Бисфосфонаты при остеопорозе: какой лекарственный препарат и когда?

Эти препараты представляют собой стабильный аналог неорганического пирофосфата, обладают высокой аффинностью к гидроксиапатиту костной ткани и, связываясь с ним, снижают ремоделирование костной ткани путем подавления активности остеокластов. Боковая цепь R1 обычно представлена гидроксильной группой (кроме клодроновой кислоты, где присутствует хлорид), в то время как структура боковой цепи R2 различается. Разработаны два класса бисфосфонатов. Первый класс включает этидроновую, тилудроновую и клодроновую кислоты, в своей структуре имеет боковую цепь R2, не содержащую азот. Внутри остеокласта бисфосфонаты встраиваются в негидролизуемые аналоги АТФ и, следовательно, угнетают некоторые внутриклеточные процессы. Второй класс препаратов имеет азотсодержащую R2-rpynny и включает более сильные современные препараты, такие как алендроновая, ризедроновая, памидроновая, ибандроновая и золедроновая кислоты. Они модифицируют синтез изопреноидных веществ путем ингибирования фермента фарнезил пирофосфат синтазы. Следовательно, они модифицируют активность нескольких ГТФ-связывающих (ГТФ — гуанозинтрифосфат) белков путем подавления активности и усиления апоптоза остеокластов.

Первое клиническое применение бисфосфонатов было крайне показательным вследствие аффинности препаратов в областях кости с высоким уровнем ремоделирования. В настоящее время бисфосфонаты служат основой лечения установленного остеопороза. При типичном курсе лечения длительностью более 3 лет бисфосфонаты повышают МПКТ позвоночника на 40-50%, а бедренной кости — на 20-40%. В исследованиях установлено доказательство того, что данное повышение МПКТ снижает риск возникновения переломов как позвоночника, так и других костных образований, включая переломы бедренной кости. Бисфосфонаты показаны пациентам при следующих показателях:

• остеопороз (балл Т <-2,5) плюс перелом(-ы);
• остеопения (балл Т от -1 до -2,5) плюс перелом(-ы);
• остеопороз без перелома, но при высоком риске перелома.

Эти препараты не показаны пациентам с неосложненной остеопенией. Один из теоретических рисков лечения бисфосфонатами заключался в том, что при длительном применении они могли угнетать минерализацию костей. Окно между дозами, которые подавляют активность остеокластов и снижают минерализацию, относительно узкое для этидроновой кислоты, но оно намного шире для более современных препаратов. Возможно также, что эти препараты могут повышать хрупкость кости из-за прогрессивного увеличения минеральной части костного вещества. Пациенты из крупных исследований по алендроновой кислоте наблюдаются уже в течение 10 лет, и данных по отдаленным побочным эффектам или рикошетному увеличению частоты переломов после первичного 3-летнего лечения не получено. Ниже представлены препараты, рекомендуемые для лечения пациентов с установленным остеопорозом.

• Алендроновая кислота (фосамакс). Препарат можно назначать в ежедневной дозе 10 мг или еженедельной дозе 70 мг. Фосамакс плюс — удобный в применении, особенно для пожилых пациентов, доступный с недавних пор лекарственный препарат, содержащий еженедельную дозу алендроновой кислоты (70 мг) в сочетании с 70 мкг колекальциферола (2800 ME витамина D).
• Ризедроновая кислота (актонель). Назначают в ежедневной дозе 5 мг или в еженедельной дозе 35 мг.
• Ибандроновая кислота (бонвива). Назначают в дозе 150 мг 1 раз в месяц.

Все препараты данной группы следует принимать натощак. Пациенту необходимо запить таблетку полным стаканом воды и оставаться в вертикальном положении, в течение 30 мин. Менее частые схемы дозирования (1 раз в неделю или 1 раз в месяц) улучшают приверженность пациентов к лечению, поскольку многим трудно соблюдать вышеуказанный рутинный режим ежедневно. Пациентам, которые не переносят бисфосфонаты при приеме внутрь, можно назначить внутривенное введение памидроновой или ибандроновой кислоты. Сильные препараты, такие как золедроновая кислота, необходимо принимать не чаще 1 раза в год.

Самая большая неясность с лечением бисфосфонатами связана с его продолжительностью. После 3-летнего курса лечения маркеры ремоделирования костной ткани могут быть подавлены на период до 5 лет. Доступные данные свидетельствуют о том, что препараты продолжают быть безопасными и эффективными при применении в течение 3 лет. Данные по длительному наблюдению при лечении ибандроновой кислоты недоступны. Опубликованы два плацебо-неконтролируемых исследования с алендроновой кислотой с наблюдением пациентов до 10 лет и два подобных исследования с ризедроновой кислотой. Они служат продолжением основных трехлетних плацебо-контролируемых исследований. В этих исследованиях очевидным был эффект длительной профилактики возникновения переломов. Не было данных по выраженным токсическим эффектам воздействия на ЖКТ. Остеонекроз был очень редким побочным эффектом, часто связан с другими факторами, такими как поражения зубов, прием высоких доз бисфосфонатов или сопутствующая химиотерапия.

Следующие препараты, как было показано, предотвращают переломы позвоночника: алендроновая кислота, ризедроновая кислота, ибандроновая кислота, ралоксифен, кальцитонин, стронция ранелат и терипаратид. Относительно переломов другой локализации, кроме позвоночника, доступные данные показывают, что эффективно применение алендроновой кислоты, ризедроновой кислоты, стронция ранелата и терипаратида.

Эффективность и безопасность приема ибандроновой кислоты внутрь 1 раз в месяц установлены в исследованиях на животных, доклинических и клинических испытаниях. Исследование подтвердило, что режим дозирования 1 раз в месяц превосходил схемы ежедневного приема препарата. Схема однократного приема 150 мг препарата дала наилучшие результаты в отношении повышения МПКТ.

Результаты последних исследований

Остеонекроз, развивающийся или в нижней, или в верхней челюсти, относится к недавно описанным осложнениям терапии бисфосфонатами. Он наблюдается в особенности у пациентов, которые принимали высокие дозы или множество препаратов, как при метастатическом заболевании. Остеонекроз проявляется отеком, напряженностью и болью. Лечение заключается в обезболивании, отмене бисфосфонатов и применении гипербарической оксигенотерапии. Считается, что обнажение кости в периодонтальном пространстве и быстрое ремоделирование кости у пациентов с проблемами зубов или заболеванием пародонта могут предрасполагать к возникновению остеонекроза. Пациентам, начинающим прием бисфосфонатов, следует провести плановое лечение у стоматолога до начала терапии и тщательно следить за гигиеной полости рта во время терапии данными препаратами.

Сирис (Siris) и соавт. изучили приверженность пациентов к лечению по базе данных 35 537 женщин Соединенных Штатов, которым назначили бисфосфонаты. Лишь 43% пациенток были полностью удовлетворены лечением и только 20% продолжили терапию бисфосфонатами до конца 24-месячного исследования. Была отмечена сниженная частота переломов у женщин, которые имели приверженность к лечению и продолжили терапию.

У вышеуказанного пациента по всем признакам имеется остеопороз. Основные методы обследования могут включать исследование функции щитовидной железы, функции почек, определение СОЭ и электрофорез белков для исключения миеломы, оценку содержания в плазме крови 25-гидрокси-витамина D, кальция и ПТГ. Следует назначить препараты кальция и витамина D при наличии признаков, что пациент может испытывать их недостаток. Лечение первой линии у женщин будет заключаться в применении алендроновой кислоты или ризедроновой кислоты при схеме дозирования 1 раз в неделю. При отсутствии эффекта (определяемого по показателям кости или МПКТ) предполагается смена на альтернативный бисфосфонат (например, ибандроновая кислота внутрь 1 раз в месяц). Терипаратид эффективен в рефрактерных случаях. Существует неясность относительно вопроса оптимальной продолжительности лечения бисфосфонатами. Обычно рекомендуется лечение продолжительностью от 3 до 5 лет, но это может зависеть от развивающегося эффекта и осознанного риска прекращения лечения.