Синдром Кушинга: симптомы, лечение, причины, признаки

Чаще всего этот синдром развивается при хронической глюкокортикоидной терапии. «Спонтанный» синдром Кушинга может быть следствием гипофизарных или надпочечниковых заболеваний, а также секреции АКТГ или КРГ негипофизарными опухолями (синдром эктопической секреции АКТГ или КРГ). Если причиной синдрома Кушинга является избыточная секреция АКТГ опухолью гипофиза, говорят о болезни Кушинга. В данном разделе обсуждаются различные формы спонтанного синдрома Кушинга, их диагностика и лечение.

Классификация и распространенность

Различают АКТГ-зависимый и АКТГ-независимый синдром Кушинга. К АКТГ-зависимым формам синдрома относятся синдром эктопической секреции АКТГ и болезнь Кушинга, которые характеризуются хронической гиперсекрецией АКТГ. Это приводит к гиперплазии пучковой и сетчатой зон надпочечников и, следовательно, к повышению секреции кортизола, андрогенов и ДОК.

Причиной АКТГ-независимого синдрома Кушинга может быть первичная опухоль надпочечников (аденома, рак) или их узелковая гиперплазия. В этих случаях повышенный уровень кортизола подавляет секрецию АКТГ гипофизом.

Болезнь Кушинга

На долю этой наиболее частой формы синдрома приходится около 70% всех описанных случаев. Болезнь Кушинга встречается среди женщин в 8 раз чаще, чем среди мужчин, и диагностируется обычно в возрасте 20-40 лет, хотя может проявляться в любом возрасте до 70 лет.

Эктопическая секреция АКТГ

Эктопическая секреция АКТГ лежит в основе примерно 15-20% случаев синдрома Кушинга. Секреция АКТГ негипофизарными опухолями может сопровождаться выраженной гиперкортизолемией, но у многих больных классические признаки избытка глюкокортикоидов отсутствуют, что связано, вероятно, с быстрым течением заболевания. Этот синдром наиболее характерен для мелкоклеточного рака легких (на долю которого приходится около 50% случаев эктопической секреции АКТГ), хотя среди больных мелкоклеточным раком он встречается лишь в 0,5-2% случаев. Прогноз таких больных очень плохой, и живут они недолго. Эктопическая секреция АКТГ может проявляться и признаками классического синдрома Кушинга, что значительно затрудняет диагностику, тем более что к моменту обращения к врачу эти опухоли не всегда видны при рентгенологическом исследовании. Синдром эктопической секреции АКТГ чаще встречается у мужчин. Его максимальная частота приходится на возраст 40-60 лет.

Первичные опухоли надпочечников

Примерно в 10% случаев синдром Кушинга обусловлен первичными опухолями надпочечников. У большинства таких больных обнаруживаются доброкачественные аденомы этих желез. Частота рака надпочечников составляет около 2 случаев на миллион населения в год. Как аденомы, так и рак этих желез чаще встречаются среди женщин. Так называемые инциденталомы надпочечников нередко сопровождаются автономной секрецией кортизола без классических признаков синдрома Кушинга.

Синдром Кушинга у детей

Синдром Кушинга в детском и подростковом возрасте встречается крайне редко. Однако, в отличие от взрослых, самой частой его причиной является рак надпочечников (51%), тогда как аденомы встречаются лишь в 14% случаев. Эти опухоли более характерны для девочек и чаще всего развиваются в возрасте от 1 до 8 лет. В подростковом возрасте 35% случаев обусловлены болезнью Кушинга (частота которой среди девочек и мальчиков одинакова). К моменту установления диагноза возраст больных обычно превышает 10 лет.

Причины и патогенез синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Согласно современной точке зрения, ее первичной причиной являются спонтанно развивающиеся кортикотрофные аденомы гипофиза, гиперсекреция АКТГ которыми (и, соответственно, гиперкортизолемия) приводит к характерным эндокринным сдвигам и нарушению функций гипоталамуса. Действительно, микрохирургическая резекция гипофизарных аденом нормализует состояние системы ГГН. Кроме того, молекулярные исследования свидетельствуют о моноклональном характере почти всех кортикотрофных аденом.
В редких случаях, как уже отмечалось, причиной болезни Кушинга является не аденома, а гиперплазия кортикотрофов гипофиза, которая может быть следствием избыточной секреции КРГ доброкачественной ганглиоцитомой гипоталамуса.

Синдромы эктопической секреции АКТГ и КРГ

Негипофизарные опухоли иногда синтезируют и секретируют биологически активный АКТГ и родственные ему пептиды — рЧЛПГ и β-эндорфин. Секретируются также неактивные фрагменты АКТГ. В опухолях, секретирующих АКТГ, может вырабатываться и КРГ, но его роль в патогенезе эктопической секреции АКТГ остается неясной. В отдельных случаях наблюдалась продукция неги-пофизарными опухолями только КРГ.

Эктопическая секреция АКТГ характерна лишь для некоторых опухолей. В половине случаев этот синдром связан с мелкоклеточным раком легких. К другим таким новообразованиям относятся карциноидные опухоли легких и тимуса, медуллярный рак щитовидной -железы, а также феохромоцитома и близкие ей опухоли. Описаны также редкие случаи продукции АКТГ другими опухолями.

Опухоли надпочечников

Аденомы и рак надпочечников, продуцирующие глюкокортикоиды, возникают спонтанно. Секреция стероидов этими опухолями не контролируется гипоталамо-гипофизарной системой. В редких случаях рак надпочечников развивается при хронической гиперсекреции АКТГ, характерной для болезни Кушинга, узелковой гиперплазии надпочечников или их врожденной гиперплазии.

Патофизиология синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

При болезни Кушинга нарушен суточный ритм секреции АКТГ и, соответственно, кортизола. Тормозное влияние глюкокортикоидов на секрецию АКТГ гипофизарной аденомой (по механизму отрицательной обратной связи) ослаблено, и поэтому гиперсекреция АКТГ сохраняется несмотря на повышенный уровень кортизола. В результате формируется хронический избыток глюкокортикоидов. Эпизодическая секреция АКТГ и кортизола определяет колебания их уровня в плазме, который временами может оказываться нормальным. Однако диагноз синдрома Кушинга подтверждается повышенным уровнем свободного кортизола в моче либо повышенным его содержанием в сыворотке или слюне в поздние ночные часы. Общее усиление секреции глюкокортикоидов обусловливает клинические проявления синдрома Кушинга, но секреция АКТГ и Р-ЛПГ обычно возрастает недостаточно, чтобы вызвать гиперпигментацию.

1. Нарушение секреции АКТГ. Несмотря на повышенную секрецию АКТГ, ее реакция на стресс отсутствует. Такие стимулы, как гипогликемия или хирургическая операция, не вызывают дальнейшего усиления секреции АКТГ и кортизола. Это, вероятно, объясняется угнетающим действием гиперкортизолемии на гипоталамическую секрецию КРГ. Таким образом, при болезни Кушинга секреция АКТГ не контролируется гипоталамусом.
2. Влияние избытка кортизола. Избыток кортизола не только ингибирует функции гипофиза и гипоталамуса, влияя на секрецию АКТГ, ТТГ, ГР и гонадотропинов, но и обусловливает все системные эффекты глюкокортикоидов.
3. Избыток андрогенов. При болезни Кушинга секреция надпочечниковых андрогенов возрастает параллельно секреции АКТГ и кортизола. Содержание ДГЭА, ДГЭА-сульфата и андростендиона в плазме увеличивается, и их периферическое превращение в тестостерон и дигидротестостерон обусловливает у женщин гирсутизм, угревую сыпь и аменорею. У мужчин же из-за угнетения избытком кортизола секреции Л Г продукция тестостерона яичками уменьшается, что приводит к ослаблению либидо и импотенции. Повышенная секреция надпочечниковых андрогенов не компенсирует снижения секреции тестостерона половыми железами.

Синдром эктопической секреции АКТГ

При синдроме эктопической секреции АКТГ уровни АКТГ и кортизола в плазме обычно выше, чем при болезни Кушинга. Секреция АКТГ в этих случаях происходит хаотически и не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи. Поэтому фармакологические дозы глюкокортикоидов не снижают уровней АКТГ и кортизола в плазме.

Несмотря на значительное возрастание содержания и скорости секреции кортизола, надпочечниковых андрогенов и ДОК, типичные проявления синдрома Кушинга обычно отсутствуют. Это связано, вероятно, с быстрым развитием гиперкортизолемии, анорексии и других симптомов злокачественной опухоли. С другой стороны, нередко отмечаются признаки избытка минералокортикоидов (артериальная гипертония и гипокалиемия), что обусловлено повышенной секрецией ДОК и мине-ралокортикоидными эффектами кортизола. При эктопической секреции КРГ кортикотрофные клетки гипофиза подвергаются гиперплазии, и секреция АКТГ не подавляется кортизолом по механизму отрицательной обратной связи.

Опухоли надпочечников

1. Автономная секреция. Доброкачественные и злокачественные опухоли надпочечников секретируют кортизол автономно. Концентрация АКТГ в плазме снижена, что приводит к атрофии коры второго надпочечника. Кортизол секретируется хаотически, и фармакологические дозы средств, влияющих на гипоталамо-гипофизарную систему (дексаметазон и метирапон), как правило, не изменяют его уровня в плазме.
2. Аденомы надпочечников. При синдроме Кушинга, обусловленном аденомой надпочечников, наблюдаются признаки избытка лишь глюкокортикоидов, поскольку такие аденомы секретируют только кортизол. Поэтому проявления избытка андрогенов или минералокортикоидов свидетельствуют не об аденоме, а о раке коры надпочечников.
3. Рак надпочечников. Раковые опухоли надпочечников обычно секретируют большие количества различных стероидных гормонов и их предшественников. Чаще всего наблюдается избыточная секреция кортизола и андрогенов. Нередко увеличивается также продукция 11-дезоксикортизола, ДОК, альдостерона и эстрогенов. Уровни кортизола в плазме и свободного кортизола в моче часто возрастают в меньшей степени, чем уровни андрогенов. Таким образом, при раке надпочечников избытку кортизола, как правило, сопутствует повышение концентраций ДГЭА, ДГЭА-сульфата и тестостерона в плазме. Тяжелые клинические проявления гиперкортизолемии быстро прогрессируют. У женщин резко выражены признаки избытка андрогенов (вирилизация). Артериальная гипертония и гипокалиемия обусловлены обычно минералокортикоидными эффектами кортизола и реже — гиперсекрецией ДОК и альдостерона.

Симптомы и признаки синдрома Кушинга

1. Ожирение. Прибавка в весе — наиболее частый и обычно начальный признак синдрома Кушинга. Классическим проявлением является центральное ожирение, характеризующееся отложениями жира на лице, шее и животе, тогда как руки и ноги остаются относительно худыми. Столь же часто (особенно у детей) встречается общее ожирение (с преобладанием центрального). Типичный признак, «лунообразное лицо», отмечается в 75% случаев; у большинства больных наблюдается лицевая плетора. Жировые отложения на шее особенно выражены в надключичной области и на затылке («бычий горб»). Ожирение отсутствует лишь в очень небольшом числе случаев, но и у таких больных обычно наблюдается центральное перераспределение жира и характерный вид лица.
2. Изменения кожи. Кожные изменения встречаются очень часто, и их появление позволяет предполагать избыточную секрецию кортизола. Атрофия эпидермиса и соединительной ткани под ним приводит к истончению кожи, которая становится «прозрачной», и лицевой плеторе. Примерно в 40% случаев отмечается легкая кровоточивость, в результате чего кровоподтеки образуются даже при минимальных травмах. В 50% случаев имеются полосы растяжения (стрии) красного или фиолетового цвета, но у больных старше 40 лет они крайне редки, Из-за атрофии соединительной ткани стрии располагаются ниже уровня окружающей кожи и, как правило, шире (до 0,5-2 см) розоватых стрий, наблюдающихся при беременности или быстрой прибавке веса. Чаще всего они локализуются на животе, но иногда и на груди, бедрах, ягодицах и подмышками. С гиперандрогенией связана пустулезная угревая сыпь, тогда как для избытка глюкокортикоидов более характерна папулезная. Небольшие ранки и царапины заживают медленно; иногда наблюдается расхождение хирургических швов. Кожа и слизистые часто поражаются грибковыми инфекциями, включая отрубевидный лишай, онихомикоз и кандидозный стоматит. Гиперпигментация кожи при болезни Кушинга или опухолях надпочечников наблюдается гораздо реже, чем при синдроме эктопической секреции АКТГ.
3. Гирсутизм. Гирсутизм, обусловленный гиперсекрецией надпочечниковых андрогенов, встречается примерно у 80% женщин с синдромом Кушинга. Чаще всего наблюдается оволосение лица, но рост волос может усиливаться также на животе, груди и плечах. Гирсутизм обычно сопровождается угревой сыпью и себореей. Вирилизация отмечается редко, за исключением случаев рака надпочечников, при котором она имеет место примерно у 20% больных.
4. Артериальная гипертония. Гипертония — классический признак спонтанного синдрома Кушинга. Повышенное артериальное давление регистрируется в 75% случаев, причем более чем у 50% больных диастолическое давление превышает 100 мм рт. ст. Артериальная гипертония и ее осложнения в большой степени определяют заболеваемость и смертность таких больных.
5. Нарушение функции половых желез, обусловленное повышенной секрецией андрогенов (у женщин) и кортизола (у мужчин и, в меньшей степени, у женщин) встречается очень часто. Примерно у 75% женщин имеют место аменорея и бесплодие. У мужчин часто ослабевает либидо, и у некоторых происходит потеря волос на теле и размягчение яичек.
6. Нарушения психики. Психологические сдвиги наблюдаются у большинства больных. В легких случаях наблюдается эмоциональная лабильность и повышенная раздражительность. Возможны также тревожные состояния, депрессия, нарушения внимания и памяти. У многих больных отмечается эйфория, а иногда и явное маниакальное поведение. Характерны нарушения сна, проявляющиеся бессонницей или ранним пробуждением. Гораздо реже развиваются тяжелая депрессия, психозы с бредом и галлюцинациями и паранойя. Некоторые больные совершают суицидальные попытки. Может уменьшаться объем головного мозга; коррекция гиперкортизолемии восстанавливает его (по крайней мере, частично).
7. Мышечная слабость. Этот симптом встречается почти у 60% больных. Чаще страдают проксимальные группы мышц, особенно сильно — мышцы ног. Гиперкортизолемия сопровождается уменьшением безжировой массы тела и общего содержания белка в организме.
8. Остеопороз. Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на скелет, и при синдроме Кушинга часто наблюдается остеопения и остеопороз. Нередко возникают переломы костей стоп, ребер и позвонков. Боли в спине бывают первой жалобой. Компрессионные переломы позвонков рентгенологически выявляются у 15-20% больных. Необъяснимая остеопения у любого человека молодого или среднего возраста, даже в отсутствие других признаков избытка кортизола, должна быть поводом для оценки состояния надпочечников. Хотя при введении экзогенных глюкокортикоидов наблюдался асептический некроз костей, для эндогенной гиперкортизолемии это нехарактерно. Возможно, такой некроз связан с исходным заболеванием, по поводу которого назначались глюкокортикоиды.
9. Мочекаменная болезнь. Примерно у 15% больных с синдромом Кушинга обнаруживается мочекаменная болезнь, развивающаяся вследствие гиперкальциурического эффекта глюкокортикоидов. Иногда поводом обращения за помощью является именно почечная колика.
10. Жажда и полиурия. Гипергликемия редко бывает причиной полиурии. Чаще она обусловлена ингибирующим влиянием глюкокортикоидов на секрецию АДГ и прямого действия кортизола, увеличивающего клиренс свободной воды.

Лабораторные данные

Здесь описаны результаты обычных лабораторных анализов. Специальные диагностические пробы рассматриваются в разделе «Диагностика».

Уровень гемоглобина, гематокрит и число эритроцитов обычно находятся на верхней границе нормы; в редких случаях обнаруживается полицитемия. Не отличается от нормы и общее число лейкоцитов, но относительное и абсолютное количество лимфоцитов обычно снижено. Снижено также число эозинофилов; у большинства больных оно меньше 100/мкл. При болезни Кушинга содержание электролитов в сыворотке, за редкими исключениями, не меняется, но при резком повышении секреции стероидов (как это характерно для синдрома эктопической секреции АКТГ или рака надпочечников) может иметь место гипокалиемический алкалоз.

Гипергликемия натощак или явный диабет наблюдаются лишь у 10-15% больных; чаще имеет место постпрандиальная гипергликемия. В большинстве случаев обнаруживается вторичная гиперинсулинемия и нарушение толерантности к глюкозе.

Уровень кальция в сыворотке нормален, тогда как содержание фосфора несколько снижено. В 40% случаев отмечается гиперкальциурия.

Рентгенография

При обычной рентгенографии часто выявляется кардиомегалия, обусловленная артериальной гипертонией или атеросклерозом, и расширение средостения из-за отложения жира. Могут обнаруживаться также компрессионные переломы позвонков, переломы ребер и камни в почках.

Электрокардиография

На ЭКГ можно обнаружить изменения, связанные с артериальной гипертонией, ишемией и электролитными сдвигами.

Признаки, указывающие на причины синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Для болезни Кушинга характерна типичная клиническая картина: большая распространенность среди женщин, начало в возрасте от 20 до 40 лет и медленное прогрессирование. Гиперпигментация и гипокалиемический алкалоз наблюдаются редко. Признаки избытка андрогенов включают угревую сыпь и гирсутизм. Секреция кортизола и надпочечниковых андрогенов повышена лишь в умеренной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (рак)

Этот синдром встречается преимущественно у мужчин и особенно часто в возрасте от 40 до 60 лет. Клинические проявления гиперкортизолемии обычно ограничиваются мышечной слабостью, артериальной гипертонией и нарушением толерантности к глюкозе. Нередко имеются признаки первичной опухоли. Характерны гиперпигментация, гипокалиемия, алкалоз, потеря веса и анемия. Гиперкортизолемия развивается быстро. Уровни глюкокортикоидов, андрогенов и ДОК в плазме обычно повышены в равной и значительной степени.

Синдром эктопической секреции АКТГ (доброкачественные опухоли)

У меньшего числа больных с синдромом эктопической секреции АКТГ, обусловленным более «доброкачественными» процессами (особенно карциноидом бронхов), типичные признаки синдрома Кушинга прогрессируют медленнее. Такие случаи трудно отличить от болезни Кушинга, обусловленной гипофизарной аденомой, и первичную опухоль удается обнаружить далеко не всегда. Частота гиперпигментации, гипокалиемического алкалоза и анемии непостоянна. Дополнительные трудности диагностики связаны с тем, что у многих больных динамика АКТГ и стероидов неотличима от таковой при типичной болезни Кушинга.

Аденомы надпочечников

Клиническая картина при аденомах надпочечников обычно ограничивается признаками избытка только глюкокортикоидов. Андрогенные эффекты (такие как гирсутизм) отсутствуют. Заболевание начинается постепенно, и гиперкортизолемия выражена в легкой или умеренной степени. Уровни андрогенов в плазме, как правило, несколько снижены.

Рак надпочечников

Рак надпочечников характеризуется острым возникновением и быстрым нарастанием клинических проявлений избытка глюкокортикоидов, андрогенов и минералокортикоидов. Уровни кортизола и андрогенов в плазме резко повышены. Часто обнаруживается гипокалиемия. Больные жалуются на боли в животе, при пальпации выявляются объемные образования, и нередко уже имеются метастазы в печени и легких.

Диагностика синдрома Кушинга

Подозрения на синдром Кушинга необходимо подтверждать биохимическими исследованиями. Вначале следует исключить другие состояния, проявляющиеся аналогичными признаками: прием некоторых лекарственных веществ, алкоголизм или психические отклонения. В большинстве случаев биохимическая дифференциальная диагностика синдрома Кушинга может осуществляться в амбулаторных условиях.

Супрессивная проба с дексаметазоном

Ночная супрессивная проба с 1 мг дексаметазона — надежный способ скрининга больных с подозрением на гиперкортизолемию. Дексаметазон в дозе 1 мг вводится в 11 часов вечера (перед сном), а уровень кортизола в плазме определяют на следующее утро. У здоровых людей этот уровень должен составлять менее 1,8 мкг% (50 нмоль/л). Раньше критерием служил уровень кортизола ниже 5 мкг%, но при этом результаты пробы часто оказывались ложноотрицательными. Ложноотрицательные результаты наблюдаются у некоторых больных с легкой гиперкортизолемией и повышенной чувствительностью гипофиза к действию глюкокортикоидов, а также при периодических выбросах кортизола. Эта проба проводится только при подозрении на синдром Кушинга, и ее результаты должны подтверждаться определением экскреции свободного кортизола с мочой. У больных, принимающих средства, ускоряющие метаболизм дексаметазона (фенитоин, фенобарбитал, рифампицин), результаты этой пробы могут быть ложноположительными. Ложноположительные результаты возможны также при почечной недостаточности, тяжелой депрессии, а также в случаях стресса или тяжелых заболеваний.

Свободный кортизол в моче

Определение уровня свободного кортизола в суточной моче с помощью ВЭЖХ или хромато-масс-спектроскопии — наиболее надежный, точный и специфичный способ подтверждения диагноза синдрома Кушинга. Часто применяемые лекарственные средства не вносят помех в результаты определения. Исключение составляет карбамазепин, который элюируется вместе с кортизолом и мешает его определению методом ВЭЖХ. При определении этим методом уровень свободного кортизола в суточной моче обычно меньше 50 мкг (135 нмоль). По экскреции свободного кортизола с мочой можно отличить больных с гиперкортизолемией от тучных больных без синдрома Кушинга. Некоторое повышение уровня свободного кортизола в моче обнаруживается менее чем у 5% больных с простым ожирением.

Суточный ритм секреции

Отсутствие суточного ритма секреции кортизола считается необходимым признаком синдрома Кушинга. В норме кортизол секретируется эпизодически, и суточный ритм его секреции совпадает с таковым для АКТГ. Обычно самый высокий уровень кортизола обнаруживается ранним утром; на протяжении дня он постепенно снижается, достигая низшей точки поздним вечером. Поскольку в норме концентрация кортизола в плазме колеблется в широких пределах, она может оказаться нормальной и при синдроме Кушинга. Доказать нарушение суточного ритма трудно. Однократные определения утром или вечером мало информативны. Тем не менее уровень кортизола в сыворотке в полночь выше 7 мкг% (193 нмоль/л) — достаточно специфичный признак синдрома Кушинга. Поскольку кортизол секретируется в свободном виде, в ночное время его проще определять в слюне. Как показывают недавние исследования, содержание кортизола в слюне при синдроме Кушинка в полночь обычно превышает 0,1 мкг% (2,8 нмоль/л).

Трудности диагностики

Труднее всего отличить больных с легким синдромом Кушинга от здоровых людей с физиологической гиперкортизолемией («псевдокушинг»). К таким состояниям относятся депрессивная стадия аффективных расстройств, алкоголизм, а также нервная анорексия и булимия. В этих случаях могут иметь место биохимические признаки синдрома Кушинга: повышение уровня свободного кортизола в моче, нарушение суточного ритма секреции кортизола и отсутствие снижения его уровня после ночной супрессивной пробы с 1 мг дексаметазона. Определенные диагностические указания можно извлечь из анамнеза, но наиболее надежным способом, позволяющим отличить синдром Кушинга от «псевдокушинга», является супрессивная проба с дексаметазоном с последующим введением КРГ. Эта новая проба, сочетающая супрессию со стимуляцией, обладает большей диагностической чувствительностью и точностью в отношении синдрома Кушинга. Дексаметазон вводят по 0,5 мг каждые 6 часов 8 раз, а через 2 часа после приема последней его дозы внутривенно вводят КРГ в дозе 1 мкг/кг. У большинства больных с синдромом Кушинга концентрация кортизола в плазме через 15 минут после введения КРГ превышает 1,4 мкг% (38,6 нмоль/л).

Дифференциальная диагностика

Дифференциальная диагностика синдрома Кушинга обычно очень трудна и всегда требует консультации эндокринолога. Для этого используют ряд методов, разработанных в последние 10-15 лет, включая специфический и чувствительный метод ИРМА для АКТГ, стимуляционную пробу с КРГ, отбор крови из нижнего каменистого синуса (ИКС) и МРТ гипофиза и надпочечников.

Уровень АКТГ в плазме

Первым делом необходимо дифференцировать АКТГ-зависимый синдром Кушинга (обусловленный гипофизарной или негипофизарной опухолью, секретирующей АКТГ) от АКТГ-независимой гиперкортизолемии. Наиболее надежным способом является определение уровня АКТГ в плазме методом ИРМА. При опухолях надпочечников, их автономной двусторонней гиперплазии и искусственном синдроме Кушинга уровень АКТГ не достигает 5 пг/мл и слабо реагирует на КРГ [максимальная реакция меньше 10 пг/мл (2,2 пмоль/л)]. При опухолях, секретирующих АКТГ, его уровень в плазме обычно превышает 10 пг/мл, а часто и 52 пг/мл (11,5 пмоль/л). Основная трудность при дифференциальной диагностике АКТГ-зависимого синдрома Кушинга связана с выяснением источника гиперсекреции АКТГ. У подавляющего большинства таких больных (90%) имеется опухоль гипофиза. Хотя уровни АКТГ в плазме при его эктопической секреции обычно выше, чем при его секреции опухолью гипофиза, эти показатели в значительной степени перекрываются. Во многих случаях эктопической секреции АКТГ опухоль к моменту диагностики остается скрытой и может не проявляться клинически в течение многих лет после установления диагноза синдрома Кушинга. Повышенная реакция АКТГ на КРГ более характерна для синдрома Кушинга гипофизарной этиологии, чем для синдрома эктопической секреции АКТГ, но проба с КРГ гораздо менее чувствительна, чем анализ крови из нижних каменистых синусов.

МРТ гипофиза

При АКТГ-зависимом синдроме Кушинга МРТ гипофиза с гадолиниевым усилением обнаруживает аденому у 50-60% больных. У больных с классическими клиническими и лабораторными признаками гиперкортизолемии, зависимой от гипофизарного АКТГ, и явными изменениями гипофиза при МРТ вероятность диагноза болезни Кушинга составляет 98-99%. Следует подчеркнуть, однако, что примерно у 10% людей в возрасте от 20 до 50 лет при МРТ обнаруживаются инциденталомы гипофиза. Поэтому признаки опухоли гипофиза могут выявляться и у некоторых больных с синдромом эктопической секреции АКТГ.

Супрессивная проба с высокой дозой дексаметазона

Эта проба давно проводится с целью дифференциальной диагностики синдрома Кушинга. Однако ее диагностическая точность составляет всего 70-80%, что существенно меньше реальной частоты болезни Кушинга при аденомах гипофиза (в среднем 90%). Поэтому ее вряд ли следует использовать.

Кровь из нижнего каменистого синуса

Если при МРТ не удается обнаружить аденому гипофиза, то отличить гиперсекрецию АКТГ, зависимую от аденомы гипофиза, от той, которая зависит от других опухолей, можно путем двусторонней катетеризации НКС на фоне пробы с КРГ. Кровь, оттекающая от передней доли гипофиза, попадает в кавернозные синусы, а затем в НКС и далее в луковицу яремной вены. Одновременное определение АКТГ в крови из НКС и периферической крови до и после стимуляции КРГ надежно подтверждает присутствие или отсутствие АКТГ-секретирующей опухоли гипофиза. В первом случае отношение уровней АКТГ в крови НКС и периферической крови после введения КРГ должно превышать 2,0; если же оно меньше 1,8, то диагностируют синдром эктопической секреции АКТГ. Разница в уровне АКТГ в крови из двух НКС помогает установить локализацию гипофизарной опухоли до операции, хотя это удается не всегда.

Двусторонний отбор крови из НКС требует высокой квалификации рентгенолога. Однако в опытных руках диагностическая точность такого подхода приближается к 100%.

Невыявляемая негипофизарная опухоль, секретирующая АКТГ

Если результаты определения АКТГ в крови из НКС указывают на присутствие негипофизар-ной АКТГ-секретирующей опухоли, то необходимо выяснить ее локализацию. Большинство таких опухолей расположены в грудной клетке. Чаще, чем при КТ, такие новообразования (обычно представляющие собой маленькие карциноидные опухоли бронхов) обнаруживаются с помощью МРТ грудной клетки. К сожалению, использование меченого аналога соматостатина (сцинтиграфия с ацетатом октреотида) не всегда позволяет установить локализацию таких опухолей.

Визуализация опухолей надпочечников

Для выявления патологического процесса в надпочечниках проводят КТ или МРТ. Эти методы применяют главным образом для выяснения локализации опухоли надпочечников при АКТГ-независимом синдроме Кушинга. Диаметр большинства аденом превышает 2 см, тогда как раковые опухоли обычно значительно меньше.

Лечение синдрома Кушинга

Болезнь Кушинга

Цель лечения болезни Кушинга заключается в удалении или деструкции аденомы гипофиза с тем, чтобы устранить гиперсекрецию гормонов коры надпочечников, не создавая при этом гормональной недостаточности, которая потребовала бы постоянной заместительной терапии.

Возможности воздействия на аденому гипофиза в настоящее время включают ее микрохирургическое удаление, различные формы лучевой терапии и медикаментозное подавление секреции АКТГ. Воздействия, направленные на гиперкорти-золемию как таковую (хирургическая или фармакологическая адреналэктомия), используются реже.

Синдром эктопической секреции АКТГ

Полного излечения этого синдрома обычно можно добиться лишь при относительно «доброкачественных» опухолях (таких как карциноид бронхов и тимуса или феохромоцитома). Особенно трудные случаи связаны с тяжелой гиперкортикозолемией при злокачественных метастазирующих опухолях.

Выраженная гипокалиемия требует заместительного введения больших доз калия и спиронолактона, блокирующего минералокортикоидные эффекты.

Применяются и средства, блокирующие синтез стероидных гормонов (кетоконазол, метирапон и аминоглутетимид), но развивающийся при этом гипокортицизм требует, как правило, заместительной стероидной терапии. Кетоконазол в суточных дозах 400-800 мг (дробно) обычно хорошо переносится больными.

Реже используется митотан, поскольку он действует медленнее и вызывает тяжелые побочные реакции. Митотан часто приходится вводить несколько недель.

В случаях невозможности коррекции гиперкортизолемии проводят двустороннюю адреналэктомию.

Опухоли надпочечников

1. Аденомы. Односторонняя адреналэктомия в таких случаях дает прекрасные результаты. При доброкачественных или мелких опухолях надпочечников используют лапароскопический подход, что значительно сокращает сроки госпитализации. Поскольку длительная гиперсекреция кортизола ингибирует функцию гипоталамо-гипофизарной системы и второго надпочечника, у таких больных сразу после операции возникает надпочечниковая недостаточность, требующая временной заместительной терапии глюкокортикоидами.
2. Рак надпочечников. Результаты лечения больных при раке надпочечников значительно хуже, так как к моменту диагностики часто уже имеются метастазы (обычно в забрюшинном пространстве, печени и легких). а) Хирургическое лечение. Хирургическая операция редко приводит к полному излечению, но резекция опухоли, уменьшая ее массу, снижает секрецию стероидов. Сохранение неподавляемой секреции стероидов в ближайшем послеоперационном периоде указывает на неполноту удаления опухоли или наличие ее метастазов. б) Медикаментозное лечение. Средством выбора является митотан. Его назначают внутрь в суточных дозах 6-12 г (в 3-4 приема). Почти у 80% больных эти дозы сопряжены с побочными эффектами (диареей, тошнотой и рвотой, депрессией, сонливостью). Снижения секреции стероидов удается добиться примерно у 70% больных, но размеры опухоли уменьшаются только в 35% случаев. При неэффективности митотана применяют кетоконазол, метирапон или аминоглутетимид (порознь или в сочетании). Лучевая и обычная химиотерапия при раке надпочечников неэффективны.

Узелковая гиперплазия надпочечников

В случаях АКТГ-зависимой макроузловой гиперплазии надпочечников проводят то же лечение, что и при классической болезни Кушинга. При АКТГ-независимой гиперплазии (как в случаях микро- и некоторых случаях макроузловой гиперплазии) показана двусторонняя адреналэктомия.

Прогноз синдрома Кушинга

Синдром Кушинга

В отсутствие лечения АКТГ-секретирующие негипофизарные опухоли и рак надпочечников неизбежно приводят к смерти больных. Во многих случаях причиной смерти являются постоянная гиперкортизолемия и ее осложнения (артериальная гипертония, инфаркт, инсульт, тромбоэмболия и инфекции). Согласно старым наблюдениям, 50% больных погибают в течение 5 лет после начала заболевания.

Болезнь Кушинга

Современные микрохирургические методы и облучение гипофиза тяжелыми частицами позволяют добиться успеха в лечении подавляющего большинства больных и исключить операционную смертность и заболеваемость, связанные с двусторонней адреналэктомией. В настоящее время такие больные живут гораздо дольше, чем раньше. Тем не менее продолжительность жизни больных все еще меньше, чем у здоровых лиц соответствующего возраста. Причиной смерти обычно являются сердечно-сосудистые нарушения. Кроме того, снижается качество жизни больных, особенно в связи с психологическими сдвигами. Прогноз при крупных опухолях гипофиза существенно хуже. Причиной смерти может быть прорастание опухоли в соседние структуры мозга или сохраняющаяся гиперкортизолемия.

Опухоли надпочечников

Прогноз при аденомах надпочечников благоприятный, но при раке — почти всегда плохой, и средняя выживаемость больных от момента появления симптомов составляет примерно 4 года.

Синдром эктопической секреции АКТГ

В этих случаях прогноз также плохой. Нередко продолжительность жизни больных ограничивается неделями или даже днями. Некоторым больным может помочь резекция опухоли или химиотерапия. При эктопической секреции АКТГ доброкачественными опухолями прогноз лучше.