Рак: симптомы, стадии, лечение, причины, признаки

Рак может развиться в любой ткани или органе независимо от возраста. Часто обнаруживается развитие иммунного ответа на опухоль, но роль иммунной системы в предотвращении и лечении рака все еще не до конца ясна.

Многие онкологические заболевания излечимы, если выявляются на ранней стадии, на поздних же стадиях часто возможна длительная ремиссия. Однако лечение возможно не всегда и не применяется при распространенных стадиях в случаях, когда паллиативное лечение обеспечивает более высокое качество жизни, чем агрессивное лечение, в частности у пожилых пациентов или у пациентов с сопутствующими заболеваниями.

Клеточная и молекулярная основа опухолевого роста

Клеточная кинетика

Время деления - время, необходимое покоящейся клетке для совершения полного цикла клеточного деления и для появления 2 дочерних клеток. Злокачественные клетки обычно имеют более короткий жизненный цикл, чем незлокачественные клетки той же ткани, и обычно имеют меньшее количество клеток в фазе Gq (фазе покоя). За начальным экспоненциальным ростом опухоли следует фаза плато, где смертность клеток и образование дочерних клеток находятся примерно на одном уровне. Замедление роста клеток скорее всего связано с истощением запасов питательных веществ и кислорода в быстрорастущей опухоли. В мелких опухолях доля активно делящихся клеток гораздо выше, чем в опухолях больших размеров.

Знание клеточной кинетики отдельных опухолей - важный аспект в создании антинеопластических препаратов и может повлиять на дозировку и временные интервалы терапии. Многие противоопухолевые препараты эффективны, только если клетки активно делятся, другие - в определенной фазе клеточного цикла и потому требуют длительного назначения, чтобы поймать клетки в фазу наибольшей чувствительности.

Опухолевый рост и метастазы

Растущая опухоль получает питательные вещества путем прямой диффузии из кровотока. Местный рост обеспечивается ферментами (например, протеазами), которые уничтожают прилежащие ткани. В то время как объем опухоли увеличивается, вырабатываются опухолевые факторы ангиогенеза для формирования новых сосудов, необходимых для дальнейшего опухолевого роста.

Практически с самого начала опухоль может выпускать клетки в кровоток. В моделях на животных опухоль размером 1 см в среднем выбрасывает >1 млн клеток в сутки в венозное русло. Несмотря на то что большинство циркулирующих клеток погибает в результате внутрисосудистой травмы, некоторые клетки могут адгезировать на эндотелий сосудов и проникать в окружающие ткани, вызывая появление независимых опухолей (метастазов) в отдаленных местах. Метастатические опухоли растут по тому же принципу, что и первичные опухоли, и в последствии могут порождать другие метастазы.

Экспериментально показано, что через случайную мутацию группа клеток в первичной опухоли может приобрести способность мигрировать и инвазировать в отдаленные органы, вызывая метастазирование.

Молекулярные нарушения

Онкогены. Онкогены представляют собой аномальные формы нормальных генов (протоонкогены), которые регулируют различные процессы клеточного роста. Мутация этих генов может привести к прямой и продолжительной стимуляции сигнальных путей.

Существует >100 известных онкогенов, которые могут участвовать в неопластической трансформации клеток человека. Мутации могут привести к патологической активации белка Ras, приводящей к неконтролируемому росту и делению клеток. На самом деле, нарушения белка Ras отмечаются у 25% людей, больных раком. Другие онкогены участвуют в патогенезе отдельных онкологических заболеваний.

Специфические онкогены могут иметь важное значение для постановки диагноза, выбора терапии и определения прогноза (см. описание отдельных онкологических заболеваний).

Онкогены обычно являются результатом приобретенных соматических клеточных изменений в результате точечных мутаций (например, из-за химических карциногенов), амплификации генов (например, увеличение количества копий нормального гена) или транслокаций. Иногда мутации генов способствуют передаче предрасположенности к раку по наследству, как, например, наследование BRCA1 или BRCA2 в семьях с частыми случаями развития рака молочной железы или рака яичников.

Гены супрессоры опухолевого роста. Такие гены, как р53, участвуют в нормальном делении клетки и восстановлении ДНК, а также чрезвычайно важны для выявления нарушенного сигнала роста в клетках. Если эти гены в результате наследственной или приобретенной мутации перестанут функционировать, генетические мутации в других генах могут пройти незамеченными, что ведет к неопластической трансформации.

Как и во всех генах, каждый опухоль-подавляющий ген кодируют 2 аллели. Дефектная копия гена может наследоваться, оставляя в гене-супрессоре одну работающую аллель. Если эта аллель также мутирует, нормальные защитные механизмы гена-супрессора утрачиваются, и дисфункция других белков или поражение ДНК могут выйти из-под контроля, что приведет к развитию опухоли. Мутации гена RB встречаются у больных разными онкологическими заболеваниями, обеспечивая непрерывное деление пораженных клеток.

Другой важный регуляторный белок, р53. Мутации передаются дочерним клеткам вместе с высокой возможностью неопластических трансформаций. Ген р53 поражается при многих онкологических заболеваниях. Так же как и у онкогенов, мутация генов супрессоров опухолевого роста, таких как р55 или RB, в линиях терминальных клеток может привести к вертикальной передаче и более высокой частоте возникновения рака у потомства.

Хромосомные нарушения. Грубые хромосомные нарушения могут случиться в результате делеции, транслокации или дупликации. Если эти изменения активируют или инактивируют гены, изменения в которых приводят к усилению пролиферации по сравнению с нормальными клетками, это может привести к развитию опухоли. Хромосомные нарушения встречаются при некоторых онкологических заболеваниях. При некоторых врожденных заболеваниях (синдром Блума, анемия Фанкони, синдром Дауна) процессы репарации ДНК нарушены и хромосомы легко повреждаются, вызывая высокий риск развития лейкозов или лимфом у детей.

Другие изменения. При большинстве онкологических заболеваний обычно встречается несколько описанных выше механизмов, которые ведут к неопластической трансформации. Например, при семейном полипозе развитие опухоли происходит из последовательности генетических механизмов: гиперпролиферация эпителия (потеря гена-супрессора хромосомы 5), ранняя аденома (изменение в процессе метилирования ДНК), промежуточная аденома, поздняя аденома и, наконец, рак (потеря гена хромосомы 17). Для метастазирования могут потребоваться дополнительные генетические изменения.

Теломеры представляют собой нуклеопро-теиновые комплексы, которые кэпируют концы хромосом и поддерживают их целостность. В нормальной ткани укорочение теломер (в результате старения) приводит к ограничению клеточного деления. Фермент теломераза обеспечивает синтез и поддержание нормального состояния теломер; таким образом, теломераза потенциально может обеспечить клеточное бессмертие. Активация теломеразы в опухоли приводит к ее продолжительной пролиферации.

Факторы окружающей среды

Инфекции. Вирусы также вносят свой вклад в патогенез рака. Эти новые гены экспрессируются в клетках хозяина; они могут повлиять на клеточный рост или деление или повредить нормальные гены хозяина, ответственные за контроль над клеточным ростом и делением. Также вирусная инфекция может вызвать нарушения иммунной системы, что приведет к пониженному иммунному надзору над ранними опухолями.

Бактерии также могут вызвать рак. Пример Helicobacter pylori.

Некоторые паразиты могут привести к образованию рака. Schistosoma haematobium вызывает хроническое воспаление и фиброз мочевого пузыря, что может привести к раку.

Облучение. Ультрафиолетовое излучение может индуцировать рак кожи (балльно- и чешуйчато-клеточная карцинома, меланома), повреждая ДНК. Это повреждение ДНК заключается в образовании тимидиновых димеров, которые могут не разрушаться из-за наследственных дефектов починки ДНК или в результате редких, случайных событий.

Ионизирующее облучение также является канцерогенным. Использование в прошлом рентгеновского излучения для лечения незлокачественных болезней приводило к высокой частоте развития острых и хронических лейкозов, ходжкинских и неходжкинских лимфом, множественной миеломы, апластической анемии с исходом в острый нелимфобластный лейкоз, миелофиброза, меланомы и рака щитовидной железы. Считается, что использование рентгеновского излучения в диагностических исследованиях повышает риск развития рака. Облучение на производстве (например, облучение ураном в шахтах) связано с развитием рака легкого после 15-20 лет латентного течения. Долговременное воздействие производственного излучения или отложение в организме диоксида тория предрасполагает к развитию ангиосарком и острого нелимфобластного лейкоза.

Воздействие радиоактивного газа радона, выделяющегося из почвы, повышает риск возникновения рака легкого. Обычно радон быстро растворяется в атмосфере и не причиняет вреда. Однако, когда здание строится на почве, богатой радоном, газ может накапливаться внутри здания, иногда достигая высоких уровней содержания в воздухе, что может принести ущерб здоровью. У курящих людей в таком случае риск повышается еще больше.

Лекарственные средства и химические вещества. Химические канцерогены способны индуцировать генные мутации и приводить к неконтролируемому росту и образованию опухоли. Другие вещества, называемые коканцерогенами, не имеют или имеют небольшой раковый потенциал, но усиливают эффект других агентов при совместном воздействии.

Физические факторы. Хроническое раздражение кожи ведет к хроническому дерматиту, а в редких случаях к плоскоклеточному раку. Причиной этого могут быть случайные мутации.

Иммунные расстройства

Дисфункция иммунной системы, вызванная наследственными генетическими мутациями, приобретенными расстройствами, старением или действием иммунодепрессантов, мешает нормальному иммунному контролю над ранними опухолями и приводит к высокому риску развития рака. Известные иммунные расстройства, связанные с раком включают:

• атаксию-телеангиэктазию;
• синдром Вискотта-Олдрича (лимфомы,ОЛЛ);
• Х-сцепленная агаммаглобулинемия (лимфомы, ОЛЛ);
• вторичный иммунодефицит из-за иммунодепрессантов или ВИЧ-инфекции;
• ревматологические состояния, такие как системный волчаночный эритематоз, ревматоидный артрит и синдром Шегрена;
• общие иммунные расстройства (лимфоретикулярная неоплазия).

Диагностика рака

Диагностика рака может основываться на анамнезе и физикальном осмотре, но требует подтверждения биопсией опухоли и гистопатологическим исследованием.

Наиболее полный сбор анамнеза и физикальное обследование могут выявить неожиданные признаки проявления раннего рака.

Анамнез

Терапевты должны быть осведомлены о предрасполагающих факторах и при сборе анамнеза уделять особое внимание вопросам о случаях семейного рака, образе жизни (включая курение) и прошлых или настоящих заболеваниях (например, иммунных расстройствах, предшествовавшей иммуносупрессивной терапии, гепатите В или С, ВИЧ-инфекции, положительном тесте Папаниколау, инфицировании папилломавирусом человека). Симптомы, заставляющие предположить наличие оккультного рака, могут включать:

• слабость;
• потерю веса;
• лихорадку;
• ночные поты;
• кашель;
• кровохарканье;
• кровавую рвоту;
• кровавый стул;
• нарушения пищеварения;
• постоянную боль.

Осмотр

Особое внимание должно уделяться исследованию кожи, лимфатических узлов, легких, молочных желез, живота и яичек. Исследования простаты, прямой кишки и влагалища также имеют важную роль. Находки помогают планировать дальнейшее исследование, включая рентгенологическое исследование и биопсии.

Обследование

Обследование включает методы визуализации, обнаружение маркеров опухоли в сыворотке и биопсию.

К методам визуализации относятся рентгенологическое исследование, ультразвуковое исследование, КТ и МРТ. Эти исследования помогают выявить аномалии, определяя качественный состав ткани, создавая объемную модель и устанавливая связи с окружающими структурами, что может быть важно для принятия решения об операции или биопсии.

Опухолевые маркеры в сыворотке крови могут служить решающим фактором у пациентов, у которых подозревается определенное онкологическое заболевание. За некоторым исключением (например, простат-специфический антиген [ПСА]), эти маркеры не имеют достаточной чувствительности и специфичности для скрининга рака. Они наиболее полезны для обнаружения раннего рецидива и оценки ответа на терапию. С этой целью широко применяются:

• альфа-фетопротеин;
• раковый эмбриональный антиген;
• бета-хорионический гонадотропин (хорион-карцинома, карцинома яичка);
• иммуноглобулины сыворотки (множественная миелома);
• исследование ДНК (например, исследование bcr для определения изменений хромосомы 22 при хроническом миелолейкозе);
• СА125 (рак яичника);
• СА 27-29;
• ПСА (рак простаты).

Биопсия для подтверждения диагноза и определения тканевого происхождения необходима практически всегда, когда онкологическое заболевание подозревается или выявлено. Выбор места биопсии обычно определяется простотой доступа и инвазивностью процедуры. Если имеется лимфаденопатия, то тонкоигольная или кор-биопсия могут позволить определить вид опухоли; если они неинформативны, проводится открытая биопсия. Другие варианты биопсии включают бронхоскопию для легкодоступных опухолей средостения или опухолей центральных отделов легких, чрескожную биопсию печени при поражении печени и биопсию под контролем КТ или УЗИ. Если выполнение этих процедур невозможно, может понадобиться открытая биопсия.

Степень злокачественности опухоли является гистологическим критерием, определяющим агрессивность опухоли и предоставляющим важную прогностическую информацию. Она определяется при исследовании биопсийного материала. Данные о степени злокачественности основываются на изучении внешнего вида опухолевых клеток, их ядер, цитоплазмы, нуклеол, количества митозов, распространенности некроза. В настоящее время для многих онкологических заболеваний разработаны шкалы по определению степени злокачественности.

Молекулярные исследования, такие как определение хромосомных аналогов, флуоресцентная гибридизация in situ, ПЦР и анализ поверхностных клеточных антигенов (например, при лимфомах, лейкозах), позволяют определить происхождение метастатических поражений из неизвестного первичного рака или помогают установить резистентность к химиотерапии.

Стадирование

После получения гистологического заключения определение стадии (степени распространенности) помогает назначить терапию и определить прогноз. Для этого используются данные из истории болезни, физикального обследования, визуализирующих методов исследования, лабораторных тестов и биопсии костного мозга, лимфатических узлов или других мест, подозрительных относительно наличия патологии. Стадирование конкретных новообразований описано в главах, посвященных соответствующему органу.

Методы визуализации. Методы визуализации, особенно КТ и МРТ, позволяют выявить метастазы в мозг, легкие или органы брюшной полости, включая надпочечники, забрюшинные лимфоузлы, печень и селезенку. МРТ (с контрастом гадолинием) является методом выбора для распознавания и оценки опухолей мозга, как первичных, так и вторичных. Все чаще используется ПЭТ-сканирование для определения метаболической активности подозрительных лимфатических узлов или тканей. Интегрированная ПЭТ-КТ может также быть полезной.

С помощью ультразвукового исследования можно направлять чрескожные биопсии и отличить почечноклеточную карциному от доброкачественной почечной кисты.

Ядерное сканирование позволяет выявить некоторые виды метастазов. Сканирование костей выявляет аномалию роста костей (остеобластную активность) до того, как она становится видимой при рентгенологическом исследовании. Таким образом, эта техника бесполезна при истинно литических новообразованиях (например, множественной миеломе); при таких патологиях методом выбора является рутинное рентгенологическое исследование костей.

Лабораторные методы. Биохимический анализ крови и исследование ферментов могут помочь в определении стадии. Повышенный уровень щелочной фосфатазы и кальция в сыворотке крови может быть первым признаком метастазов в костях. Высокий уровень мочевины или креатинина может указывать на обструкцию мочевыводящих путей опухолевым образованием таза, нарушение функции почек из-за отложения в канальцах протеина множественной миеломы или мочекислую нефропатию из-за лимфомы или других видов рака. Уровень мочевой кислоты часто повышается при миелопролиферативных и лимфопролиферативных заболеваниях.

Инвазивные методы. Медиастиноскопия особенно важна при определении стадии немелкоклеточного рака легкого. При обнаружении поражения медиастинальных лимфоузлов торакотомия с резекцией легкого неэффективна, необходимо назначение химиолучевой терапии с последующей резекцией опухоли.

Биопсия регионарных лимфоузлов является частью обследования при многих опухолях.

Скрининг рака

Рак иногда может быть выявлен у бессимптомных пациентов при регулярном физикальном обследовании и скрининговых исследованиях.

Исследования, направленные на выявление рака щитовидной железы, полости рта, кожи, лимфатических узлов, яичек, простаты и яичников, должны выполняться при рутинном клиническом обследовании.

Скрининговое обследование проводится у лиц с высоким риском развития рака без симптомов заболевания. Выявление рака на ранних, излечимых стадиях позволяет уменьшить смертность от этого заболевания. Раннее обнаружение позволяет проводить менее радикальную терапию и снизить стоимость лечения. Однако, существует риск ложноположительных результатов, которые требуют подтверждающих исследований (например, биопсию, эндоскопию), которые могут вызывать беспокойство пациента, быть болезненными и сопровождаться большими затратами, и ложноотрицательных результатов, которые могут вызвать ошибочное чувство безопасности, из-за чего пациенты могут игнорировать последующие симптомы.

Скрининг необходимо проводить в следующих ситуациях:

• когда можно выделить явные группы риска (например, люди с определенными инфекциями, подвергшиеся воздействию канцерогенных агентов или с определенным стилем жизни);
• когда патология имеет бессимптомный период, во время которого терапия может изменить прогноз;
• когда заболеваемость патологией очень высока;
• когда возможно доступное и эффективное вмешательство, которое влияет на течение патологии.

Скрининговые исследования должны отвечать следующим критериям:

• разумная цена и удобство выполнения;
• достоверность и воспроизводимость результатов;
• адекватные чувствительность и специфичность;
• высокая положительная предсказуемая ценность (вероятность того, что у человека с положительным результатом имеется или разовьется патология) у контингента скрининга, небольшое количество ложноположительных результатов;
• исследование доступно пациентам. Рекомендуемые скрининговые методы постоянно совершенствуются на основании проводимых научных исследований.

Клинические осложнения онкологических заболеваний

Онкологические заболевания могут вызывать боль, потерю веса, нейропатию, тошноту, слабость, судороги или обструкцию полых органов. Смерть обычно возникает в результате развития недостаточности одного или более органов и систем.

Болевой синдром у пациентов с метастатическим раком часто бывает связан с метастазами в костях, вовлечением нерва или нервного сплетения, давлением, оказываемым опухолью или выпотом. Агрессивная терапия боли необходима для лечения рака и поддержания качества жизни.

Тампонада сердца развивается из-за злокачественного перикардиального выпота и часто случается внезапно. Самые частые причины этого - рак молочной железы, рак легкого и лимфома. Выпот может вызвать боль в груди и болезненное чувство давления, которое повышается в положении лежа и уменьшается в положении сидя. При физическом обследовании сердечные проявления могут быть не так выражены, может выявляться шум трения перикарда и парадоксальный пульс. Рентгенологическое исследование может выявить шаровидную форму сердца. Необходимо проведение перикардоцентеза с диагностической и терапевтической целью,также возможно проведение операций по созданию плевроперикардиальной фистулы и перикардэктомии.

Компрессия спинного мозга может случиться из-за распространения опухоли в позвоночник и требует экстренного хирургического вмешательства или лучевой терапии.

Венозные тромбозы нижних конечностей часто приводят к осложнениям у онкологических пациентов. Опухоли продуцируют про-коагулянты, в т.ч. тканевые факторы, что ведет к повышению тромбообразования, особенно после операции. Для предотвращения легочной эмболии могут применяться антикоагулянты.

Метаболические и иммунные осложнения рака включают гиперкальциемию, гиперурикемию, повышенную продукцию АКТГ, антител, вызывающих неврологические нарушения, гемолитическую анемию и другое.

Метастаз без выявленного первичного очага

Диагноз метастаза без выявленного первичного очага устанавливается, когда опухоль обнаруживается в одном или более местах метастатического поражения и обычными способами не удается обнаружить первичную опухоль. Они составляют до 7% всех онкологических заболеваний рака и представляют собой терапевтическую дилемму, потому что лечение рака обычно направлено на конкретное первичное поражение.

Наиболее частой локализацией первичной опухоли являются яички, легкие, толстая и прямая кишка и поджелудочная железа. Эти области требуют тщательного обследования.

Исследования для выявления первичной опухоли включают:

• лабораторные анализы;
• визуализирующие методы обследования;
• иммуноцитохимическое и иммунопероксидазное исследования;
• анализ ткани.

Лабораторные тесты должны включать в себя клинический анализ крови, анализ мочи, анализ стула на скрытую кровь и биохимический анализ (включая исследование ПСА у мужчин).

Увеличивающееся количество иммуноцитохимических маркеров может быть использовано для анализа доступной раковой ткани для определения локализации первичного поражения. В дополнение к этому иммунопе-роксидазное маркирование на иммуноглобулин, исследования генных перестроек и электронная микроскопия помогают выявить крупноклеточную лимфому, а иммунопероксидазное окрашивание на α-фетопротеин или β-хорионический гонадотропин может указывать на герминогенные опухоли.

Даже если точный гистологический диагноз не может быть установлен, результаты исследований могут помочь предположить происхождение опухоли. Низкодифференцированные карциномы в средостении или в забрюшинном пространстве у молодых мужчин или у мужчин среднего возраста следует рассматривать как герминогенные опухоли даже при отсутствии поражения яичек. Больные этим вариантом опухоли должны получать платиносодержащую терапию, потому что у почти 50% этих пациентов удается достичь продолжительной выживаемости без признаков заболевания. При большинстве других вариантов метастазов без выявленного первичного очага эффективность известных вариантов полихимиотерапии лечения ниже (медиана выживаемости <1 года).