Множественная миелома: что это такое, лечение, степени, стадии, прогноз, симптомы, диагностика, причины

Что такое множественная миелома

Множественная миелома является злокачественной плазмоклеточной опухолью, продуцирующей моноклональные иммуноглобулины, которые внедряются в прилежащую костную ткань и разрушают ее. Диагностика основана на выявлении М-протеина (иногда присутствует в моче, никогда - в сыворотке крови) и характерных костных поражений, протеинурии легких цепей, избыточного количества плазматических клеток в костном мозге. Специфическое лечение включает в себя традиционную химиотерапию в сочетании с бортезомибом, леналидомидом, талидомидом, кортикостероидами, мелфаланом (высокие дозы), в последующем выполняется трансплантация аутологичных стволовых клеток периферической крови.

Распространенность множественной миеломы составляет 2-4 случая/100 000 человек. Соотношение мужчин и женщин 1,6:1, медиана возраста - 65 лет. Этиология заболевания неизвестна, хотя рассматривается роль хромосомных и генетических факторов, радиации, химических веществ.

В норме плазматические клетки образуются из В-лимфоцитов и продуцируют иммуноглобулины, которые состоят из тяжёлых и лёгких цепей. Нормальные иммуноглобулины поликлональны, что означает, что они образуют множество тяжёлых цепей, и каждой может соответствовать каппа или лямбда лёгкие цепи определённых типов. Миеломные плазматические клетки вырабатывают только тяжёлые или лёгкие цепи иммуноглобулинов одного типа, моноклональный белок называют парапротеином. В некоторых случаях синтезируются только лёгкие цепи, и такой белок обнаруживается в моче, как протеинурия Бене-Джонса.

Классификация множественной миеломы

Патофизиология множественной миеломы

М-протеин, продуцируемый злокачественными плазматическими клетками, относится к IgG у 55% пациентов, к IgA - у 20% пациентов; независимо от вида иммуноглобулина в 40% случаев возникает протеинурия Бенс-Джонса,при которой в моче обнаруживаются свободные моноклональные легкие цепи к или А. У 15-20% пациентов плазматические клетки секретируют только белок Бенс-Джонса. Около 1% случаев миеломы ассоциировано с IgD.

Характерно развитие диффузного остеопороза или появление отдельных остеолитических поражений, обычно в костях таза, черепа, позвонках, ребрах. Данные поражения обусловлены замещением нормальной костной ткани растущей плазмоцитарной опухолью, а также воздействием цитокинов, которые секретируются злокачественными плазматическими клетками, они вызывают активацию остеокластов и супрессию остеобластов. Остеолитические поражения обычно носят множественный характер, в редких случаях образуются солитарные интрамедуллярные массы. Значительная потеря костной ткани также может сопровождаться гиперкальциемией. Внекостные солитарные плазмоцитомы возникают редко, однако они могут встречаться во всех типах тканей, особенно в верхних отделах респираторного тракта.

Почечная недостаточность у многих пациентов может присутствовать уже на момент установления диагноза либо развиваться в ходе болезни, данное осложнение может иметь несколько причин, основную роль играет отложение депозитов легких цепей в дистальных канальцах и наличие гиперкальциемии. Часто развивается анемия, обусловленная заболеванием почек или супрессией эритропоэза опухолевыми клетками.

У некоторых пациентов наблюдается повышенная восприимчивость к бактериальным инфекциям. В результате применения новых методов лечения возрастает частота вирусных инфекций, особенно герпетических. Вторичный амилоидоз развивается у 10% пациентов с миеломой, чаще всего данное осложнение встречается у пациентов с протеинурией Бенс-Джонса А-типа.

Проявления множественной миеломы могут быть вариабельны.

Малое число злокачественных плазматических клеток циркулируют с кровью, большая их часть в костном мозге. Злокачественные клетки продуцируют цитокины, которые стимулируют остеокласты, вызывая абсорбцию костной сети. Лизис кости сопровождается болями в костях, переломами и гиперкальциемией. Поражение костного мозга приводит к анемии или панцитопении. Причина заболевания неизвестна.

Симптомы и признаки множественной миеломы

Заболеваемость множественной миеломой составляет 4/100 000 новых случаев в год с соотношением мужчин и женщин 2:1. Средний возраст выявленных больных — 60—70 лет, и заболевание чаще встречают в странах Африки и Карибского бассейна.

Наиболее распространенными проявлениями являются персистирующие боли в костях (особенно в области спины или грудной клетки). Однако в большинстве случаев диагноз устанавливается по результатам обычных лабораторных тестов, которые выявляют увеличение уровня общего белка в крови или наличие протеинурии. Характерны патологические переломы, вследствие поражения позвонков может происходить компрессия спинного мозга с развитием параплегии. Необходимо отметить, что наличие анемии может быть преимущественной или единственной причиной диагностического поиска. В небольшом количестве случаев наблюдаются проявления, характерные для синдрома гипервязкости. Типичными симптомами являются периферическая нейропатия, синдром запястного канала, патологическая кровоточивость, признаки гиперкальциемии (к примеру, полидипсия). Также может развиваться почечная недостаточность. Лимфаденопатия и гепатоспленомегалия нехарактерны.

Диагностика множественной миеломы

Множественную миелому необходимо подозревать у пациентов старше 40 лет с наличием персистирующих болей в костях неясной этиологии (особенно ночью или в покое), других типичных симптомов, необъяснимых лабораторных отклонений. Лабораторная диагностика включает в себя выполнение стандартных анализов крови, электрофореза белков, рентгенографии.

К стандартным анализам крови относятся OAK, определение уровня СОЭ, биохимический анализ. Анемия присутствует у 80% пациентов, обычно она имеет нормоцитарно-нормохромный характер и отличается формированием «монетных столбиков». Часто наблюдается повышение уровня мочевины, сывороточного креатинина, ЛДГ, мочевой кислоты. Иногда снижается анионный интервал. Гиперкальциемия на момент установления диагноза присутствует у 10% пациентов.

Сывороточный электрофорез выявляет наличие М-протеина приблизительно у 80-90% пациентов. У остальных 10-20% пациентов обычно присутствуют только свободные моноклональне легкие цепи или IgO. В таких случаях наличие М-протеина почти всегда возможно выявить при проведении электрофореза белков мочи. Проведение иммунофиксационного электрофореза позволяет идентифицировать класс иммуноглобулинов, к которому относится М-протеин. С помощью данного метода часто можно обнаружить легкие цепи белка, если иммуноэлектрофорез сыворотки крови дает ложноотрицательный результат. Таким образом, иммунофиксационный электрофорез должен выполняться при наличии значительного клинического подозрения на наличие множественной миеломы даже при отрицательном результате стандартного исследования сыворотки крови. Анализ структуры легких цепей с определением соотношения к и А-цепей позволяет верифицировать диагноз. Кроме того, анализ структуры легких цепей может проводиться с целью мониторинга эффективности лечения и получения прогностических данных. Если диагноз верифицирован либо имеет крайне высокую клиническую вероятность, измеряется сывороточный уровень β₂-микроглобулина; его содержание часто повышено, уровень альбумина, наоборот, может быть снижен. Существует новая международная классификация, которая использует данные показатели (уровень сывороточного альбумина и β₂-микроглобулина) для определения тяжести заболевания и прогноза.

Проводится рентгенологическое исследование костей скелета, которое в 80% случаев выявляет наличие штампованных литических поражений или диффузного остеопороза. Радионуклидное сканирование костей обычно неинформативно. МРТ позволяет получить более детальную картину, она выполняется при наличии локальных болей или неврологической симптоматики.

Также выполняется аспирационная биопсия, в биоптате выявляется наличие плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений; диагноз миеломы устанавливается при наличии >10% клеток данного типа. Тем не менее поражение костного мозга может носить очаговый характер, поэтому в некоторых образцах, полученных от пациентов с миеломой, можно обнаружить <10% плазматических клеток. При хромосомном исследовании костного мозга можно обнаружить специфические кариотипические аномалии плазматических клеток, наличие которых ассоциировано с различиями в продолжительности жизни пациента.

При отсутствии М-протеина в сыворотке крови диагностика миеломы основана на выявлении протеинурии Бенс-Джонса >300 мг/24 часа, остеолитических поражений (при отсутствии достоверных сведений о метастазировании злокачественной опухоли или наличии гранулематозных заболеваний), наличии в костном мозге плазматических клеток, расположенных диффузно или в виде скоплений.

Дополнительные критерии, важные для диагноза

• Уровень щелочной фосфатазы в плазме и сканирование костей нормальны при отсутствии переломов или костных мозолей.
• Исследование β₂-микроглобулина сыворотки — пенный показатель прогноза.
• Нормальный уровень иммуноглобулинов, т.е. отсутствие ослабления иммунитета, заставляет усомниться в диагнозе.
• Только около 5% больных при постоянном СОЭ выше 100 мм/ч имеют миелому

Прогноз множественной миеломы

Заболевание является прогрессирующим и неизлечимым, однако в последнее время медиана выживаемости увеличилась и превысила 5 лет в результате успехов в терапии. К неблагоприятным прогностическим факторам относится низкий сывороточный уровень альбумина и высокий уровень β₂-микроглобулина. У пациентов с почечной недостаточностью, рефрактерной к терапии, прогноз также плохой.

Поскольку множественная миелома является потенциально смертельным заболеванием, полезно обсудить возможность паллиативного лечения, в котором должны принимать участие не только врачи, в него должны быть вовлечены члены семьи и друзья пациента. Необходимо обсуждение таких вопросов, как назначение опекуна (который в т.ч. будет принимать важные решения медицинского характера), использование зонда для искусственного кормления, обезболивание.

При стандартной терапии средняя выживаемость больных составляет примерно 40 мес. Признаки плохого прогноза — высокий β₂-микроглобулин, низкий альбумин, низкий гемоглобин или высокий кальций. Аутотрансплантация улучшает выживаемость и качество жизни больных, поскольку замедляет прогрессирование костных поражений. При стандартном лечении менее 5% больных живут более 10 лет.

Лечение множественной миеломы

• При наличии симптомов заболевания назначается химиотерапия.
• Талидомид, бортезомиб, леналидомид в сочетании с кортикостероидами и/или химиотерапией.
• Возможна поддерживающая терапия.
• Возможна трансплантация стволовых клеток.
• Возможна лучевая терапия.
• Лечение осложнений (анемии, гиперкальциемии, почечной недостаточности, инфекций, поражений костей).

Если у больного отсутствует симптоматика, лечения не требуется.

В течение последнего десятилетия в лечении миеломы наблюдается значительный прогресс. Целью терапии является долгосрочная выживаемость. У пациентов с симптомным течением лечение направлено на уничтожение злокачественных клеток и коррекцию осложнений. У пациентов с бессимптомным течением, вероятно, польза от лечения отсутствует, поэтому оно, как правило, не проводится до развития клинических проявлений и осложнений. Тем не менее пациенты, имеющие достоверные признаки литических поражений или потери костной ткани (остеопения или остеопороз), должны ежемесячно получать инфузии золедроновой кислоты или памидроната с целью снижения риска осложнений со стороны костей скелета.

Лечение, направленное на уничтожение злокачественных клеток. До недавнего времени традиционная химиотерапия включала в себя только пероральный прием мелфалана и преднизона в форме 4-6-недельных курсов с ежемесячной оценкой ответа на лечение. Согласно современным исследованиям, улучшение результатов лечения наблюдается при добавлении к терапии бортезомиба или талидомида. Другие химиотерапевтические препараты, в т.ч. алкилирующие (циклофосфамид, доксорубицин, его новый аналоглипосомальный пегилированный доксорубицин), также более эффективны в комбинации с талидомидом и бортезомибом. Во многих случаях эффективен прием бортезомиба, талидомида или леналидомида в сочетании с глюкокортикоидами и/или химиотерапевтическими препаратами.

Ответ на химиотерапию оценивается по таким признакам, как снижение уровня М-протеина в сыворотке крови и моче, повышение количества эритроцитов, улучшение функции почек (у пациентов с признаками почечной недостаточности).

Аутологичная трансплантация стволовых клеток, данный метод эффективен при стабильном течении заболевания или наличии ответа на лечение после нескольких начальных циклов терапии. При выполнении аллогенной трансплантации стволовых клеток после немиелоаблативного режима (низкие дозы циклофосфамида и флударабина) или лучевой терапии в низких дозах у некоторых пациентов можно достичь безрецидивной выживаемости в течение 5-10 лет. Тем не менее аллогенная трансплантация стволовых клеток остается экспериментальным методом в связи с высоким уровнем заболеваемости и летальности, связанной с реакцией «трансплантат против хозяина».

При рецидивирующем или рефрактерном течении миеломы может применяться комбинация бортезомиба и талидомида (или его нового аналога леналидомида) в сочетании с химиотерапевтическими препаратами или кортикостероидами. Данные препараты обычно комбинируются с другими эффективными средствами, ранее не применявшимися у конкретного пациента. Однако пациенты с длительной ремиссией могут отвечать на повторный курс терапии, аналогичной той, которая привела к ремиссии.

Делаются попытки к назначению поддерживающей терапии, не содержащей химиотерапевтических препаратов, она основана на интерфероне-α, применение которого продлевает период ремиссии, однако не оказывает влияния на продолжительность жизни, кроме того, данный метод лечения ассоциирован с выраженными побочными эффектами. При наличии ответа на режимы, основанные на кортикостероидах, изолированное применение кортикостероидов эффективно в качестве поддерживающей терапии.Также в качестве поддерживающей терапии может применяться талидомид. В настоящее время проводятся исследования по применению поддерживающей терапии бортезомибом и леналидомидом у пациентов, ранее отвечавших только на указанные препараты или комбинированную терапию.

Лечение осложнений. Помимо прямого цитотоксического действия на злокачественные клетки терапия должна быть направлена на лечение осложнений, таких как анемия, гиперкальциемия, почечная недостаточность, инфекции, поражения костей.

Анемия может успешно лечиться путем применения рекомбинантного эритропоэтина (40 000 ME п/к 1 раз в неделю) у пациентов с недостаточным ответом на химиотерапию. Если анемия сопровождается кардиоваскулярными или выраженными системными симптомами, необходимо переливание эритроцитарной массы. При появлении признаков гипервязкости показано применение плазмафереза.

Гиперкальциемия успешно лечится путем применения салиуреза и в/в бисфосфонатов, в некоторых случаях может потребоваться введение преднизолона. В большинстве случаев необходимость в назначении аллопуринола отсутствует. Тем не менее его применение показано при высоком уровне мочевой кислоты в сыворотке крови, больших размерах опухоли, высоком риске синдрома лизиса опухоли.

Риск нарушения функции почек можно снизить путем потребления достаточного количества жидкости.

Инфекционные осложнения наиболее вероятны на фоне нейтропении, индуцированной химиотерапией. У пациентов, получавших новые антимиеломные препараты, чаще наблюдаются случаи инфекций, вызываемых вирусом herpes zoster. При выявлении бактериальной инфекции назначается антибиотикотерапия; тем не менее профилактическое применение антибиотиков, как правило, не рекомендуется. Профилактическое назначение противовирусной терапии может быть показано при приеме некоторых препаратов. Внутривенное введение иммуноглобулинов с профилактической целью может снижать риск инфицирования, однако данный метод применяется в основном у пациентов с рецидивирующими инфекциями. С профилактической целью показана иммунизация пневмококковой и противогриппозной вакциной.

Скелетные поражения требуют масштабной поддерживающей терапии. Для предупреждения дальнейшей потери костной ткани пациент должен сохранять подвижность, а также принимать дополнительные препараты кальция и витамина D. Для купирования болей в костях могут применяться анальгетики и лучевая терапия в паллиативных дозах (18-24 Гр). Однако лучевая терапия может снижать переносимость установленных цитотоксических доз препаратов, принимаемых в рамках системной химиотерапии. В большинстве случаев, особенно при наличии литических костных поражений, генерализованного остеопороза или остеопении, необходимо ежемесячное введение в/в бисфосфонатов (памидронат или золедроновая кислота). Бисфосфонаты эффективны при лечении скелетных осложнений, они уменьшают боли в костях, возможно, обладают противоопухолевым действием.

Первая помощь

• Повышенное потребление жидкости в целях борьбы с нарушением почечной функции и гиперкальциемией.
• Аналгезия в связи с болями в костях.
• Бисфосфонаты для уменьшения гиперкальциемии и отдаления других повреждений скелета.
• Аллопуринол для профилактики уратной нефропатии.
• Плазмаферез, при необходимости, для борьбы с повышенной вязкостью крови.

Химиотерапия

У слабых пожилых пациентов эффективен мелфалан внутрь, у лиц молодого возраста ответ на лечение может улучшить внутривенное введение лекарств. Высокие дозы внутривенного мелфалана хорошо переносятся даже людьми старше 65 лет и дают хороший клинический ответ.

Лечение продолжают, пока уровень парапротеина не перестанет падать. Эту ситуацию называют «фазой плато», и она может продолжаться недели или годы. Последующий рецидив лечению поддаётся хуже. Лучевое лечение

Оно эффективно при локализованных болях в костях, не снимаемых обычными анальгетиками, а так же, при патологических переломах. Оно полезно также как неотложное лечение компрессии спинного мозга, вызванной экстрадуральной плазмацитомой.

Трансплантация

Стандартное лечение не излечивает миелому. Аутотрансплантация стволовых клеток улучшает качество жизни и увеличивает выживаемость. Всем перспективным больным в возрасте до 65 лет следует предложить внутривенную химиотерапию до максимального эффекта и затем аутотрансплантацию стволовых клеток. Аллотрансплантацией костного мозга некоторых больных можно вылечить, поэтому этот метод лечения нужно принимать во внимание у больных в возрасте моложе 55 лет, при наличии брата или сестры, которые могут быть донором. Аутотрансплантация уменьшенной интенсивности может улучшить результаты, снижая связанную с трансплантацией смертность и расширяя верхнюю возрастную границу.

Бисфосфонаты

Долговременное лечение бисфосфонатами уменьшает боли в костях и поражения скелета. Эти препараты защищают кости и могут вызвать апоптоз злокачественных плазматических клеток.

Талидомид

Препарат оказывает антиангиогенное действие на кровеносные сосуды опухоли и обладает иммуномодулирующим свойством. Показано, что в небольших дозах он эффективен при рефрактерной миеломе, и описан положительный ответ у 50% больных комбинации талидомида с дексаметазоном. Сейчас проходят исследования использования талидомида как дополнения к другим видам лечения на ранних стадиях болезни. Препарат может вызвать сонливость, запоры и периферическую нейропатию. Препарат обладает тератогенным свойством, крайне важно, чтобы женщины детородного возраста использовали адекватную контрацепцию.

Другие новые препараты включают ингибитор протеасом бортезомиб, который активен при миеломе на поздних стадиях, и производные талидомида, которые проходят клинические испытания.