и аллопуринол.

Накапливаются данные по лечению AT (ритуксимаб, инфликсимаб и этанерцепт) при васкулитах, особенно при гранулематозе Вегенера. Участие ФНО-α в процессах многих этих заболеваний означает, что инфликсимаб и этанерцепт могут найти более широкое применение. Даже при ГКА, который в целом очень чувствителен к глюкокортикоидам, лечение биологическими препаратами может найти свое применение у пациентов, подверженных развитию побочных эффектов при использовании глюкокортикоидов. Для лечения синдрома Черджа-Стросс многообещающим выглядит прием ИФН-α и препаратов ИФН-β.

Сегодняшняя заинтересованность в проблеме атеросклероза как воспалительного заболевания может дать начало новым режимам терапии типичных сосудистых нарушений, включая ишемическую болезнь сердца и инсульт. Известно, что сосудистое воспаление играет значительную роль в развитии атеросклеротических бляшек и их последующем разрыве, приводящем к острым сосудистым событиям. Терапевтические подходы для уменьшения данного сосудистого воспаления включают применение статинов, угнетение ЦОГ, блокаду ренин-ангиотензиновой системы и угнетение провоспалительных цитокинов. Биологические подходы включают иммунизацию против белкового компонента ЛПНП.

Васкулит чрезвычайно разнообразен по своим проявлениям. Наиболее типичный кожный симптом — пальпируемая пурпура. Характер распространения поражения органов и природа поражений дают ключ к лежащему в их основе заболеванию. Во всех случаях следует рассматривать возможность вовлечения основных органов и систем (легкие, печень, сердце, почки и нервная система). Поражения сопровождаются симптомами системного воспаления и повышением маркеров воспаления. Лечение следует начинать с момента установления точного диагноза, а в тяжелых случаях и ранее, с использованием иммуносупрессивных препаратов. Начальные и поддерживающие фазы лечения требуют различных подходов. Биологическое лечение, включая применение AT против В-лимфоцитов и ФНО-α, оказывает большое влияние на ведение трудных и рефрактерных случаев.