Иммунология опухолей

Процесс подразумевает распознавание опухолевых антигенов эффекторными клетками и инициацию иммунного ответа. Развитие опухолей, несмотря на наличие антигенов, значимость иммунной реакции в патогенезе опухолей и возможность применения препаратов, стимулирующих иммунный ответ, остается предметом интенсивного изучения.

Опухолевые антигены

Многие опухолевые клетки синтезируют антигены, которые могут высвобождаться в системный кровоток или экспонироваться на поверхности клетки. Были идентифицированы антигены для большинства онкологических заболеваний человека, в т.ч. для лимфомы Беркитта, нейробластомы, злокачественной меланомы, остеосаркомы, рака почки, и т. д. Ключевая роль иммунной системы заключается в обнаружении этих антигенов и последующей таргетной эрадикации.

TSA и ТАА обычно представляют собой фрагменты внутриклеточных молекул, экспрессирующиеся на поверхности клетки.

К предположительным механизмам формирования опухолевых антигенов относят:

• внедрение новой генетической информации с вирусными частицами;
• изменение онкогенеза или деятельности опухолевых супрессоров под действием канцерогенов, в результате чего появляются новые аминокислотные последовательности или накапливаются белки, которые в норме не экспрессируются или экспрессируются в очень небольших количествах;
• аномально высокий уровень протеинов;
• экспонирование антигенов, в норме скрытых в клеточной мембране, в связи с нарушением гомеостаза мембраны в опухолевых клетках;

Ответ организма на развитие опухоли

Клеточный иммунитет

Т-клеточный ответ на формирование опухоли регулируется другими клетками иммунной системы; некоторым клеткам необходимо присутствие гуморальных антител против опухолевых клеток (антителзависимая клеточная цитотоксичность) для инициации взаимодействий, приводящих к гибели опухолевых клеток.

Естественные киллеры (NK) - это еще одна популяция эффекторных клеток, обладающих активностью против опухолевых клеток. Механизм, по которому NK-клетки различают нормальные и ненормальные клетки, в настоящее время исследуется. Сниженный уровень экспресии молекул класса I, характерный для многих опухолевых клеток, может способствовать активации NK-клеток и последующему лизису опухолевых клеток.

Макрофаги в активированном состоянии могут уничтожать опухолевые клетки в комбинации с рядом факторов, включая лимфокины (растворимые факторы, синтезируемые Т-лимфоцитами), и интерфероном.

Дендритные клетки - это специальные антигенпрезентирующие клетки, присутствующие в барьерных тканях. Они играют главную роль в инициации опухольспецифичного иммунного ответа. Эти клетки поглощают опухольассоциированные белки, перерабатывают их и презентируют ТАА Т-клеткам для стимуляции ответа ЦТЛ против опухолевых клеток.

Регуляторные Т-клетки в норме присутствуют в организме и препятствуют развитию аутоиммунных реакций. Они образуются в активную фазу иммунного ответа на патогены и ограничивают мощный иммунный ответ, который мог бы повредить здоровым клеткам организма.

Миелоидзависимые супрессорные клетки представляют собой незрелые миелоидные клетки и их предшественники. Эти клетки в большом количестве накапливаются в опухоли и мощно подавляют иммунный ответ.

Гуморальный иммунитет

В отличие от Т-клеточного цитотоксического иммунного ответа гуморальные антитела не обеспечивают существенной защиты против опухолевого роста

Эти антитела могут проявлять противоопухолевые эффекты посредством комплементарного связывания или действуя как метка для Т-клеток, которые разрушают опухолевые клетки.

Несостоятельность защитных сил организма

Хотя многие опухолевые клетки элиминируются иммунной системой из организма (и поэтому никогда не обнаруживаются), другие продолжают расти, несмотря на наличие ТАА.

Предложено несколько механизмов, объясняющих недостаточный ответ организма на ТАА, в т.ч.:

• специфическая иммунологическая толерантность к ТАА в процессе взаимодействия антигенпрезентирующих клеток и супрессорных Т-лимфоцитов, возможно вторичная по отношению к пренатальной экспозиции антигеном;
• подавление иммунного ответа химическими, физическими или вирусными агентами (разрушение Т-хелперов под действием ВИЧ);
• подавление иммунного ответа цитотоксическими лекарственными препаратами или под действием радиации;
• подавление иммунного ответа самой опухолью посредством различных сложных и в большинстве своем неохарактеризованных механизмов, которые влекут за собой различные нарушения, в т.ч. ослабление функции Т-клеток, В-клеток и антигенпрезентирующих клеток, снижение продукции IL-2 и увеличение количества циркулирующих растворимых рецепторов IL-2 (которые связывают и таким образом инактивируют IL-2).

Иммунодиагностика опухолей

Опухольассоциированные антигены (ТАА) могут помочь диагностировать различные опухоли и иногда определить ответ на терапию или рецидив. Идеальный опухолевый маркер можно выделить только из опухолевой ткани, он будет специфичен только для этого типа опухоли, его можно определить при небольшой общей опухолевой массе, он будет иметь непосредственную взаимосвязь с опухолевой массой и будет обнаруживаться у всех пациентов с данной опухолью. Однако, хотя большинство опухолей выделяет в системный кровоток макромолекулы антигенов, которые можно обнаружить, ни один из опухолевых маркеров не обладает всеми требуемыми характеристиками, которые позволили бы проводить специфичные или чувствительные тесты при ранней диагностике или массовых программах скрининга на предмет онкологической заболеваемости.

Раковый эмбриональный антиген (РЭА) представляет собой белковополисахаридный комплекс. Содержание в крови повышено у больных раком толстой кишки, однако специфичность относительно низкая, поскольку положительный результат также получают у заядлых курильщиков и у пациентов с циррозом, язвенным колитом и другими формами рака. Мониторинг уровня РЭА может быть полезен при оценке степени рецидива после иссечения опухоли, если изначально у пациента уровень РЭА был повышен, а также для уточнения прогноза в зависимости от стадии.

α-фетопротеин в норме образуется в гепатоцитах плода, также присутствует в сыворотке пациентов с первичной гепатомой, несеминомными герминогенными опухолями и, зачастую, эмбриональными карциномами яичников или семенников. Определение уровня часто полезно для оценки прогноза и, реже, для диагностики.

Субъединица хорионического гонадотропина человека (Р-ХГЧ), определяемая с помощью иммунологического анализа, представляет собой основной клинический маркер у женщин с гестационными трофобластическими опухолями (ГТО) - рядом заболеваний. Измеряется субъединица Р, поскольку она является специфичной для ХГЧ. Этот маркер присутствует в небольших количествах у здоровых людей. Его уровень повышается в период беременности.

Простатспецифический антиген (ПСА), гликопротеин, обнаруживаемый в проницаемых эпителиальных клетках предстательной железы, определяется в низких концентрациях в сыворотке здоровых мужчин. С применением адекватного верхнего предела нормы анализ с использованием моноклональных антител выявляет повышенный уровень ПСА в сыворотке примерно у 90% пациентов с распространенным раком предстательной железы даже в отсутствие определяемой метастатической болезни. Этот анализ более чувствителен, чем анализ с простатической кислой фосфатазой. Однако, поскольку уровень ПСА повышается и при других состояниях, он менее специфичен.

СА 19-9 изначально был разработан для выявления рака толстой кишки, но оказался более чувствителен для определения рака поджелудочной железы.

Хромогранин А используется как маркер карциноида и других нейроэндокринных опухолей. Чувствительность и специфичность для нейроэндокринных опухолей может превышать 75%, и диагностическая точность выше для диффузных, чем для локализованных опухолей. Уровень этих маркеров может повышаться при других видах рака.

Тироглобулин образуется в щитовидной железе, его уровень может повышаться при различных нарушениях ее функции. В основном используется после тиреоидэктомии для выявления рецидива рака щитовидной железы и для мониторинга ответа на терапию метастатического рака щитовидной железы.

Иммунотерапия рака

Ряд иммунологических методов воздействия, как пассивных, так и активных, может быть использован для борьбы с опухолевыми клетками.

Активная специфическая иммунотерапия

Индукция клеточного иммунного ответа (с вовлечением цитотоксических Т-клеток) в организме пациента, у которого отсутствует эффективный ответ, обычно предполагает усиление презентации опухолевых антигенов на поверхности эффекторных клеток. Клеточный иммунитет может развиться на специфические, хорошо известные антигены. Для стимуляции иммунного ответа организма можно использовать несколько методик; они могут включать введение пептидов, ДНК или опухолевых клеток (из организма пациента или другого пациента). Пептиды и ДНК часто вводят с помощью антигенпрезентирующих клеток. Эти дендритные клетки также можно генетически модифицировать для секреции дополнительных агентов, стимулирующих иммунный ответ.

Вакцины на основе пептидов содержат пептиды из определенных ТАА. Со временем определяется все больше и больше ТАА как мишеней Т-клеток у пациентов с раком, препараты ТАА тестируют в клинических исследованиях. Последние данные указывают на то, что ответ на терапию наиболее мощный в случае, если ТАА презентируются дендритными клетками. Эти клетки получают из организма пациента, загружают их необходимым ТАА, а затем вводят в организм пациента внутрикожно; они стимулируют эндогенные Т-клетки и инициируют их ответ на ТАА. Пептиды также можно доставить при одновременном введении с иммуногенным адъювантом.

ДНК-вакцины содержат рекомбинантную ДНК, которая кодирует специфический (определенный) антиген. ДНК инкорпорируют в вирусные частицы и вводят непосредственно в организм пациента или, что более часто, вводят в дендритные клетки, полученные из организма пациента, которые затем вводят пациенту. ДНК экспрессирует необходимый антиген-мишень, который запускает или усиливает иммунный ответ у пациента.