Рак легких: симптомы, стадии, лечение, признаки, степени, прогноз, диагностика

К симптомам рака легкого относится кашель, дискомфорт или боль в грудной клетке, снижение массы тела, реже - кровохарканье. Однако у многих пациентов заболевание протекает бессимптомно даже при наличии метастазов. Несмотря на усовершенствование методов лечения, прогноз заболевания плохой: 85% пациентов умирают в течение >5 лет. Увеличить продолжительность жизни позволяет отказ от курения и ранняя диагностика заболевания. Также необходимо обратить внимание на изучение генетического профиля опухолей легких и разработку новых методов лечения.

Эпидемиология рака легких

Статистические данные красноречиво свидетельствуют о потерях, связанных с раком легкого.

• Рак легкого — вторая по частоте злокачественная опухоль в Великобритании, составляющая 14% всех злокачественных опухолей.
• В 2001 г. в Великобритании было выявлено 37 450 новых случаев рака легкого (22 700 случаев — у мужчин, 14 750 — у женщин).
• В 2002 г. в Великобритании от рака легкого умерли 33 600 человек, в США — 160 000.
• Заболеваемость и смертность от рака легкого среди мужчин в этих странах в настоящее время снижаются, но среди женщин в Соединенном Королевстве продолжают расти.
• Во всем мире, особенно в развивающихся странах, заболеваемость раком легкого продолжает расти, что связано с увеличением количества курильщиков.
• Показатели выживаемости остаются удручающими: 5-летняя выживаемость в Великобритании составляет 6-7%, в США — менее 15%.

Причины рака легких

Риск развития рака легкого зависит от возраста, количества выкуриваемых сигарет и стажа курения. Согласно данным последний исследований, у некоторых некурящих людей, страдающих раком легкого, обнаружена мутация гена рецептора эпидермального фактора роста. Хотя роль факторов внешней среды точно не установлена, предполагается, что одним из факторов риска может быть воздействие радона - продукт распада радия и урана. К другим факторам риска относится пассивное курение и профессиональная вредность - воздействие канцерогенов, таких как асбест, радиоактивное излучение, мышьяк, соли хромовой кислоты, никель, эфиры хлорметила, иприт, выбросы из коксовой печи.

Риск развития заболевания повышается при сочетании нескольких факторов риска: воздействие канцерогенов и токсинов, курение. Считается, что ХОБЛ и фиброз легких (дефицит огантитрипсина) увеличивает предрасположенность к раку легкого. В загрязненном воздухе и сигарном дыме тоже содержатся канцерогены, однако они не вызывают рак легкого, но могут увеличивать риск развития заболевания. Риск развития рака легкого повышен у пациентов с фиброзом легких (например, при туберкулезе).

Злокачественная трансформация эпителия дыхательных путей развивается при длительном воздействии канцерогенов и накоплении множественных генетических мутаций (данный эффект носит название локальный канцерогенез). Со временем мутации генов, стимулирующих клеточный рост (K-ras, MYC), приводят к нарушению передачи сигналов к рецепторам факторов роста, подавляют апоптоз (BCL-2) и вызывают пролиферацию злокачественных клеток.

Причины рака легкого таковы.

• В 80-90% случаев причиной рака бывает курение.
• Пассивное курение.
• Асбестоз.
• Лучевая терапия в анамнезе.
• К редким причинам рака легкого относят вдыхание радона, полициклических ароматических углеводородов, солей никеля, хрома, неорганических соединений мышьяка.

Существуют доказательства, что рак легкого может развиться из полипотентных стволовых клеток бронхиального эпителия. Этим, по-видимому, можно объяснить смешанное строение опухоли, часто выявляемое при гистологическом исследовании. В 1999 г. ВОЗ предложила следующую морфологическую классификацию рака легкого.

• Плоскоклеточный рак (30%).
• Мелкоклеточный рак (15-20%).
• Аденокарцинома (40%): ацинарная; папиллярная; бронхиолоальвеолярная; муцинозная; смешанная.
• Крупноклеточный нейроэндокринный рак.
• Смешанный рак: железисто-плоскоклеточный рак; смешанный мелкоклеточный и немелкоклеточный рак.

Для удобства при выборе тактики лечения рак легкого делят на две большие группы — немелкоклеточный и мелкоклеточный, но при этом немелкоклеточный включает несколько подтипов, отличающихся по гистологическому строению. Так, плоскоклеточный рак в типичных случаях развивается из эпителия сегментарных бронхов и растет медленно, мегестазируя относительно поздно. Аденокарциномы развиваются из эпителия мелких бронхов, часто имеют периферическую локализацию, но даже при небольшой резектабельной опухоли уже могут быть метастазы.

Эти агрессивные опухоли, развивающиеся из нейроэндокринных клеток, локализуются чаще всего в крупных бронхах, но иногда проявляются в виде мелких периферических узелков. В этом случае они могут иметь другой морфологический тип опухоли с более благоприятным прогнозом.

Классификация рака легких

Рак легкого делится на:

• мелкоклеточный (МКРЛ) и
• немелкоклеточный (НМКРЛ).

МКРЛ является чрезвычайно агрессивным, как правило, развивается у курильщиков и характеризуется быстрым ростом: на момент постановки диагноза у 60% пациетов имеются отдаленные метастазы.

МКРЛ и НМКРЛ также отличаются по другим параметрам - локализация, факторы риска, лечение, осложнения.

Характеристики рака легкого

Генетические особенности рака легких

У большинства больных с клинической картиной рака легкого выявляют более 20 генетических изменений. Эти изменения происходят в клетках постепенно.

К ним относят следующие.

Активация онкогенов:

• гиперэкспрессия РЭФР стимулирует клеточную пролиферацию;
• точечная мутация генов RAS или MYC активирует путь передачи сигнала.

Активация генов-супрессоров опухолевого роста:

• часто происходит мутация в гене р53;
• при мелкоклеточном раке легкого повышена экспрессия белка ВCL-2, блокирующего апоптоз.

Наследственная предрасположенность к раку легкого.

• Рак легкого у близких родственников повышает риск этого заболевания в 2,5 раза (даже если учесть фактор курения).
• В редких случаях происходит мутация генов-супрессоров опухолевого роста р53 в половых клетках.

Симптомы и признаки рака легких

В типичных случаях больные обращаются поздно, так как характерные симптомы рака легкого — упорный кашель и одышка — больные часто приписывают курению. Небольшая периферическая аденокарцинома легкого может протекать бессимптомно.

• Длительный кашель, кровохарканье, одышка.
• Рецидивирующая легочная инфекция.
• Плевральный выпот.
• Боль в груди.
• Осиплость голоса (паралич голосовой связки).
• Свистящие хрипы, стридор.
• Синдром Горнера, боль в плече или кисти, неврологические симптомы выпадения (при раке верхушки легкого).
• Повышенная утомляемость.
• Анорексия, похудание.
• Паранеопластические синдромы.

На любой стадии заболевания могут появиться паранеопластические синдромы и системные проявления.

Местный рост опухоли. Местный рост опухоли приводит к появлению кашля, реже - одышки в результате обструкции дыхательных путей, постобструктивных ателектазов и лимфогенному распространению. Постобструктивная пневмония сопровождается лихорадкой. Около половины пациентов жалуется на разлитую или локализованную боль в груди. Кровохарканье встречается редко, кровопотеря минимальная, за исключением тех случаев, когда опухоль прорастает крупную артерию, что приводит к массивному кровотечению и смерти в результате кровопотери и асфиксии.

Регионарное распространение. Регионарное распространение опухоли приводит к появлению плевритической боли или одышки, обусловленных плевральным выпотом; одышки и гипоксии на фоне паралича диафрагмы, вызванного поражением диафрагмального нерва.

Паранеопластические синдромы. У пациентов с раком легких часто встречаются следующие паранеопластические синдромы: гиперкальциемия (у пациентов со сквамозноклеточным раком опухоль продуцирует протеин, родственный паратгормону), СНАДГ, симптом барабанных палочек в сочетании с гипертрофической легочной остеоартропатией или без нее, гиперкоагуляция с поверхностным мигрирующим тромбофлебитом, миастения, различные неврологические синдромы (нейропатии, энцефалопатии, энцефалиты, миелопатии, патология мозжечка). Развитие нейромышечных синдромов связано с экспрессией аутоантигенов на поверхности опухоли и продукцией аутоантител, однако причины большинства других синдромов неизвестны.

Диагностика рака легких

КТ позволяет выявить признаки, патогномоничные для рака легких, провести пункционную биопсию и стадировать процесс. Если рентгенография органов грудной клетки указывает на высокую вероятность рака легкого, выполняют КТ-ПЭТ. С помощью КТ получают анатомические изображения, с помощью ПЭТ - функциональные. ПЭТ позволяет дифференцировать воспалительный и злокачественный процесс.

Возможность проведения цитологического или гистологического исследования зависит от локализации поражения. У пациентов с продуктивным кашлем мокроту на исследование собирают сразу после пробуждения. В мокроте содержится большое количество злокачественных клеток. Злокачественные клетки также можно обнаружить в плевральном выпоте, наличие которого свидетельствует о неблагоприятном прогнозе.

Еще один малоинвазивный метод диагностики - это чрескожная биопсия. Ее целесообразно использовать для исследования метастазов, поскольку при исследовании первичной опухоли существует риск развития пневмоторакса (20-25%) и получения ложноотрицательных результатов.

Бронхоскопия. На практике бронхоскопия выполняется в дополнение к такой процедуре или вместо нее, поскольку имеет более высокую диагностическую ценность и позволяет стадировать процесс. Исследуют промывные воды, материал, полученный с помощью браш-биопсии и тонкоигольной аспирационной биопсии видимых эндобронхиальных образований, а также паратрахеальных, бифуркационных, медиастинальных и прикорневых лимфатических узлов.

Золотым стандартом оценки состояния медиастинальных лимфатических узлов является медиастиноскопия. Учитывая, что процедура сопряжена с высоким риском осложнений, ее используют перед хирургическим лечением для исключения или подтверждения наличия опухоли.

Открытая биопсия легкого проводится с помощью открытой торакотомии или видеоторакоскопии.

Скрининг. При отсутствии рака легкого ежегодный скрининг не проводится. Согласно данным исследований, выполнение рентгенографии у пациентов высокого риска (курильщики) не снижает смертность, а выполнение КТ как более чувствительного метода дает ложноположительные результаты.

Стадии рака легкого

МКРЛ имеет две стадии: ограниченную и распространенную. Ограниченный МКРЛ характеризуется поражением одной половины грудной клетки (в т. ч. ипсилатеральных лимфатических узлов) и ограничен одним полем облучения, за исключением тех случаев, когда имеется плевральный или перикардиальный выпот.

На первом этапе пациентам с раком легкого выполняют исследование всего тела. Для этого используются комбинации различных методов: некоторые выполняются всем пациентам, другие - в том случае, если полученные результаты могут повлиять на выбор лечения:

• ПЭТ или ПЭТ-КТ.
• КТ от шеи до таза (при отсутствии ПЭТ-КТ).
• МРТ органов грудной клетки (если опухоль расположена рядом с верхушкой легкого или диафрагмой для оценки кровоснабжения).
• Биопсия сомнительных лимфатических узлов (если ПЭТ неинформативна).
• Сканирование костей (при отсутствии ПЭТ-КТ выполняется с помощью КТ).
• КТ головы или МРТ головного мозга.

При отсутствии ПЭТ-КТ пациентам с МКРЛ и НМКРЛ для стадирования процесса прежде всего выполняется КТ. Однако КТ в большинстве случаев не позволяет дифференцировать поствоспалительные изменения и метастазы во внутригрудные лимфатические узлы, а также доброкачественное поражение и метастазы печени и надпочечников, что необходимо для стадирования процесса. Поэтому при наличии изменений в указанных областях используются другие методы исследования. ПЭТ является точным неинвазивным методом, который позволяет выявить метастазы в медиастинальные лимфатические узлы и другие отдаленные метастазы. ПЭТ-КТ, которая объединяет изображения, полученные с помощью ПЭТ и КТ, позволяет более точно стадировать НМКРЛ, чем ПЭТ и КТ по отдельности. Ограничением для использования ПЭТ и ПЭТ-КТ является высокая стоимость, доступность и специфичность (данные методы исследования имеют высокую чувствительность и прогностичность отрицательного результата, но невысокую прогностичность положительного результата). При сомнительных результатах ПЭТ проводится биопсия соответствующих лимфатических узлов с использованием бронхоскопии, медиастиноскопии и видеоторакоскопия. При отсутствии ПЭТ исследование поражений печени и надпочечников проводится с помощью пункционной биопсии.

При стадировании опухолей, расположенных близко к верхушке легкого или диафрагме, МРТ имеет чуть более высокую точность, чем КТВР.

Лечение рака легких

• Хирургическое,
• Химиотерапия,
• Лучевая терапия.

При недостаточном кардиопульмональном резерве, пониженном питании, плохом физическом состоянии, сопутствующих соматических заболеваниях (в т. ч. цитопении), психических заболеваниях и когнитивных расстройствах следует отдавать предпочтение паллиативному лечению или вообще отказаться от лечения, даже при наличии технических возможностей для проведения агрессивной терапии.

При воздействии высоких доз излучения на большой поверхности лучевая терапия может осложниться развитием лучевого пневмонита. К симптомам заболевания относится кашель, одышка, субфебрильная температура, плевральная боль. Рентгенологическая картина неспецифична; КТ позволяет выявить неспецифический инфильтрат без четких признаков объемного образования. Диагноз устанавливается методом исключения. Для лечения лучевого пневмонита используются кортикостероиды с постепенным уменьшением дозы и бронходилататоры (последние в качестве симптоматической терапии).

Используются различные схемы химиотерапии. В настоящее время изучается несколько биологических агентов, которые специально предназначены для лечения рака легкого. У пациентов, которые не отвечают на терапию на основе платины или терапию доксетакселом, используются ингибиторы тирозинкиназы EGFR. У некоторых пациентов в дополнение к стандартным схемам химиотерапии используется бевацизумаб, ингибитор фактора роста эндотелия сосудов. Другие биологические агенты находятся на этапе исследования. Некоторые из них воздействуют на пути передачи сигналов раковых клеток или пути ангиогенеза, которые обеспечивают доставку кислорода2И питательных веществ к растущей опухоли.

Новый метод лечения - радиочастотная аблация - разрушает опухоли под воздействием высокочастного электрического тока. Ее можно использовать при наличии небольших опухолей на ранних стадиях заболеваниях или при рецидиве после лучевой терапии.

МКРЛ. Как правило, МКРЛ поддается лечению на любой стадии, однако удается достичь лишь кратковременного эффекта. Хирургическое лечение практически не используется, за исключением пациентов с небольшими фокальными опухолями при отсутствии метастазов (одиночные легочные узелки), у которых резекция выполняется до гистологического подтверждения диагноза.

Для проведения химиотерапии часто используется сочетание этопозида и препарата платины, а также иринотекан, топотекан, алкалоиды барвинка, алкилирующие препараты, доксорубицин, таксаны, гемцитабин.

При I и II стадиях используется хирургическая резекция: лобэктомия или пневмонэктомия с получением образцов медиастинальных лимфатических узлов или их иссечением. Реже проводится сегментэктомия и клиновидная резекция; данные виды вмешательств показаны пациентам с плохим пульмональным резервом.

Лобэктомия и пульмонэктомия проводятся только у пациентов, имеющих хороший пульмональный резерв.

Адъювантная химиотерапия проводится пациентам со II и III стадиями; также ее можно использовать у пациентов с IB стадией, если размер опухоли составляет более 4 см. Согласно данным клинических исследований, адьювантная терапия увеличивает 5-летнюю выживаемость.

Рецидивы. Выбор метода лечения рецидива зависит от локализации: при рецидиве первичной опухоли используется повторная химиотерапия, при рецидиве метастазов - лучевая терапия, при эндобронхиальной локализации опухоли и невозможности проведения дополнительной внешней лучевой терапии - брахитерапия. В редких случаях выполняется хирургическая резекция одиночных метастазов. Лечение первичной опухоли при рецидиве НМКРЛ осуществляется так же, как и первичной опухоли I-III стадии. В том случае, если рецидив заболевания манифестирует в виде отдаленных метастазов, лечение проводят так же, как и при IV стадии с акцентом на паллиативные методы.

Осложнения. Бессимптомный злокачественный плевральный выпот не требует лечения; при наличии симптомов выполняется торакоцентез. Если плевральный выпот рецидивирует, несмотря на неоднократное проведение торакоцентеза, устанавливается постоянный дренаж.

При синдроме Горнера, который развивается при верхушечных опухолях, используется хирургическое лечение и лучевая терапия.

Уход на терминальной стадии. Пациентам с терминальной стадией рака легкого требуется специальный уход. Если пациента беспокоит одышка, используют кислород и бронходилататоры. Для купирования болевого синдрома, тревоги, тошноты и анорексии вводится морфин, используются пероральные дрансдермальные или парентеральные формы опиоидов, противорвотные средства. Программы по уходу, которые предлагают в хосписах, хорошо воспринимаются пациентами и их близкими, хотя они используются мало.

Профилактика рака легких

Единственный метод профилактики рака легкого, эффективность которого доказана, - это отказ от курения. Устранение высокого содержания радона в жилых помещениях позволяет уменьшить радиацию, но не снижает заболеваемость раком легкого. Эффект от применения витаминов у курильщиков либо не доказан (витамин Е), либо является негативным (β-каротин).