Старение и продолжительность жизни: что это такое,

Что такое старение

Старение — естественный, неизбежный процесс, который заканчивается смертью. Средняя ожидаемая продолжительность жизни новорожденного 50 000 лет тому назад составляла, по оценкам специалистов, около 10 лет, в древнем Риме — приблизительно 25 лет, в 2006 г. она составляла от 34 (Свазиленд) до 83 лет (Андорра). Ожидаемая продолжительность 5 жизни зависит от пола; так, в Германии она составляет 76,9 года для мужчин и 82,3 года для женщин. С возрастом средняя ожидаемая продолжительность жизни растет, поскольку человек, доживший до определенного возраста, никак не может умереть раньше этого возраста. В Германии средняя ожидаемая продолжительность жизни в 2008 г. составляла 82 года для 70-летнего мужчины и 85 лет для 70-летней женщины. Рост средней ожидаемой продолжительности жизни обусловлен прежде всего снижением детской смертности и эффективным лечением инфекционных заболеваний (особенно у детей). Именно эти факторы определили заметный рост продолжительности жизни в индустриально развитых странах за последние 100 лет (например, в США — с 42 до 74 лет у мужчин и до 80 лет у женщин). Основными причинами смерти стали болезни, характерные для пожилого возраста: приблизительно 50 % составляют болезни сердечнососудистой системы, 25 % — опухоли.

Эти болезни мешают человеку прожить максимальную продолжительность жизни, которая, как сейчас полагают, составляет около 100 лет. Так, среди доживших до 98 лет только 10 % будут живы через 3 года и всего 0,005 % — через 10 лет. Мировой рекорд (122 года) установлен француженкой Jeanne Calment, и это редчайшее исключение.

Многие наследственные болезни и наследственные (часто полигенные) факторы риска опосредованно влияют на продолжительность жизни, например способствуя развитию некоторых опухолей. Однако исследования у монозиготных (однояйцовых) близнецов показали, что по крайней мере 2/3 вариабельности величины продолжительности жизни не являются генетически предопределенными.

По мере старения происходит снижение витальных функций: уменьшается максимальная емкость легких, сердечный выброс, максимальное поглощение кислорода,скорость клубочковой фильтрации в почках и т. п. Уменьшается мышечная и костная масса, в то время как количество жира растет, в основном из-за эндокринных факторов. Ввиду этого именно телесная дряхлость становится ограничивающим фактором для большинства очень старых людей, здоровых во всем остальном.Эта слабость пожилого возраста характеризуется уменьшением мышечной силы, замедлением рефлексов, сниженной подвижностью и равновесием, а также пониженной выносливостью. Результатом бывают падения, переломы, сниженная дневная физическая активность и потеря способности к самообслуживанию. Мышечная слабость вызвана не только процессами физиологического старения и износа, проявлением чего служат, например, повреждения суставов, но и недостаточной подвижностью, что порождает порочный круг.

Старение иммунной системы (иммуносенильность) также способствует возрастным изменениям. С возрастом снижается эффективность механизмов как врожденного (естественные киллеры,нейтрофилы, моноциты/макрофаги, дендритные клетки), так и приобретенного иммунного ответа (Т- и В-лимфоциты). У пожилых людей активация иммунного ответа замедляется; защита, обеспечиваемая вакцинацией, ухудшается, а восприимчивость к инфекционным заболеваниям, опухолевому росту и аутоиммунным болезням повышается. Соответственно, увеличивается заболеваемость и смертность.

Согласно результатам проведенного в Швеции исследования характеристик иммунного риска, у 80-и 90-летних людей установлен повышенный уровень Т-клеток CD8⁺ (характерный для ЦМВ-инфекции), сниженная концентрация Т-клеток CD4⁺ и В-клеток CD19⁺, а также недостаток CD28 — дополнительного стимулятора Т-клеточной активации. Установлена связь повышенного иммунного риска с персистирующей цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекцией. Было сделано заключение, что иммуносенильность развивается вследствие хронической стимуляции антигенами (например, ЦМВ).

Возрастные проблемы с памятью (особенно проблемы с ориентировкой в незнакомом окружении), вероятно, вызваны нарушениями долгосрочной потенциации нейронов в коре головного мозга и гиппокампе (сниженная плотность рецепторов глутамата типа NMDA в зубчатой извилине). В настоящее время точно не установлено, является ли существенное уменьшение количества нейронов (например, при болезни Альцгеймера или снижении церебрального кровотока, связанном с атеросклерозом)частью нормального процесса старения.

Причины старения остаются плохо изученными. Клетки в клеточных культурах также «стареют»; в частности, они прекращают делиться после определенного числа циклов репликации (например, фибробласты фетального легкого — после приблизительно 70 делений). Лишь некоторые клетки «бессмертны» (т. е. обладают неограниченной способностью к делению), например клетки гонад, гемопоэтические стволовые клетки, патологические опухолевые клетки.

Репликативное старение представляет собой нарушение клеточного деления, связанное с возрастом. Подобно апоптозу, репликативное старение предотвращает рост опухолей in vivo. Соматические мутации, поражающие клетки в массе пролиферирующих клеток, могут приводить к возникновению опухолей. Противоопухолевым барьером является теломера — специализированный нуклеопротеидный комплекс, расположенный на концах хромосом. В соматических клетках теломера укорачивается с каждым циклом клеточного деления. Репликация клеток в течение нескольких поколений (например, для человеческих фибробластов — в течение примерно 70 циклов) приводит к постепенному укорочению теломеры, з что в конечном итоге вызывает нестабильность генома и тем самым повышает риск развития опухолей. Этот риск снижается путем «автоматической» активации р53-пути при нарушении функции теломеры. Путь р53 останавливает дальнейшую репликацию клетки (репликативное старение) и/или стимулирует апоптоз пораженных клеток. Теломераза — фермент, восстанавливающий укороченную теломеру, препятствует старению. У людей теломераза активна в клетках гонад, но выключена в соматических клетках с низкой пролиферативной активностью. В противоположность этому теломеразная активность делает стволовые клетки опухолей «бессмертными», позволяя им неограниченно делиться. Использование ингибиторов теломеразы, равно как и иммунизация против нее, служит, таким образом, новым терапевтическим подходом, позволяющим контролировать опухолевый рост.

Продолжительность жизни и старение отчасти генетически детерминированы. Многие врожденные болезни и наследуемые (часто полигенно) факторы риска оказывают опосредованное влияние на продолжительность жизни, например, способствуя формированию определенных опухолей. Однако исследования у монозиготных (однояйцовых) близнецов показали, что не менее 2/3 вариабельности срока продолжительности жизни не являются генетически детерминированными.

Некоторые генетические болезни приводят к значительному укорочению продолжительности жизни. Например, крайне редкая мутация в гене LMNA, локализованном на хромосоме 1, приводит к дефекту белка ламинина А(прогерина), который экспрессируется в оболочке клеточного ядра. Вызванное этим нарушение клеточного деления обусловливает прогерию типа I (синдром прогерии Хатчинсона—Гилфорда), которая характеризуется преждевременным старением кожи, костей и сердечно-сосудистой системы с первого года жизни. В результате дети редко доживают до зрелого возраста. Мутации в гене RECOL1, локализованном на хромосоме 8, который кодирует ДНК-хеликазу,приводят к нарушению процесса репарации ДНК. Развивается болезнь, ведущая к преждевременному старению взрослых лиц (так называемая progeria adultorum, прогерия взрослых = болезнь Вернера = прогерия типа II].

Известны некоторые мутации или делеции генов (например, age-1, sgk), которые приводят к возрастанию продолжительности жизни нематоды Саеnorhabditiselegans в несколько раз. Мутация age-1 повышает устойчивость к оксидативному стрессу. У людей окислительные повреждения аналогичным образом способствуют старению, поскольку уровень повреждения липидов мембран, ДНК и белков радикалами 02 у пожилых лиц повышается, а активность ферментов, осуществляющих антиоксидантную защиту, снижается.

Регуляция процесса старения на молекулярном уровне изучена недостаточно. На интенсивность старения и продолжительность жизни оказывает выраженное влияние KLOTHO — однопроходной трансмембранный белок. Избыточная экспрессия KLOTHO приводит к существенному повышению продолжительности жизни, а его делеция — к значительному ее укорочению. KLOTHO связывается с рецептором фактора роста фибробластов (FGF23); данный комплекс подавляет образование 1,25(OH)₂D₃ (кальцитриола) и участвует в регуляции кальций/фосфатного гомеостаза. Недостаток KLOTHO или FGF23 приводит к гиперфосфатемии и гиперкальциемии, что, в свою очередь, ведет к ускоренному старению. Дефицит витамина D повышает продолжительность жизни KLOTHO-дефицитных мышей. Таким образом, по крайней мере частично ускоренное старение KLOTHO-дефицитных мышей обусловлено избыточным образованием кальцитриола. У людей также был выявлен полиморфизм гена KLOTHO, связанный с феноменом долгожительства. Таким образом, ген KLOTHO может иметь столь же большое значение и для человека.

Низкокалорийная диета увеличивает продолжительность жизни как людей, так и животных. Данный эффект может быть обусловлен снижением концентрации глюкозы натощак в плазме, снижением уровня плазменного холестерина, повышением чувствительности к инсулину, уменьшением объема висцеральной жировой ткани, а также сниженным уровнем высвобождения адипокинов изуказанной ткани. Все эти параметры известны как факторы риска ишемической болезни сердца. Поскольку низкокалорийную диету трудно соблюдать, в настоящее время ведется поиск гормональных и метаболических механизмов, ответственных за влияние такой диеты на процессы старения, с целью воспроизвести ее положительное влияние на продолжительность жизни, не заставляя людей воздерживаться от своих пищевых предпочтений. Благоприятный эффект от низкокалорийной диеты может быть обусловлен веществом из полифенольной группы — ресверотролом, который содержится в красном вине и, возможно, ответствен за так называемый французский парадокс, т. е. положительное влияние красного вина на продолжительность жизни. Ресвератрол активирует гены,кодирующие сиртуины (Sirtl-7) — NAD-зависимые деацетилазы. В некоторых случаях Sirtl повышали устойчивость к окислительному стрессу и продолжительность жизни. Влияние на продолжительность жизни частично обусловлено кардиопротективным эффектом данного фермента. Тем не менее до настоящего времени неясно, влияет ли экспрессия Sirtl на процессы старения у людей.