Саркома Юинга: стадии, причины, лечение, прогноз, симптомы

Это редкая, но крайне злокачественная первичная опухоль костей.

До широкого применения химиотерапии в 1970-х годах 90% больных с этим диагнозом умирали от метастазов.

Семейство саркомы Юинга состоит из саркомы Юинга, первичной нейроэктодермальной опухоли и опухоли Аскина.

Саркома Юинга выявляется в молодом возрасте, у лиц с незавершенным созреванием скелета. 80% больных моложе 20 лет, возрастные пики приходятся на 10 и 25 лет.

Эпидемиология саркомы Юинга

Заболеваемость составляет 0,6 случая на 1 млн населения в год. У представителей неевропеоидных рас заболевание встречают реже.

Гистология и патогенез саркомы Юинга

Костномозговые опухоли (круглоклеточные опухоли) — сборная группа костных опухолей, имеющих различное происхождение. Истинное костномозговое происхождение имеют злокачественные круглоклеточные иммуногемопоэтические опухоли (лимфомы и миеломная болезнь), опухолевые клетки которых происходят из клеток костного мозга. Опухоли семейства саркомы Юинга, отнесенные классификацией ВОЗ в группу злокачественных круглоклеточных опухолей костей, имеют нейроэктодермальное происхождение.

Саркома Юинга состоит из двух типов клеток. Основные светлые клетки содержат в цитоплазме гликоген и отличаются постоянным присутствием хромосомной аномалии в виде транслокации 11-й и 22-й хромосом. Темные клетки вторичные, создают розеткоподобные структуры, указывающие на нейроэктодермальную природу саркомы Юинга. Неблагоприятными прогностическими признаками служат высокая митотическая активность клеток и спонтанные некрозы в опухоли.

ПНЭО составляет 10% опухолей семейства саркомы Юинга. В опухоли преобладают розетки Хомера Райта — группы круглых темных клеток с фибриллами, направленными к центру, которые выявляются при нейробластомах при световой микроскопии.

Опухоль Аскина описана в 1979 г. как мелкокруглоклеточная злокачественная опухоль торакопульмональной области у детей. Этот эпонимический термин означает вариант саркомы Юинга или ПНЭО с локализацией в торакопульмональной области.

Причины саркомы Юинга

Причина не установлена.

Опухоль не сопряжена с наследственными онкологическими заболеваниями. Может поражать любую кость, в 55% случаев локализуется в осевом скелете. Возможна также саркома Юинга мягких тканей.

Семейство сарком Юинга включает следующую патологию:

саркома Юинга костей;
опухоль Аскина, поражающая кости грудной клетки.

Считают, что эти опухоли исходят из клеток нервного гребня. При микроскопическом исследовании они состоят из мелких круглых клеток, окрашенных в голубой цвет и образующих розетки. Окрашиваются на MIC2 (CD99), нейральные маркеры NSE, S100), гликоген (ШИК-реакция).

В типичных случаях опухоль локализуется в диафизе длинных трубчатых или плоских костей, например костей таза, распространяется, инфильтрируя костный мозг, но в 50% случаев прорастает также через компактное вещество, образуя значительный эпухолевый инфильтрат в мягких тканях. У большинства больных с рентгенологически локализованной опухолью обнаруживают рассеянные микроскопические метастазы.

Генетическая предрасположенность

Более чем у 95% больных отмечают перестройки в хромосоме 22, приводящие к образованию онкогенных факторов транскрипции.

Симптомы и признаки саркомы Юинга

Болезненная припухлость в области опухоли. Гиперемия кожи над опухолью и местное повышение температуры. При поражении осевого скелета могут появиться боли, связанные со сдавлением органов брюшной полости, мочевых путей и нервных стволов.

У 10% больных отмечают высокую температуру тела и локальные изменения тканей конечности, напоминающие остеомиелит.

Клинические характеристики саркомы Юинга очень похожи на острый остеомиелит, что становится частой причиной ошибок при первичном обращении пациента к врачу. Болезнь начинается остро с интоксикации, повышения температуры, появления беспричинных болей. Позже появляется припухлость с флюктуацией в области пораженного отдела скелета, напоминающая флегмону. После антибактериальной терапии или без лечения процесс затихает, возвращаясь через несколько недель.

Визуализационная картина отражает волнообразное течение опухолевого процесса. Опухоль начинается с деструкции в виде мелких сливающихся очагов с нечеткими контурами. Проникновение саркомы в корковый слой изменяет его структуру, что выражается в снижении плотности, фрагментации и разволокнении. Далее процесс распространяется по периосту, отодвигает или прорастает его, вызывая формирование типичного «луковичного» или игольчатого периостоза в виде «щеточки». Прорастая в мягкие ткани, опухоль формирует вдоль кости плоский внекостный компонент с участками сниженной плотности из-за некроза. В период ремиссии происходят реактивные репаративные изменения. Остеолитические очаги ограничиваются склеротическими ободками, нарастает остеосклероз. Ассимиляция периостоза приводит к неравномерному утолщению коркового слоя. В редких наблюдениях, чаще в метафизах длинных трубчатых костей и в плоских костях, опухоль вызывает значительное диффузное утолщение предсуществующих костных трабекул, вид остеосклеротического поражения. Вновь наступившее прогрессирование опухолевого процесса выражается в нарастании литической деструкции и появлении новой волны неассимилированного периостоза. При РИД в период активного роста опухоли пораженный отдел кости имеет низкую степень накопления РФП (менее 200% по сравнению с контрлатеральным отделом скелета.

Помимо «классической» саркомы Юинга, которая развивается в диафизе длинной кости, выявляются случаи с атипичной локализацией опухоли в губчатом веществе метафизов, в плоских костях и крайне редко — в корковом слое диафизов длинных костей.

Характерные для ПНЭО признаки, отличающие их от саркомы Юинга, обнаруживаются при электронной микроскопии и иммуногистохимических исследованиях.

Диагностика саркомы Юинга

При рентгенографии костей обычно выявляют деструктивные, остеолитические изменения, периостальную реакцию, хотя у 25% больных обнаруживают склеротический компонент.

МРТ позволяет как уточнить протяженность поражения кости, так и выявить метастазы.

Возможны анемия, повышение СОЭ, содержания С-реактивного белка и активности ЛДГ.

При подозрении на злокачественную опухоль кости больного следует направить к опытному ортопеду-онкологу для выполнения биопсии. Неправильно выбранное местно биопсии может стать причиной распространения опухолевых клеток и сделать невозможным сохранение конечности.

Биоптат следует быстро отправить в лабораторию для выполнения цитогенетического исследования.

Дифференциальная диагностика

В отличие от остеомиелита, саркома Юинга не излечивается без применения противоопухолевой терапии, постепенно прогрессирует, и в итоге больные направляются к онкологу в запущенных стадиях болезни.

Солитарную саркому Юинга типичной локализации необходимо дифференцировать с острым и хроническим остеомиелитом. Внекостный компонент саркомы Юинга хорошо отграничен от окружающих тканей, в отличие от нечетких контуров измененных параоссальных воспалительных тканей при остеомиелите. Для хронического остеомиелита характерны секвестры и свищи. Редко наблюдается и периостальный «козырек». Для остеомиелита более характерен линейный и бахромчатый периостит. В сомнительных случаях, при отсутствии характерных признаков саркомы Юинга в первые дни болезни и при прогресси-ровании процесса показано морфологическое исследование.

Метафизарная саркома Юинга требует дифференциальной диагностики со смешанной формой остеосаркомы, для которой характерны признаки неопластического остеогенеза. Атипичная саркома Юинга в плоских костях напоминает хондросаркому, от которой она отличается отсутствием признаков минерализации хрящевого матрикса. Труднее всего дифференцировать атипичную саркому Юинга с первичной лимфосаркомой кости. В этих ситуациях, помимо визуализационных признаков, необходимо учитывать клинические данные (возраст, анамнез, наличие пораженных лимфатических узлов и т.д.). Для лимфосаркомы менее характерна периостальная реакция, особенно в виде «козырьков» и «спикул». Описаны немногочисленные наблюдения атипичной саркомы Юинга, развивающейся в корковом слое диафиза длинной кости и требующей дифференциальной диагностики с АКК. При КТ и МРТ саркома Юинга обычно имеет солидный вид с участками некроза и кровоизлияний — в отличие от АКК, для которой характерна кистозная структура с образованием горизонтальных уровней между средами разной плотности или с разной интенсивностью магнитно-резонансного сигнала. Отдельного описания требует саркома Юинга, локализованная в ребре, при которой высок процент ошибочной диагностики не только на этапе первичного обращения пациента к врачу, но и на этапе лучевой диагностики. Неспецифичные клинические проявления саркомы Юинга в ребре до появления опухоли в области пораженного ребра «уводят» клинициста от правильного диагностического алгоритма обследования больного. На этапе обследования лучевыми методами причиной ошибочной диагностики становится внекостный компонент, располагающийся большей частью в грудной полости и затрудняющий анализ структурных изменений в ребрах. При саркоме Юинга переднего отдела ребра необходимо проводить дифференциальную диагностику с опухолями переднего средостения, при поражении бокового отдела ребра — с мезотелиомами плевры и опухолями легких, при опухоли заднего отдела ребра — с опухолями заднего средостения. Саркома Юинга, осложненная плевритом, требует дифференциальной диагностики с плевропневмонией. Для уточненной диагностики саркомы Юинга, локализованной в ребре, необходимо выбрать правильный алгоритм обследования, обеспечивающий наилучшую визуализацию изменений костной структуры пораженного ребра.

Опухоли переднего средостения (лимфомы, тимомы и др.) не вызывают изменений в ребрах. Опухоли заднего средостения (нейробластомы) вызывают вторичные изменения, часто в нескольких ребрах (атрофию, ротацию с расширением межреберных промежутков, краевую узурацию) и содержат кальцинаты. Мезотелиомы не разрушают ребра. Опухоли легких могут разрушать ребра (рак Панкоста), но они встречаются у взрослых, для которых саркома Юинга нетипична, и поражают верхние ребра. Поскольку саркому Юинга на этапе морфологического исследования приходится дифференцировать с другими кругло-клеточными саркомами грудной стенки и органов грудной полости (рабдомиосаркомой, мезотелиомой, нейробластомой, лимфосаркомой и очень редко — с бластомой легкого у детей), данные лучевой диагностики имеют первостепенное значение.

На этапе гистологического исследования дифференциальная диагностика опухолей семейства саркомы Юинга проводится с другими мелкокруглоклеточными злокачественными новообразованиями детей и подростков: метастазами нейробластомы в кости, мелкоклеточной остеосаркомой, мезенхимальной хондросаркомой, эмбриональной рабдомиосаркомой и некоторыми видами гемобластоза; у пожилых больных — с метастазами мелкоклеточных раков и злокачественными лимфомами.

Метастазы нейробластомы в кости выявляются у детей до 5 лет одновременно с метастазами в печень, кожу, лимфатические узлы. В сыворотке крови больных нейробластомой повышается уровень катехоламинов. В остальном дифференциальная диагностика в этой группе основывается на микроскопическом и иммуногистохимическом исследованиях.

Стадии опухолевого процесса

Выполняют перечисленные ниже исследования.

КТ грудной клетки и живота.
Сцинтиграфия костей.
МРТ первичной опухоли и «горячих» очагов, выявленных на сцинтиграммах костей.
Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга из двух участков, расположенных на отдалении от локализации первичной опухоли»

Перед началом лечения необходимо выполнить следующие анализы.

Исследование функций почек (клиренс этилендиаминтетрауксусной кислоты).
Электрокардиография и MUGA или ЭхоКГ.
Серологическое исследование на вирусы.

Лечение опухолей Юинга

Лечение включает следующие мероприятия:

начальная химиотерапия, например по схеме VIDE в 6 циклов;
местное лечение первичной опухоли, в частности резекция кости, лучевая терапия или оба этих метода (химиотерапию при проведении лучевой терапии не прерывают);
дальнейшая химиотерапия (до 8 циклов традиционной или высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток).

Химиотерапия

Для внутривенного введения химиопрепаратов необходимы катетеры Хикмана. «Портакат» или системы Р/С.
Химиотерапия вызывает выраженную миелосупрессию.
Профилактическое назначение филграстима (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человеческого рекомбинантного) и антибиотиков позволяет снизить риск сепсиса, связанного с нейтропенией.
Необходима профилактика пневмоцистной пневмонии (Pneumocystis carinii).
При появлении лихорадки на фоне нейтропении (фебрипьная нейтропения) следует назначить антибиотики широкого спектра действия.
Необходимы коррекция водного баланса, назначение противорвотных средств и тщательный уход за полостью рта.
Важен контроль функций почек, печени и сердца.
Следует помнить об опасности реакции «трансплантат против хозяина». Препараты крови перед трансфузией следует облучать, а саму гемотрансфузию проводить с лейкоцитарным фильтром.
Учитывая молодой возраст больных, им особенно необходима психосоциальная поддержка.

Местное лечение первичной опухоли

Развитие хирургической техники достигло такого уровня, что оперативному лечению доступны, по существу, все кости человеческого тела.

Лучевую терапию после операции проводят в тех случаях, когда есть сомнения в полноте удаления опухоли или на границе резекции при морфологическом исследовании выявляют опухолевые клетки. Суммарную дозу 44-54 Гр делят на фракции по 1,8 Гр. а при нерезектабельной опухоли проводят только лучевую терапию. Объем облучения включает первичную опухоль и смежные ткани на отдалении до 2-5 см. После получения больным дозы 44 Гр объем облучения уменьшают.

Течение метастазов

Лечение больных с метастазами саркомы Юинга начинают с индукционной химиотерапии с последующим местным лечением первичной опухоли.

Больных с метастазами в легких можно лечить традиционной химиотерапией и облучением всего легкого (18 Гр на 10 фракций) или высокодозной химиотерапией, например бусульфаном и мелфапаном с трансплантацией стволовых клеток.

Результаты лечения и прогностические факторы

5-петняя выживаемость такова:

локализованная форма заболевания — 55-65%;
наличие метастазов — 10-20%;
метастазы только в легких — 30%. Основные прогностические факторы таковы:
метастазы к моменту постановки диагноза;
локализация и размеры первичной опухоли: при объеме опухоли, локализованной в длинной трубчатой кости, менее 100 мл 5-летняя выживаемость составляет 80%; при опухоли, поражающей кости таза, 5-летняя выживаемость составляет 30%;
слабый ответ на химиотерапию;
(лестное лечение (хирургическое лечение эффективнее лучевой терапии).