Костная болезнь педжета (деформирующий остоз): что это такое, лечение, причины, симптомы, признаки

Что такое болезнь Педжета

Болезнь Педжета — это очаговый дефект обновления костной ткани, приводящий к резкому ускорению ее обмена, нарушению ее строения, а иногда — и к выраженным деформациям. Будучи очаговой патологией, болезнь Педжета, строго говоря, не относится к метаболическим болезням костей. Она широко распространена в северной Европе, особенно в Англии и Германии, часто встречается и в США, но практически отсутствует в Африке и Азии.

Появление в области соска или заднепроходного отверстия одиночной, медленно растущей бляшки (с мокнущей или покрытой коркой поверхностью), не сопровождающейся зудом и не поддающейся местному лечению глюкокортикоидами, требует биопсии. В отличие от хронических экзематозных изменений в области соска на одной стороне, когда обычно возникает подозрение на болезнь Педжета, аналогичное поражение перианальной области остается без должного внимания в течение месяцев или даже лет. Для уточнения выполняют биопсию. Материал берут из нескольких наиболее утолщенных и измененных участков вне язв и эрозий. Примерно у 15% пациенток выявляют рак другой локализации, в частности шейки матки, прямой кишки или мочевых путей. У остальных 85% больных опухолевые клетки возникают в эпидермисе соседних участков кожи и, возможно, представляют собой клетки протоков апокринных потовых желез или плюрипотентные герминативные клетки.

Причины болезни Педжета

Впервые описанная сэром Джеймсом Педжетом как деформирующий остит болезнь Педжета представляет собой хроническое, локальное заболевание костной ткани, при котором области значительно повышенного костного ремоделирования приводят к боли, разрастанию костной ткани, деформации и риску возникновения переломов. Чаще всего она поражает кости черепа, ключицы, позвонки, тазовую кость, бедренную и большеберцовую кости. Болезнь Педжета — относительно распространенное заболевание, может поражать до 1,5% популяции в возрасте 40 лет и старше, 5% из них — пациенты в возрасте старше 55 лет, 20% — старше 85 лет. Особенно характерно заболевание для уроженцев Северной Европы и относительно распространено среди жителей Великобритании, Северной Америки, Западной Европы и Австралии. Заболеваемость снизилась на 50% за последние 20 лет. Большая часть случаев характеризуется бессимптомным течением.

Причина болезни Педжета неясна, но, вероятно, большое значение имеют генетические факторы и факторы окружающей среды. До 20% пациентов имеют анамнез болезни Педжета у одного и более родственников первой линии. Большая часть семей с болезнью Педжета и до 15% спорадических случаев имеют мутации гена sequestosome 1, кодирующего белок р62, который участвует в активации остеокластов. Играют роль и инфекционные агенты, что может объяснить некоторую географическую распространенность заболевания. Среди агентов-кандидатов находятся парамиксовирусы, вирус кори, респираторно-синцитиальный вирус и вирус чумы собак.

Считается, что болезнь Педжета с ее поздним началом и очаговым поражением скелета является медленно текущей хронической вирусной инфекцией костной ткани. В остеокластах при этом заболевании находят включения, напоминающие парамиксовирусы, а также транскрипты вируса кори. Однако инфекционная природа болезни Педжета требует более убедительных доказательств. Отмечена наследственная предрасположенность к этому заболеванию; по данным ряда исследований, оно выявляется у ближайших родственников почти 20% больных. Таким образом, патогенетические механизмы болезни Педжета могут быть различными.

Патоморфология

На микроскопическом уровне болезнь характеризуется высоким содержанием сосудов и клеток в костной ткани, что согласуется с ее повышенной метаболической активностью. Иногда видны огромные остеокласты причудливой формы, содержащие до 100 ядер на клетку. Поскольку остеокласты действуют хаотически, это приводит к мозаичному характеру обновления костных пластинок. При болезни Педжета (как и при других состояниях ускоренного обмена костной ткани) обнаруживаются обызвествленные беспорядочно расположенные пучки коллагеновых волокон (ретикулофиброзная костная ткань).

Патогенез

Болезнь начинается с нарушения костной резорбции. Изменяются не только количество и функция остеокластов. При некоторых формах заболевания на ранней резорбтивной стадии остеолиз не сопровождается соответствующей реакцией остеобластов. Однако ингибиторы функции остеокластов быстро улучшают течение болезни Педжета.

Скорость костной резорбции нередко возрастает в 10-20 раз, что отражается на уровне биохимических маркеров этого процесса. Несмотря на локальные расхождения между резорбцией и костеобразованием, соотношение между биохимическими показателями резорбции (такими как N- и С-концевые пептиды коллагена I типа, дезоксипиридинолин) и костеобразования (щелочная фосфатаза, остеокальцин) в целом остается нормальным. Поэтому общий минеральный обмен в организме не меняется.

Наследственные формы

Примерно в 20% случаев болезнь Педжета имеет семейный характер. Наряду с недоказанностью вирусной природы заболевания, это заставило искать генетические локусы, ответственные за его развитие. Такие исследования вкупе с расшифровкой молекулярных дефектов у больных с явным ускоренным и нерегулируемым обновлением костной ткани позволили понять некоторые механизмы спорадической болезни Педжета.

В патогенезе ускоренного обновления костной ткани важную роль играют мутации генов RANK и ОПГ. У двоих не состоящих в родстве индейцев Навахо с аутосомно-рецессивной ювенильной формой болезни Педжета Уайт (White) и сотр. нашли делеции гена ОПГ (примерно в 1 х 105 пар нуклеотидов), расположенного на хромосоме 8q24.2. При семейном метастазирующем остеолизисе и метастазирующей скелетной гиперфосфатазии (которые также характеризуются повышенной скоростью обновления костной ткани) обнаружены дупликации кодирующей последовательности гена RANK. Повышенная активность RANK ускоряет созревание остеокластов.

Однако мутации генов RANK и ОПГ не исчерпывают генетических основ семейной болезни Педжета. Во многих семьях с этим заболеванием были обнаружены мутации гена, кодирующего убик-витинсвязывающий белок р62, который участвует в передаче сигнала от ИЛ-1, ФНО и RANKL, т.е. от факторов, регулирующих образование и функцию остеокластов. Продолжаются исследования и других генов-кандидатов.

Симптомы и признаки костной болезни Педжета

Заболевание обычно проявляется ноющими болями в костях, которые могут усиливаться при нагрузке. Иногда происходит деформация или патологический перелом. У ряда больных поражение костной системы, в том числе распространенное, протекает бессимптомно. Часто заболевание обнаруживают случайно при рентгенологических переломах или повышении активности сывороточной ЩФ.

При болезни Педжета могут поражаться любые кости, но чаще всего патологический процесс локализуется в крестце и позвоночнике (у 50% больных), в бедренной кости (46%), костях черепа (38%) и таза (22%). Заболевание проявляется болями, переломами, деформациями с соответствующими неврологическими, ревматологическими или метаболическими осложнениями. Однако не менее чем у 70% больных болезнь протекает бессимптомно и обнаруживается при случайном рентгенологическом исследовании или определении уровня щелочной фосфатазы. При осмотре могут обращать на себя внимание крупный череп, выпуклый лоб, искривление ног, а также глухота. Малоберцовые кости почти всегда остаются интактными. Покраснение и повышение температуры кожи над пораженными участками костей связано с резким усилением кровотока в этих участках. Пальпация болезненна. Все эти признаки позволяют называть болезнь Педжета «деформирующим остеитом», хотя она и не является истинным воспалительным заболеванием. Поэтому лучше использовать термин «остоз». Чаще всего наблюдаются компрессионные переломы позвонков и неполные, «щелевые» переломы компактного вещества выпуклых поверхностей болыпеберцовых или бедренных костей. Полные переломы обычно заживают быстро, чему способствует повышенная метаболическая активность пораженных костей.

Лабораторные данные

Активность щелочной фосфатазы в сыворотке, как правило, повышена (иногда очень значительно). Возрастает и уровень других биохимических маркеров костного обмена, хотя их определения дают мало дополнительной диагностической информации. Концентрация остеокальцина в сыворотке обычно увеличена в меньшей степени, чем активность щелочной фосфатазы. Уровни кальция и фосфора в сыворотке, как и экскреция кальция с мочой, остаются нормальными, хотя при переломах, требующих иммобилизации больного, может иметь место гиперкальциурия и гиперкальциемия.

Визуализация

На ранних стадиях болезни Педжета часто преобладает остеолиз, проявляющийся эрозиями височных костей, остеопорозом костей черепа и поражениями костей конечностей. Процесс начинается в метафизах и распространяется вниз, образуя V-образный фронт резорбции. Через годы или десятилетия формируется типичная смешанная картина поздних стадий болезни Педжета. Трабекулы становятся толстыми и неровными. Кости увеличиваются в объеме или искривляются. Часто утолщаются края тазовых костей. Позвонки могут приобретать вид пустых рамок или (в результате гомогенного увеличения плотности) — слоновой кости. Нередко имеет место сопутствующий остеоартрит, проявляющийся сужением суставного пространства. Возможно также развитие остеосаркомы, разрушающей компактное вещество кости или локализующейся в мягких тканях. При подозрении на болезнь Педжета проводят радиоизотопное сканирование костей с ⁹⁹Тс-бисфосфонатами или другими остеотропными агентами.

Осложнения костной болезни Педжета

• Потеря слуха — поражение каменистой части височной кости.
• Остеогенная саркома (<1% случаев).
• Патологический перелом.
• Невропатии лицевого нерва.
• Невропатии ущемления и радикулопатии.
• Стеноз позвоночного канала.
• Сердечная недостаточность (очень редко).
• Гиперкальциемия (при длительной иммобилизации)

Осложнения болезни Педжета встречаются относительно редко, но их необходимо учитывать.

Самым характерным осложнением служит тугоухость вследствие поражения каменистой части височной кости.

Ревматологические

• Остеоартрит
• Подагра
• Обызвествление околосуставных тканей

Неврологические

• Смещение ствола мозга в шейный отдел позвоночного канала
• Гидроцефалия (редко)
• Дисфункция черепных нервов (особенно глухота)
• Компрессия спинного мозга и нервных корешков
• Зажим периферических нервов (синдромы запястного и лодыжкового каналов)

Метаболические

• Иммобилизационная гиперкальциурия — гиперкальциемия
• Мочекаменная болезнь

Неопластические

• Саркома
• Доброкачественная гигантоклеточная синовио-ма (пигментный виллонодулярный синовит)

При болезни Педжета возможны осложнения со стороны нервной системы и слуха, суставов и сердца. В ряде случаев развиваются неопластические процессы.

Осложнения со стороны нервной системы и слуха

Поражаться могут спинной и головной мозг, а также периферические нервы. Почти у 50% больных с поражением костей черепа развивается нейросенсорная глухота. Встречаются также случаи компрессии других черепных нервов. При локализации процесса в основании черепа могут появиться симптомы платибазии, компрессии ствола мозга, обструктивной гидроцефалии и окклюзии артерий вертебробазилярной системы. При поражении позвонков часто развивается стеноз позвоночного канала (в частности, из-за увеличения размеров позвонков), который легко устраняется медикаментозной терапией.

Ревматологические осложнения

Болезнь Педжета часто сопровождается остеоартритом. У пожилых больных он может развиваться независимо, но бывает и прямым следствием костных деформаций, приводящих к нагрузке на суставы. В таких случаях трудно определить, является ли источником болевых ощущений сама кость или ближайший сустав. Сочетание деформирующего остоза с подагрой отмечал еще сам Джеймс Педжет; нередко имеет место бессимптомная гиперурикемия.

Неоплазии

Самое опасное осложнение болезни Педжета — остеосаркома. Опухоль возникает в пораженной кости (обычно у больных с множественным поражением костей) и проявляется отеком мягкой ткани, усилением боли или быстрым нарастанием активности щелочной фосфатазы. При болезни Педжета встречаются остеосаркома, хондросаркома и гигантоклеточная синовиома (общая их частота составляет около 1%). У пожилых людей сама по себе остеосаркома развивается редко, и почти у 30% больных с остеосаркомами в анамнезе имелась болезнь Педжета.

Осложнения со стороны сердца

В редких случаях развивается сердечная недостаточность с высоким минутным объемом, обусловленная резким возрастанием притока крови к пораженным костям. Обычно это наблюдается у больных с поражением более 50% скелета.

Диагностика болезни Педжета

Необходимо выполнить рентгенологическое исследование болезненных или деформированных областей, полное исследование скелета обычно не показано. Первичными изменениями служат локальный остеолизис, приводящий к комбинированному лизису и склерозу в пораженных областях, разрастанию губчатых костей, утолщению трубчатых костей и деформации. Могут быть определены трещины трубчатых костей, соответствующие локализации боли. Дифференциальную диагностику проводят с метастатическим процессом. Биопсия костей требуется в редких случаях. Сцинтиграфия скелета — намного более чувствительный метод исследования, чем простая рентгенография, но она менее специфична. Биохимический маркер болезни — сывороточная ЩФ, хотя ее активность повышается лишь у 85% пациентов. Активность ЩФ прямо связана с активностью и вовлечением в процесс заболевания нескольких костей (полиоссальное поражение). У пациентов с монооссальным поражением она часто имеет нормальное значение. Оценка специфичной для костной ткани ЩФ может быть полезна при нормальной активности ЩФ или при наличии заболевания печени. Можно применять и другие показатели костного ремоделирования, особенно при контроле раннего ответа на лечение. Широко используют определение в моче деоксипиридинолина или перекрестно-связанного N-телопептида коллагена I типа.

Лечение костной болезни Педжета

Во многих случаях может быть достаточным применение поддерживающих методов, таких как физиотерапия и использование трости для ходьбы. Для пациентов, требующих специфического лечения, основой служит применение бисфосфонатов. Показания для лечения — выраженная боль, распространенное поражение (особенно если под угрозой находятся крупные нервные или сосудистые образования), неврологические осложнения, гиперкальциемия в результате длительной иммобилизации и ситуация, когда заболевание поражает область предполагаемого хирургического вмешательства. Этидроновую кислоту и тилудроновую кислоту применяют редко. Одинаково эффективны алендроновая кислота в дозе до 40 мг/сут курсом до 6 мес или ризедроновая кислота в дозе 30 мг/сут сроком от 2 до 6 мес. Памидроновую кислоту для внутривенного введения можно назначать пациентам, которые имеют риск развития побочных эффектов со стороны ЖКТ (при приеме бисфосфонатов внутрь). Применяют разнообразные схемы лечения, начиная с однократной дозы 30-60 мг до троекратной дозы 30 мг в последующие дни, или 30-60 мг 1 раз в неделю в течение 6 нед. Активность ЩФ в сыворотке крови снижается при лечении современными бисфосфонатами в большинстве случаев. Пациентов обычно наблюдают 1 раз каждые 3 мес, а лечение повторяют через 6 мес при возврате симптомов или при повторном повышении активности ЩФ. Бисфосфонаты противопоказаны при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) менее 35 мл/минх1,73 м². Можно применить новейшие бисфосфонаты: золедроновую кислоту и ибандроновую кислоту. В некоторых случаях до сих пор приемлемо применение кальцитонина лосося, особенно когда противопоказаны или плохо переносятся бисфосфонаты или в качестве дополнительного лечения при выраженной боли. Кальцитонин можно назначать подкожно в дозах 50-100 МЕ/сут или через день до 18 мес. Химиотерапевтический препарат пликамицин43 используется редко.

При болях в костей, не снимаемых нестероидными противовоспалительными средствами, показана специфическая терапия. Как отмечалось выше, боли в костях при болезни Педжета трудно отличить от остеоартрита. В других случаях показания к лечению болезни Педжета неясны. Лечение проводят в качестве предоперационной подготовки у больных с синдромами компрессии нервных стволов, а также для профилактики костных деформаций. Неврологические дефекты часто поддаются медикаментозному лечению. Терапия в течение 2-3 месяцев уменьшает кровотечение в зоне оперативных вмешательств и послеоперационную гиперкальциемию, но костные повреждения обычно заживают и без лечения. Иногда терапию проводят в надежде остановить прогрессирование деформаций (например, искривления конечностей с последующим развитием остеоартрита), однако результативность таких попыток остается неясной, особенно в случаях поражения костей черепа и глухоты.

Для лечения болезни Педжета используют бисфосфонаты и кальцитонин, которые ингибируют резорбцию кости остеокластами.

Бисфосфонаты

В прошлом широко применяли двунатриевую соль этидроновой кислоты. Ее вводили в дозе 5 мг/кг в день на протяжении 6 месяцев, и примерно у 60% больных улучшались биохимические показатели. Однако у некоторых больных этидронат (особенно в высоких дозах) усиливал боли или резорбтивные процессы и препятствовал минерализации костей.

Поэтому в лечении болезни Педжета в настоящее время используют более новые пероральные препараты бисфосфонатов, которые превосходят этидронат по активности и слабее нарушают минерализацию.

Алендронат назначают в дозе 40 мг в сутки в течение 6 месяцев. При таком лечении активность щелочной фосфатазы снижается в среднем на 80%. После отмены алендроната биохимическая ремиссия часто сохраняется более 1 года. Основной побочный эффект — желудочно-кишечные расстройства, из-за которых примерно у 6% больных приходится прекращать лечение. Еще два бисфосфоната, доказавших свою эффективность при пероральном введении, одобрены для лечения болезни Педжета: тилудронат (400 мг/день в течение 6-12 месяцев) и ризедронат (30 мг/день в течение 2 месяцев). В некоторых случаях, особенно при непереносимости пероральных бисфосфонатов, можно вводить эквивалентные дозы внутривенно. Для этой цели используется сходный с алендронатом амино-бисфосфонат памидронат. Внутривенная инфузия памидроната (60 или 90 мг) в большом проценте случаев вызывает длительную ремиссию болезни. Позднее была доказана эффективность внутривенного введения золедроновой кислоты, которая значительно и надолго снижала активность щелочной фосфатазы в сыворотке. Основной побочный эффект внутривенного введения памидроната — острое повышение температуры тела с миалги-ей — отмечается примерно у 20% больных и может продолжаться в течение нескольких дней. У очень небольшого числа больных при многоразовом внутривенном введении больших доз бисфосфонатов наблюдался остеонекроз челюсти.

Кальцитонин

Лососевый кальцитонин вводят в дозе 50-100 ME в сутки, пока не стихнут симптомы болезни. После этого препарат можно вводить в дозе 50 ME три раза в неделю. Боли обычно стихают уже через 2-6 недель. В первые 3-6 месяцев активность щелочной фосфатазы в сыворотке снижается в среднем на 50%. Часто реакция на лечение сохраняется многие годы, причем биохимические показатели остаются сниженными в течение 0,5-1 года и после отмены кальцитонина. Почти в 20% случаев при хроническом лечении развивается резистентность к кальцитонину, которая может быть связана с образованием антител к нему. В настоящее время существует аэрозольный препарат кальцитонина для орошения носа, но данных о его эффективности при болезни Педжета недостаточно.

Результаты последних исследований

Известно, что дифференциацию остеокластов регулируют представители суперсемейства ФИО, включая RANKL и остеопротегерин. Известно, что дезактивирующие мутации в последнем гене (TNFRSF11B) ответственны за большинство случаев ювенильной болезни Педжета. Мутация гена sequestosome 1 (SQSTM1) на длинном плече хромосомы 5 — самая часто определяемая генетическая аномалия при болезни Педжета взрослых. В настоящее время обосновывается необходимость генетического скрининга пациентов с болезнью Педжета или в группе риска ее развития.

Существует небольшой выбор доступных сильнодействующих бисфосфонатов. Алендроновая кислота, ризедроновая кислота и памидроновая кислота обладают очень схожей эффективностью по индукции ремиссии, но может потребоваться применение другого препарата при отсутствии ответа или ограниченном ответе на первый препарат.

Золедроновую кислоту, бисфосфонат третьего поколения, широко применяют при лечении гиперкальциемии при злокачественном новообразовании. Последние данные свидетельствуют, что одна инъекция данного препарата превосходит по эффективности существующие схемы лечения бисфосфонатами. Однако следует ожидать, что частота побочных эффектов будет выше при использовании более сильных лекарственных средств. Эти побочные эффекты включают гипокальциемию (часто транзиторную) и повышение концентрации сывороточного креатинина. Кроме эффективности индукции ремиссии, применение сильных препаратов, таких как золендроновая кислота, может повысить приверженность к лечению и снизить стоимость назначенного лечения и мониторинга.

Пациенты с болезнью Педжета имеют более высокий риск возникновения сопутствующих заболеваний по сравнению с контрольной группой; заболевание требует больших затрат, и большая часть этих затрат связана с визитами к врачу и диагностическими тестами. При сравнении с группой контроля пациенты с болезнью Педжета имели повышенные уровни патологических переломов (4,9 против 0,4%), шумы в сердце (3,3 против 0,4%), боль в пояснице (19,7 против 8,6%) и снижение слуха (13,5 против 5,7%).

Диагноз болезни Педжета ставят на основании обнаружения повышения активности ЩФ в сыворотке крови, переломов при рентгенологическом исследовании и обнаружения очагов повышенного накопления при изотопном сканировании костей. Можно использовать другие маркеры костного ремоделиро-вания. Биопсия костей требуется в редких случаях. Роль факторов окружающей среды недостаточно охарактеризована, в то время как генетическая предрасположенность признана при ювенильной форме болезни Педжета и болезни Педжета взрослых. Обычно лечения не требуется. Наиболее частым показанием для лечения служит боль в костях. Бисфосфонаты — основа лечения болезни Педжета, а ЩФ — самый адекватный показатель успешности лечения.