Мышечные осложнения при лечении статинами

Они снижают концентрации общего холестерина, холестерина ЛПНП, а также триглицеридов и повышают концентрацию холестерина ЛПВП. Для вторичной профилактики развития сердечнососудистых заболеваний рекомендуемые значения общего холестерина и холестерина ЛПНП — 4,0 ммоль/л и 2,0 ммоль/л соответственно. Статины обычно снижают холестерин ЛПНП на 30-40%, в то время как комбинированные схемы терапии или высокие дозы статинов могут снизить ЛПНП на 55%. Гиполипидемическая терапия также рекомендуется для первичной профилактики в тех случаях, когда оцененный риск возникновения сердечно-сосудистого события превышает 20% в течение 10 лет. Это относится ко многим пациентам с сахарным диабетом II типа. Для большинства пациентов статины эффективны и безопасны. Однако побочные эффекты могут встречаться в практике. Установление более ограниченных целевых значений холестерина приводит к назначению более высоких доз статинов и использованию более сильных препаратов, которые также повышают риск возникновения побочных эффектов. Для усиления гиполипидемической активности сравнивают различные дозы и препараты по их предельной эффективности (концентрации триглицеридов и холестерина ЛПВП, противовоспалительные эффекты) и риску возникновения побочных эффектов.

Риск мышечных осложнений стал общепризнанным, когда 5 лет назад запретили церивастатин (байкол). Поражения мышц наблюдали особенно часто после приема высоких доз статинов и при комбинировании препарата с фибратом гемфиброзилом. Повышение активности печеночных трансаминаз встречается в 0,5-2% случаев, однако развитие печеночной недостаточности происходит редко. В настоящее время сообщения о побочных эффектах со стороны мышц встречаются часто, но неясно, насколько частота миопатии превышает таковую у нелеченных пациентов. Термин «Миопатия» обычно подразумевает заболевание, которое ведет к мышечной слабости. Однако в литературе данный термин в отношении статинов применяется для описания любых мышечных расстройств. Миалгию определяют как мышечные симптомы без повышения в сыворотке активности креатинкиназы; миозит характеризуется ломотой и слабостью в мышцах с повышением активности креатинкиназы; рабдомиолиз — некроз мышц, обычно сопровождаемый выраженными симптомами и увеличением активности креатинкиназы выше нормы в 10 раз. Рабдомиолиз в сочетании с почечной недостаточностью может приводить к летальным исходам, но встречается с частотой менее 1 случая на 1 млн пациентов, получающих статины. Применяемые статины, по-видимому, имеют одинаковую способность вызывать миопатии (0,2-0,5%). Рабдомиолиз возникает у 0,02-0,04% пациентов. Лечение только фибратами несет в себе такой же риск возникновения побочных эффектов со стороны мышц. При сочетании фибратов и статинов риск миопатии повышается примерно до 1%. Следует предупреждать пациентов о побочных эффектах со стороны мышц. Рутинный контроль активности креатинкиназы не имеет значения. Польза терапии статинами ясна. Мышечные симптомы часто встречаются в общей популяции. Если мышечные симптомы наблюдаются на фоне нормальной или повышенной не более чем в 3 раза активности креатинкиназы, показан мониторинг симптомов и активности фермента с интервалами 1-2 нед без отмены препарата. У пациентов с легкими симптомами и нормальным или умеренно повышенным уровнем активности креатинкиназы или без него следует прекратить прием препарата на несколько недель и осторожно возобновить его при тщательном контроле. Риск возникновения миопатии, вызванной приемом статинов, повышен в следующих случаях.

• Преклонный возраст (>80 лет), особенно у женщин.
• Низкая масса тела.
• Интенсивные физические упражнения.
• Гипотиреоз.
• Полиорганное заболевание, особенно почечная недостаточность.
• Периоперационные или другие катаболические состояния.
• Прием других препаратов:
• никотиновая кислота;
• фибраты;
• циклоспорин;
• макролиды;
• противогрибковые препараты;
• верапамил;
• амиодарон;
• ингибиторы протеаз при ВИЧ-инфекции;
• злоупотребление алкоголем.

Распространенность побочных эффектов со стороны мышц может быть недооценена в крупных исследованиях по статинам, поскольку лица с высоким риском были исключены (например, пациенты пожилого возраста, с почечной недостаточностью). Часто в рутинной клинической практике мышечные симптомы упускаются из виду. Исследование PRIMO изучило распространенность мышечных симптомов у пациентов, получающих высокие дозы статинов. Из 7924 пациентов мышечные симптомы возникли у 10,5%. Среди пациентов, которые сообщили о симптомах, у 38% была ограничено обычная жизненная активность, а у 4% мышечные осложнения были выражены значительно. При приеме флувастатина частота мышечных симптомов была 5,1%, что составило лишь половину сообщаемой частоты при приеме других статинов. Препараты, ингибирующие фермент цитохром Р450 CYP3A4, повышают риск возникновения миопатии, индуцированной статинами, поскольку многие статины метаболизируются под действием этого фермента. Флувастатин метаболизируется CYP2C9, и это может объяснить более низкую частоту возникновения мышечных симптомов. Несмотря на то что исследование PRIMO было только наблюдательным, оно подчеркивает факт, что мышечные осложнения развиваются часто, особенно когда пациент принимает высокие дозы статинов.

Рабдомиолиз — самое тяжелое мышечное осложнение. Важно понимать, что он более вероятен при приеме одного фибрата, чем одного статина. Добавление фибрата к терапии статинами приводит к 12-кратному повышению риска возникновения мышечных осложнений. Это особенно характерно в течение 1-го месяца от начала лечения или расширения схемы лечения. Рабдомиолиз вызывает миоглобинемию, миоглобинурию и почечную недостаточность. Его клиническими проявлениями могут быть боли в спине или в проксимальной группе мышц, но во многих случаях наблюдают неспецифические симптомы (например, утомляемость или гриппоподобные симптомы). Риск развития рабдомиолиза, по-видимому, не связан с концентрацией препаратов в крови. Однако высокие концентрации розувастатина в сыворотке крови отмечены у азиатских пациентов, для которых рекомендована более низкая доза препарата. Рабдомиолиз диагностируют, когда мышечные симптомы сопровождаются повышением активности креатинкиназы более чем в 10 раз от нормы. Следует провести исследование агентов, которые могут спровоцировать токсичность статинов (включая алкоголь), и выяснить другие причины повышения активности креатинкиназы, такие как физические упражнения, падение и внутримышечные инъекции. Если существует сомнение в том, связаны ли симптомы с лечением статинами, следует прекратить прием статинов на 2 нед, чтобы посмотреть, улучшились ли симптомы и снизилась ли активность креатинкиназы. Необходимо проверять концентрации тиреотропного гормона (ТТГ), анти-нуклеарного фактора (АНФ) и AT к Jo. Один из предполагаемых механизмов мышечной токсичности заключается в снижении концентрации коэнзима Q10. Рекомендуется добавление коэнзима Q10 в дозах до 1200 мг/сут. Тактика ведения в острых случаях включает тщательный мониторинг функции почек, адекватную регидратацию, защелачивание мочи для предотвращения преципитации миоглобина и отмену статина. Оптимальный подход к продолжению гиполипидемической терапии не разработан. Необходимо сменить препарат на более гидрофильный статин. Флувастатин ассоциирован с более низким риском возникновения мышечных проблем. Риск рецидива высок, если прием статинов возобновляют. Эзетимиб можно назначать отдельно или в комбинации со сниженной дозой статина, при любом вероятном риске рецидива мышечных симптомов. Никотиновая кислота и фибраты могут вызвать мышечные симптомы у пациентов, которые ранее имели проблемы при приеме статинов. При приеме смол, например холестирамина, имеется низкий риск токсичности, но пациенты могут и не достичь целевых значений холестерина.

Результаты последних исследований

Кауфманн (Kaufmann) и соавт. показали токсическое воздействие на митохондрии, в связи с чем статины рассеивают мембранный потенциал митохондрий с последующим снижением β-окисления и разрушением структуры митохондрии. Последнее может иметь значение в стимуляции апоптоза миоцитов. Эти эффекты наблюдали при приеме липофильных статинов (церивастатина, флувастатина, симвастатина и аторвастатина), но не при приеме гидрофильного правастатина. В другом недавнем исследовании сообщили об угнетении транспортера 4 монокарбоксилата человека, который отвечает за выведение лактата из миоцита. И опять же угнетение наблюдалось в большей степени лишь при приеме липофильных статинов.

К полезным эффектам статинов, кроме их способности снижать концентрацию холестерина, относят противовоспалительные свойства и благоприятное воздействие на костное ремоделирование. Ежегодные продажи статинов составляют более 12,5 биллионов долларов (США). Рост их применения наблюдают также среди пациентов пожилого возраста. Это свидетельствует о том, что пациенты пожилого возраста, по-видимому, не особенно чувствительны к побочным эффектам. Метаанализ 119 исследований, включивших 86 000 пациентов, показал, что лечение статинами было весьма безопасным, а ОР рабдомиолиза составил 1,59, миозита — 2,56. Частота отмены препарата вследствие побочных явлений была очень низкой. Однако необходимо учитывать, что пациенты группы высокого риска исключаются из клинических исследований, но часто требуют лечения в рутинной практике.

Эзетимиб угнетает всасывание холестерина в кишечнике. Он эффективен у пациентов, не достигающих целевых значений холестерина при приеме только статинов, или у пациентов, входящих в группу риска развития побочных эффектов статинов, у которых, следовательно, следует поддерживать дозу статинов на минимальном уровне. Вайторинр — комбинированный препарат эзетимиба и симвастатина в дозах 10/10; 10/20; 10/40 и 10/80 мг соответственно. Анализ 17 исследований с данной комбинацией сообщает, что частота мышечных осложнений была не выше, чем при лечении только статином.

Розувастатин (крестор) — первый эффективный статин нового поколения. В свете повышенной эффективности безопасность более новых препаратов служит поводом для беспокойства. Результаты недавних исследований обнадеживают. Используя базу данных по более 2 млн датских пациентов, были определены более 45 000 потребителей статинов. В целом частота побочных явлений была менее 1 случая на 3000 человек в год, и не было различий по побочным явлениям при сравнении розувастатина с другими доступными препаратами данного класса. Шеперд (Shepherd) и соавт., используя крупную базу данных примерно по 17 000 пациентам, принимающим статины, снова показали профиль побочных эффектов, который очень мало отличался от такового у пациентов, принимавших плацебо. Розувастатин был подобен другим статинам по частоте развития побочных эффектов, включая поражение мышц.

Мышечные осложнения встречаются у небольшой части пациентов, принимающих статины, но могут в худшем случае привести к летальному исходу. Риск клинически значимых побочных эффектов со стороны мышц составляет примерно 1 случай на 3000 пациентов в год. Его можно свести к минимуму путем избегания лечения этими препаратами пациентов группы очень высокого риска, сведения к минимуму дозы препарата и избегания потенциальных лекарственных взаимодействий. Применяемые статины, по-видимому, одинаковы в отношении риска возникновения мышечных осложнений. Исследования in vitro свидетельствуют о том, что более гидрофильные вещества могут быть более безопасными, как, например, флувастатин, потому что путь его метаболизма отличается от других статинов. Тактика ведения пациентов с мышечными осложнениями зависит от тяжести состояния. Препарат следует отменить, но его можно осторожно начать принимать повторно после стихания симптомов, если побочные эффекты были легкой степени. В других случаях обычно самыми важными мероприятиями служат гидратация и методы, применяемые при почечной недостаточности. Если активность креатинкиназы превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, не следует возобновлять прием статинов, необходимо пересмотреть тактику лечения гиперлипидемии.