Костные осложнения при заболеваниях почек

Одна из причин заключается в том, что точный диагноз основывается на данных биопсии костной ткани, но, к сожалению, ее выполняют редко, за исключением специальных центров. Морфологические изменения костной ткани, встречаемые при почечной недостаточности, известны как «почечная остеодистрофия». Синдром имеет значение из-за увеличения распространенности почечной остеодистрофии, включения пациентов в программы по диализу с последующим увеличением продолжительности жизни пациентов с хронической почечной недостаточностью, а также вследствие ассоциации почечной недостаточности с повышенной заболеваемостью и преждевременной смертностью. Последнее связано с сосудистыми изменениями, включая эктопические кальцификации. Принят более широкий термин — «минеральное и костное заболевание, связанное с хронической почечной недостаточностью». Этот термин охватывает многие аспекты данного осложнения хронической почечной недостаточности.

Почечную остеодистрофию можно классифицировать по типу костного ремоделирования: низкое, нормальное или высокое; по степени минерализации: нормальная или сниженная; по величине костного объема: низкий, нормальный или высокий. Кроме клеточного компонента, кость состоит из большого количества органического вещества (остеоида) и неорганического матрикса (минерального). Ежегодно происходит оборот около 15% костной ткани. Остеоид, синтезируемый остеобластами, представлен главным образом коллагеном I типа с протеогликанами и другими белками, представленными в относительно небольших количествах, включая фибронектин и остеонектин. Неорганический компонент состоит в основном из кристаллов гидроксиапатита. Кроме количества минерализованной костной ткани (которая определяет МПКТ) и ненарушенной микроструктуры кости, необходим правильный баланс между органическими и неорганическими компонентами для обеспечения нормальных механических свойств (прочность, способность амортизировать удар и способность к деформации). ПТГ и концентрация активного витамина D (1,25-дигидрокси-витамин D₃; кальцитриол) служат самыми важными показателями структуры костной ткани и метаболизма кальция. ПТГ поддерживает содержание кальция в плазме путем повышения абсорбции в кишечнике, повышения реабсорбции почками и мобилизации кальция из костной ткани. Избыток ПТГ приводит к повышению ремоделирования костной ткани. Это касается и губчатых, и трубчатых костей. Более 98% активного витамина D₃ синтезируется в эпителии проксимальных канальцев почек, и синтез этот снижен у пациентов с почечной недостаточностью. Синтез в норме повышается под действием ПТГ, существует обратная отрицательная связь, посредством которой витамин D₃ снижает секрецию ПТГ. Ключевыми показателями, оцениваемыми при биопсии костной ткани, служат объем костной ткани, костное ремоделирование (с использованием двойного связывания с тетрациклином), минерализация остеоидной ткани и отложение металлов (особенно алюминия). Это способствует диагностике некоторых форм заболеваний костей, вызванных почечной недостаточностью.

Заболевание с высокой интенсивностью обмена костной ткани (фиброзно-кистозный остеит)

Оно характеризуется избыточным количеством ПТГ и повышенной активностью остеобластов и остеокластов. Равновесие может быть нарушено в сторону или чрезмерного образования кости, или избыточного распада. Первая ситуация приводит к чрезмерной выработке остеоида и перитрабекулярному фиброзу, которые могут нарушить образование костного мозга. Чрезмерный распад костной ткани может привести к характерному кистозному изменению. Повышенная пористость губчатой кости способствует повышенному риску возникновения переломов. Заболевание обычно носит бессимптомный характер, показатели рутинного биохимического анализа крови в пределах нормы, за исключением повышенной концентрации ПТГ. Увеличение содержания витамина D (активной фракции, действующей на рецепторы витамина D) и кальция (действующего через рецепторы, чувствительные к кальцию) служит мощным стимулом снижения секреции ПТГ. Обе реакции угнетаются при вторичном гиперпаратиреозе, и секреция ПТГ неадекватно высокая. Триггером данного повышения ПТГ, вероятно, служат низкие концентрации кальцитриола. Высокие концентрации фосфатов приводят к связыванию кальция, затем к снижению концентрации ионизированного кальция и соответственно повышению секреции ПТГ. Кроме этого, фосфат может прямо повышать секрецию ПТГ и угнетать 1α-гидроксилазу почек.

Нарушенная минерализация (остеомаляция)

Это прямое следствие субоптимального содержания витамина D, хотя она обычно не носит тяжелый характер, требующий постановки клинического диагноза остеомаляции. В прошлом основным фактором риска было воздействие алюминия, и поскольку сейчас это не так распространено, чистая остеомаляция становится менее характерной для хронической почечной недостаточности.

Смешанная почечная остеодистрофия

Симптомы избытка ПТГ сочетаются с нарушенной минерализацией, обусловленной относительной недостаточностью витамина D.

Адинамическая болезнь кости (состояние низкого оборота костной ткани)

Это противоположная сторона состояния, наблюдаемого при избытке ПТГ, и особенно она характерна для пациентов пожилого возраста и лиц с сахарным диабетом. По данным анализа биопсийных образцов, она встречается с частотой до 50%. Адинамическая болезнь кости больше всего характерна в тех случаях, где существует избыточная терапия препаратами кальция и витамина D, после паратиреоидэктомии или при алюминиевой интоксикации. Адинамическая болезнь кости представлена снижением объема остеоида и очень небольшими признаками активности остеобластов или остеокластов, а также отсутствием связывания с тетрациклином. Данное заболевание ассоциировано с повышенным риском возникновения переломов, костной боли и эктопической кальцификации. При адинамической болезни костей минерализация костной ткани нормальная.

Обследование должно включать определение сывороточного ПТГ, кальция (откорректированного по концентрации альбумина или ионизированного), фосфата, ЩФ и бикарбонатов плазмы, а также визуализацию очагов кальцификации в мягких тканях. В то время как точный диагноз почечной остеодистрофии требует проведения биопсии кости, широкое применение данного метода ограничено вследствие его инвазивности, необходимости длительной подготовки пациента с применением двойной тетрациклиновой метки и возможности интерпретации лишь в специализированных центрах. ПТГ — единственный наиболее приемлемый биомаркер, его концентрация повышена при усилении костного ремоделирования. Место маркеров костного ремоделирования в диагностике не установлено, хотя они могут помочь в мониторинге эффектов проводимого лечения. Маркеры образования костной ткани включают остеопротегерин, общую и специфичную для костной ткани ЩФ, остеокальцин и проколлаген I типа с карбоксиконцевым пептидом. К маркерам резорбции костной ткани относят пиридинолин и деоксипиридинолин, тартрат-резистентную кислую фосфатазу (TRAP) и проколлаген I типа с перекрестно связанным карбоксиконцевым пептидом.

Определение МПКТ полностью не коррелирует с риском переломов. Дистальный отдел лучевой кости служит предпочитаемым местом определения МПКТ при хронической почечной недостаточности. Проблема заключается в том, что низкая МПКТ не обязательно указывает на остеопороз и, следовательно, на необходимость антирезорбтивной терапии. Биопсия кости показана, когда биохимические проявления трудно интерпретировать, когда манифестирует перелом или костная боль и когда они не могут быть объяснены при помощи неинвазивных методов, при возможности алюминиевой интоксикации и в случаях, когда имеется выраженная и прогрессирующая кальцификация сосудов. Гистоморфометрия кости использует показатели ремоделирования, минерализации и объема для классификации почечной остеодистрофии (классификация TMV). Биопсию обычно берут из гребня подвздошной кости. Применение двух курсов тетрациклина в течение 4 нед до проведения биопсии позволит оценить образование костной ткани и степень минерализации.

В целом метаболические аномалии, приводящие к нарушению морфологии кости и кальцификации сосудов, не встречаются до тех пор, пока СКФ не снизится ниже 60 мл/минх1,73 м². Однако эти костные и сосудистые изменения наблюдаются у детей и молодых взрослых при более легком снижении СКФ (<90 мл/минх1,73 м²). Следует проявлять осторожность в диагностике чистого остеопороза у пациента с почечной недостаточностью. При рутинном скрининге кальцификацию сосудов лучше всего выявлять с помощью простой рентгенограммы брюшной полости в боковой проекции, определяя кальцификацию аорты. КТ дает более точную информацию; описаны количественные методы в исследовательских целях, но рутинное применение КТ в настоящее время неоправдано.

Высокие концентрации фосфатов можно снизить с помощью эффективной почечной заместительной терапии (диализ или трансплантат), хотя ответ на диализ часто неполный. Следует ограничить поступление фосфатов с пищей. Многим пациентам необходимо лечение препаратами, связывающими фосфаты. Употребление до еды препарата алюкап (алюминия гидроксидр) очень эффективно, но при длительном применении существует риск токсических эффектов на костную ткань и головной мозг. Препараты кальцикью, тайтралакр и фосс-Экс (кальция ацетат) — кальцийсодержащие фосфатсвязывающие лекарственные средства, которые принимают за 15 мин до еды. Севеламер стали применять недавно, это фосфатсвязывающий препарат, не содержащий ни алюминия, ни кальция. Необходимо провести адекватное лечение витамином D. Поскольку существует проблема образования в почках активного 1,25-дигидрокси-витамина D3, обычно требуется применение активного аналога витамина D, например альфакальцидола. Цинакалцет — агонист кальция, действующий на кальций-чувствительный рецептор в клетках паращитовидных желез, приводит к снижению секреции ПТГ. Препарат относительно дорогой, но эффективный. Хирургическое удаление паращитовидных желез показано пациентам с очень высокими значениями ПТГ.

Результаты последних исследований

Получены новые данные, что у многих пациентов могут быть скрытые незначительные аномалии при ранней стадии нарушения функции почек, и эти аномалии играют роль в прогнозе. Левин (Levin) и соавт. изучили 1814 пациентов с различной степенью нарушения функции почек. Субоптимальные значения витамина D (<22 пг/мл) были у 13% пациентов с установленной СКФ >80 мл/мин и у более 60% с СКФ <30 мл/мин. Высокая концентрация ПТГ была характерна даже для пациентов с легкой почечной недостаточностью (СКФ >80 мл/мин).

У пациентов с заболеванием почек кальцификация сосудов приводит к структурным изменениям в сосудистой стенке и усиленному атерогенезу. Однако пациенты с бессимптомным гиперпаратиреозом могут иметь незначительные нарушения функции сосудов, которые способствуют развитию макрососудистых состояний. Эти нарушения включают инсулинорезистентность, активацию эндотелия и повышение ригидности артерии. У пациентов с бессимптомным течением заболевания изменения толерантности к глюкозе быстро не прогрессируют. Фалло (Fallo) и соавт. показали повышение концентраций растворимого Е-селектина и фактора VIII фон Виллебранда у пациентов с гиперпаратиреозом. Эти показатели предоставляют данные об активации эндотелия и могут помочь оценить сердечно-сосудистый риск до и после лечения гиперпаратиреоза.

Нарушения минерального обмена способствуют развитию инсулинорезистентности и сахарного диабета II типа. С другой стороны, лечение сахарного диабета может повлиять на состояние костной ткани и минерального обмена. Тиазолидиндионы (росиглитазон и пиоглитазон) широко используют при лечении сахарного диабета II типа. В костной ткани эти препараты усиливают адипогенез и снижают дифференцировку остеобластов. Именно поэтому вызывает беспокойство, что они могут предрасполагать к развитию остеопороза. Недавно полученные данные свидетельствуют, что применение глитазоновых препаратов может снизить МПКТ. Необходимо определить, обусловливает ли это повышенный риск переломов.

Термин «почечная остеодистрофия» имеет ограниченное применение в рутинной клинической практике, поскольку это состояние можно диагностировать и классифицировать только по результатам биопсии костной ткани. В настоящее время маркеры костного ремоделирования не могут специфически диагностировать костные осложнения хронической почечной недостаточности. Кальцификация сосудов служит важным маркером риска у пациентов с заболеванием почек и представляет часть метаболического нарушения, которое также приводит к поражению костей. Биохимические изменения метаболизма кальция, фосфата, витамина D и ПТГ появляются, когда установленная СКФ падает ниже 40 мл/мин, но незначительные изменения могут наблюдаться при почечной недостаточности легкой степени. У вышеуказанного пациента необходимо оценить содержание кальция и витамина D. Наличие почечной недостаточности означает, что терапия бисфосфонатами ему не показана без более детального определения основного статуса костной ткани. Добавление витамина D может снизить уровни ПТГ и, таким образом, костное ремоделирование. Низкая МПКТ в данном случае подтверждает сниженный минеральный состав костей, но может отражать недостаточность витамина D и повышение синтеза ПТГ, а не просто первичный остеопороз.