Немелкоклеточный рак легкого, лечение

Определение стадии опухолевого процесса

• Клиническое обследование (следует обратить внимание, не увеличены ли лимфатические узлы, нет ли опухолевых узлов в мягких тканях, например грудной стенки).
• Бронхоскопия: парез голосовых связок; локализация эндобронхиальной опухоли относительно киля трахеи или главного бронха.
• КТ грудной клетки и живота: расположение опухоли относительно междолевых щелей, средостения, грудной стенки; увеличение лимфатических узлов средостения или лимфоузлов другой локализации; метастазы, особенно в легкие, плевру, печень, надпочечники, кости; при подозрении на метастазы в головной мозг и кости выполняют КТ головы и сцинтиграфию костей.

Позитронно-эмиссионная томография

В Великобритании ПЭТ пока применяют лишь в нескольких академических центрах.

Междисциплинарный подход к лечению

Ключом к оптимальному лечению рака легкого становится участие в его выборе специалистов разного профиля: рентгенолога, радиолога, специалиста по лучевой терапии, патолога, пульмонолога, торакального хирурга, химиотерапевта.

Лечение

Хирургическое лечение

• Полное удаление опухоли при НМРЛ обеспечивает наиболее высокие шансы на излечение.
• Наиболее эффективно и оправдано у больных с I и II стадиями опухолевого процесса.

Химиотерапия

• Системная химиотерапия уменьшает клинические проявления заболевания в поздних стадиях и несколько повышает выживаемость.

Лучевая терапия

• Эффективное средство воздействия на опухоль, позволяющее достичь быстрого клинического улучшения при распространенном опухолевом процессе, особенно когда опухоль прорастает в крупные бронхи.
• При I и II стадиях НМРЛ возможно излечение, при III стадии случаи излечения редки.

Хирургическое лечение немелкоклеточного рака легкого

Хирургическое удаление опухоли при НМРЛ дает наиболее высокие шансы на излечение.

Каждый больной с НМРЛ без метастазов должен рассматриваться как кандидат для хирургического лечения.

Далеко зашедший опухолевый процесс и тяжелые сопутствующие заболевания делают хирургическое лечение нецелесообразным.

В Великобритании хирургическое вмешательство по поводу НМРЛ выполняют лишь у 11% больных, в США — у 21%.

Цель хирургического вмешательства — излечение больного. В тех случаях, когда оно невыполнимо, прибегают к нехирургическим методам лечения.

Перед тем как решиться на хирургическое вмешательство, следует тщательно оценить состояние больного и выполнить ряд исследований.

• Гистологическое или цитологическое исследование необходимо для подтверждения диагноза.
• Резектабельность опухоли (I или II стадия): выполняют медиастиноскопию с биопсией лимфатических узлов средостения; в лимфатических узлах, имеющих нормальный размер (менее 1 см), также могут содержаться опухолевые клетки, а увеличение лимфатических узлов может быть следствием реактивного воспаления (в 45% случаев); при наличии выпота в плевральной полости выполняют плевральную пункцию с последующим цитологическим исследованием аспирированной жидкости и биопсию плевры; выявление опухолевых клеток при этих исследованиях — противопоказание к хирургическому лечению.
• Операбельность больного: возраст больного следует учитывать в совокупности с другими факторами (общее состояние, степень истощения, сопутствующие заболевания), способными исключить возможность выполнения операции; исследование функций сердца (при необходимости — с нагрузочной пробой).

Торакотомия и обширная резекция легкого чреваты серьезными осложнениями или даже смертью. Оперировать больных раком легкого следует в медицинских учреждениях, где накоплен значительный опыт хирургического лечения этой категории больных. Неоправданная задержка операции может сделать последующее ее выполнение невозможным из-за прогрессирования опухоли.

Операция

В зависимости от особенностей опухоли выполняют лобэктомию, билобэктомию или пульмонэктомию. Опухоль следует удалить полностью с гистологическим исследованием краев резецированной ткани.

Клиновидная резекция не рекомендована из-за большего риска неполного удаления опухоли, хотя ее иногда выполняют при небольшом размере опухоли и тяжелом нарушении функции дыхания.

Во время операции необходимо гистологическое исследование регионарных лимфатических узлов.

При прорастании опухоли в грудную стенку, перикард или диафрагму можно резецировать эти структуры единым блоком с пораженной легочной тканью, однако такое расширение объема операции на выживаемость не влияет.

Целесообразность расширенной лимфаденэктомии с удалением лимфатические узлов средостения признана не всеми.

Ограниченную резекцию легкого можно выполнить торакоскопическим методом, однако отдаленные результаты таких операций и их онкологическая безопасность пока не изучены.

Послеоперационный период

После операции больных переводят в отделение интенсивной терапии, где возможен мониторинг показателей жизненно важных функций:

• показатели сердечной деятельности (электрокардиография);
• АД;
• центральное венозное давление (ЦВД);
• частота дыхания (ЧД);
• насыщение артериальной крови кислородом.

Большое значение при операции на органах грудной клетки имеет эффективное обезболивание, обеспечиваемое следующими способами:

• перидуральной анестезией на уровне грудных позвонков;
• внутривенной анестезией опиоидами, контролируемой больным (АКБ);
• межреберной блокадой раствором местного анестетика перед ушиванием торакотомической раны.

В раннем послеоперационном периоде необходимо использовать кислородотерапию, а больным с выраженными обструктивными изменениями дыхательных путей назначают также бронхолитики. Большое значение имеет регулярная дыхательная гимнастика.

Послеоперационные осложнения Ранние (в первые дни).

• Кровотечение (например, после рассечения плевральных сращений) может стать причиной гемоторакса.
• Дыхательная недостаточность: угнетение дыхания опиоидными анальгетиками; пневмоторакс с развитием эмфиземы или без нее; ателектаз, вызванный задержкой бронхиального секрета.
• Длительная протечка воздуха после лобэктомии.
• Нарушение ритма сердца, особенно мерцательная аритмия.
• Сепсис: легочная инфекция; нагноение раны; эмпиема плевры.
• Бронхоплевральный свищ (особенно после удаления правого легкого). Поздние (в первые недели или месяцы).
• Боль в груди, связанная с торакотомией.
• Поздний бронхоплевральный свищ с развитием эмпиемы плевры.
• Рецидив опухоли.

Результаты хирургического лечения

Летальность после лобэктомии не превышает 3%, а после пневмонэктомии — 5%. 5глетняя выживаемость зависит от ряда факторов, наиболее важный из них — стадия опухолевого процесса. 5-летняя выживаемость больных после резекции легкого достигает 40%, а при отсутствии метастазов в регионарных лимфатических узлах (N0) она приближается к 70%. Однако при вовлечении в процесс медиастинальных лимфатических узлов (N2) 5-летний рубеж преодолевают лишь 15% больных.

Химиотерапия немелкоклеточного рака легкого

Ранние исследования эффективности алкилирующих препаратов при НМРЛ показали, что выживаемость больных остается низкой, и до 1980-х годов не было химиопрепаратов, применение которых было эффективным более чем у 20% больных.

За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в этой области, и химиотерапия получает все большее применение при раке легкого, особенно при далеко зашедших его формах.

Рак легкого с метастазами

Эффективность химиотерапии и выживаемость

Химиотерапия на основе цисплатина по схеме MVP и MIC (митомицин, ифосфамид, цисплатин) существенно улучшает состояние больных с IV стадией НМРЛ.

• Субъективное улучшение и повышение активности происходят более чем у 50% больных.
• Объективное улучшение отмечают у 20-30% больных: у больных с функциональной активностью от 0 до 2 баллов по ECOG эффект лечения незначительный и токсическое действие препаратов более выражено: умеренное влияние на выживаемость: медиана выживаемости увеличивается на 2 мес по сравнению с больным без химиотерапии; выживаемость в течение 1 года составляет 25% (без химиотерапии она не превышает 15%).
• К токсическим эффектам химиотерапии относят тошноту, рвоту, сонливость, миелосупрессию, нейропатию.

В течение 1990-х годов появилось еще несколько препаратов с противоопухолевой активностью, которые стали применять при НМРЛ в виде монотерапии или в сочетании с карбоплатином или цисплатином.

• Лечение этими препаратами оказалось более эффективным (с точки зрения клинического улучшения и выживаемости), чем по схемам MVP и MIC.
• Новые схемы химиотерапии по эффективности существенно не отличались друг от друга.
• Сочетанная химиотерапия цисплатином или карбоплатином и одним из следующих четырех препаратов (гемцитабин, винорелбин, пакпитаксел, доцетаксел) в настоящее время служит стандартным методом лечения далеко зашедшего НМРЛ.
• Существуют данные о несколько большей эффективности сочетанной химиотерапии перечисленными выше препаратами при проведении более 4 циклов.
• Монохимиотерапия гемцитабином или винорелбином эффективна у некоторых больных с далеко зашедшим НМРЛ и функциональной активностью в 2 балла.

Качество жизни

Хотя химиотерапия подавляет рост опухоли при далеко зашедшем НМРЛ приблизительно в 20-50% случаев, субъективного улучшения достигают у большего количества больных.

• Кашель, кровохарканье и боль уменьшаются у 70% больных.
• Аппетит улучшается у 40% больных.
• Одышка уменьшается у 30% больных.

III стадия немелкоклеточиого рака легких

Приблизительно у 30% больных НМРЛ к моменту диагностирования выявляют только первичную опухоль в легком без признаков метастазов. Эта категория больных неоднородна и в целом характеризуется неблагоприятным прогнозом, но она включает также больных, у которых можно достичь длительной ремиссии. Вообще химиотерапия при локализованных формах опухолевого процесса чаще оказывается эффективной, чем при наличии метастазов, но и в отсутствие последних она более эффективна у больных с удовлетворительным общим состоянием.

Химиотерапию цисплатином или карбоплатином проводят, придерживаясь следующих принципов.

• Химиотерапия может улучшить общее состояние больного, уменьшить размеры первичной опухоли и подавляет микроскопические метастазы.
• Выживаемость после сочетанной химиотерапии препаратами платины с последующей лучевой терапией более высокая, чем после одной лучевой терапии.
• Сочетанную химиотерапию препаратами платины при функциональной активности 0-1 баллов проводят четырьмя циклами с последующей лучевой терапией резидуальной опухоли.
• При быстром прогрессировании опухоли или серьезных токсических эффектах химиопрепаратов следует безотлагательно начать лучевую терапию.
• У больных с низкой функциональной активностью можно ограничиться одной лишь паллиативной лучевой терапией.
• Для составления плана лечения и координации усилий необходимо тесное сотрудничество химиотерапевта и радиолога.

Химиолучевая терапия

Цисплатин и некоторые новые химиопрепараты, такие как гемцитабин и таксаны, обладают выраженным радиосенсибилизирующим действием, что вызывает все больший интерес к комбинированной лучевой и химиотерапии этими препаратами. Предварительные результаты показали, что одновременное проведение лучевой и химиотерапии может оказаться более эффективным, чем последовательное, однако токсические эффекты при таком режиме более выражены (в частности, эзофагит) и пока не разработаны оптимальная схема назначения химиопрепаратов и режим фракционирования дозы облучения.

Адъювантная терапия

Метаанализ результатов адъювантной терапии при НМРЛ показал, что химиотерапия на основе цисплатино-содержащих режимов после хирургического лечения повышает 5-летнюю выживаемость на 5%. Такое повышение выживаемости отмечено у больных с IB-IIIA стадиями рака. Тем не менее, такое комбинированное лечение не получило распространения в Соединенном Королевстве. Полученные в последнее время результаты химиотерапии платино-содержащими двойными комбинациями (дуплетами) показали особенно высокую эффективность адъювантной химиотерапии после хирургического лечения НМРЛ в I стадии.

Хотя неоадъювантная химиотерапия может уменьшить распространенность опухолевого процесса и тем самым повысить шансы на полное удаление опухоли и уменьшить риск диссеминации опухолевых клеток во время операции.

Химиотерапия второй линии и последующее лечение

С улучшением результатов химиотерапии первой линии и все более частым ее применением у больных с местно-распространенным НМРЛ растет количество больных, нуждающихся в лечении в связи с рецидивом или прогрессированием рака легкого. Больным с удовлетворительным общим состоянием (функциональная активность 0-1) может помочь химиотерапия доцетакселом: эффект отмечен у 10% больных, повышается выживаемость (медиана выживаемости составляет 3 мес). Аналогичные результаты дает лечение пеметрекседом.

Перспективным представляется применение при НМРЛ новых пероральных препаратов, например блокаторов РЭФР.

Заключение

Химиотерапия нерезектабельного НМРЛ, так же как химиотерапия мелкоклеточного рака, повышает выживаемость. Адъювантная терапия НМРЛ также повышает выживаемость, и это повышение сопоставимо с таковым при лечении рака молочной железы и толстой кишки. Оснований для сдержанного отношения к химиотерапии НМРЛ в настоящее время все меньше, однако необходимо включать этих больных, когда это возможно, в клинические испытания, чтобы усовершенствовать ее.

Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого

Дистанционную лучевую терапию применяют у большинства больных НМРЛ.

Радикальная лучевая терапия

Радикальная лучевая терапия показана в следующих случаях:

• больным НМРЛ I—II стадии, которые по тем или иным причинам не подходят для хирургического лечения;
• больным НМРЛ III стадии, если позволяет общее состояние и функция легких относительно удовлетворительны.

Шансы преодолеть 2-летний рубеж выживаемости после радикальной лучевой терапии у больных с нерезектабельным НМРЛ составляют 20-30%.

Недостатки радикальной лучевой терапии таковы:

• необходимость часто посещать клинику;
• острые токсические эффекты, например сонливость, эзофагит;
• поздние токсические эффекты, например фиброз легких.

Чтобы свести к минимуму риск длительных побочных эффектов, больных с системными метастазами и ожидаемой продолжительностью жизни менее 12 мес после постановки диагноза следует тщательно отбирать для проведения радикальной химиотерапии.

Доза облучения и ее фракционирование

Стандартная доза облучения, принятая во всем мире, составляет 60-66 Гр Ее делят на 30-33 фракции при длительности лечения 6 нед.

Попытки увеличить количество фракций, уменьшив при этом дозу (менее 2 Гр) и увеличивая продолжительность лечения (более 6-7 нед) (гиперфракционирование безакселирации), каких-либо преимуществ не выявили.

Однако гиперфракционирование в режиме CHART имеет существенные преимущества перед традиционной схемой фракционирования и в настоящее время в Великобритании рекомендовано для применения.

• 54 Гр на 36 фракций в течение 12 дней.
• По данным, полученным в Великобритании, этот режим фракционирования по сравнению с традиционным на 9% увеличивает 2-летнюю выживаемость у больных НМРЛ I-III стадии.
• К недостаткам режима CHART относят обременительность для больных и персонала, увеличение острой токсичности 3 степени до 20%, однако частота поздних побочных эффектов не увеличивается.
• Сравнения этих двух режимов с третьим, укороченным до 3-4 нед (например, 50-55 Гр на 15-20 фракций), режимом, пока популярным в Соединенном Королевстве, не проводили.
• Режим CHART, хотя и неудобен для больного и персонала (облучение проводят в 8, 14 и 20 ч, включая выходные дни), тем не менее, его применяют в ряде центров в Великобритании.
• При модифицированном режиме CHARTWEL лечение длится 17 дней с перерывами в выходные дни суммарной дозой 60 Гр, разделенной на 40 фракций.
• Результаты лучевой терапии в режиме CHARTWEL обнадеживают, и ее можно применять после химиотерапии.

Объем облучения

Рандомизированные исследования для уточнения объема облучения при проведении лучевой терапии не проводили. В большинстве стран этот объем включает первичную опухоль, прикорневые и медиастинальные лимфатические узлы с шириной краевой зоны 1-2 см. При ретроспективном сравнении такой подход не выявил каких-либо преимуществ перед облучением только опухоли и вовлеченных, по данным рентгенологического исследования, лимфатических узлов. Исследования конформной терапии с повышением дозы облучения показали, что при адъювантном облучении вовлеченных лимфатических узлов дозу, подводимую к первичной опухоли, можно уменьшить. Оставление невовлеченных лимфатических узлов необлученными, по-видимому, на частоту местных рецидивов не влияет.

Химиолучевая терапия

По данным Объединенной рабочей группы по лечению НМРЛ проведение наряду с радикальной лучевой терапией химиотерапии цисплатино-содержащими режимами повышает 5-летнюю выживаемость на 2%.

Пока не доказано рандомизированными исследованиями, что одновременное проведение лучевой и химиотерапии повышает выживаемость, но несомненно, что оно сопровождается увеличением частоты побочных эффектов. В последних сообщениях RTOG говорится о достоверном увеличении частоты осложнений при одновременной химиолучевой терапии. Более чем у трети больных, получающих химиотерапию и лучевую терапию в гиперфракционированном режиме, развивается тяжелый эзофагит. Тем не менее, обнадеживающие результаты II фазы клинических испытаний такой терапии оправдывают дальнейшее изучение этого вопроса. В Великобритании для этого запланировано исследование SOCCAR.

Перспективы

Для изучения эффективности химиотерапии, назначаемой до облучения в режиме CHART, запланировано исследование INCH.

При альтернативной терапии с обычным режимом фракционирования можно, не повышая риска, увеличить дозу облучения, повысив конформность лучевой терапии.

Всевозможные компликаторы для защиты нормальных тканей могут повышать «безопасную» дозу лучевой терапии вплоть до суммарной дозы 92,4 Гр, подводимой к небольшому объему облучения, без существенного увеличения частоты осложнений.

Более широкое применение ПЭТ с меченой фтордезоксиглюкозой, возможно, позволит уменьшить количество больных со скрытыми метастазами, получающих радикальную лучевую терапию.

Послеоперационная лучевая терапия

Метаанализ результатов рандомизированных исследований показал, что лучевая терапия после полного удаления опухоли у больных НМРЛ снижает выживаемость при поражении, соответствующем N0 и N1.

Паллиативная лучевая терапия

При запущенном НМРЛ лучевая терапия становится основным компонентом лечения, позволяющим у многих больных уменьшить симптомы, связанные с поражением легкого и соседних органов грудной клетки:

• кровохарканье;
• боль в груди;
• кашель;
• обструкцию крупных бронхов и трахеи, стридор;
• симптомы сдавления верхней полой вены.

Лучевая терапия может также уменьшить общие симптомы, например улучшить аппетит, снизить темпы похудания, а также симптомы, связанные с отдаленными метастазами, например в лимфатические узлы, кости, головной мозг и мягкие ткани.

Исследование MRC, проведенное в Великобритании, показало равноценность облучения 1, 2 и 10 фракциями в их влиянии на выживаемость и симптомы заболевания. При далеко зашедших формах НМРЛ, особенно когда функциональная активность больного низкая, более предпочтителен короткий курс лучевой терапии. Однако и при коротком курсе в 40% случаев возникают гриппоподобный синдром и боль в груди. Возможно преходящее снижение пиковой объемной скорости выдоха. У большинства больных двухфракционный режим дозирования вызывает умеренно выраженный, но непродолжительный эзофагит.

По данным другого исследования MRC, при высокодозной паллиативной лучевой терапии выживаемость у больных с высокой функциональной активностью при местно-распространенном НМРЛ несколько больше, чем при двухфракционном дозировании облучения, но при этом чаще возникает эзофагит. Выбор оптимального режима дозирования обеспечивают индивидуальным подходом.

Результаты лучевой терапии

Наиболее важные прогностические факторы для предсказания результата лучевой терапии — стадия опухолевого процесса, определенная по системе INM, и функциональная активность больного. При учете этих факторов увеличение дозы химиопрепаратов и дозы облучения могут повысить выживаемость больных.