Лечение фибринолизином

В последние годы возможность использования фибринолизина при тромбозах с лечебной целью привлекает внимание многих экспериментаторов и клиницистов.
Учитывая низкую фибринолитическую активность при возникновении тромбоза, естественно возник вопрос: нельзя ли путем ее увеличения разрушить образовавшийся тромб и восстановить нарушенное кровообращение? Существуют два пути повышения фибринолитической активности крови. Лучше всего их можно представить, ознакомившись со схемой превращения профибринолизина (неактивной стадии) в фибринолизин.

Один из путей — внутривенное введение фибринолизина, получаемого путем активации in vitro из неактивного его предшественника — профибринолизина. Такая возможность представилась после того, удалось получить более или менее очищенные препараты фибринолизина, не оказывающие токсического действия на животных). Препараты были получены в результате    активации профибринолизина, выделенного из крови  человека,  высоко-очищенной стрептокиназой. Для активации профибринолизина можно использовать и трипсин, тем более что теперь получены очень хорошие препараты, отвечающие всем требованиям, предъявляемым к фармакологическим средствам. Этот метод,  однако, не был принят   вследствие   возможности осложнений, связанных с тем,   что   трипсин в известных концентрациях способен вызывать повышение свертывания крови. Подобные осложнения можно предупредить одновременным введением гепарина, блокирующего систему свертывания крови.

Рекомендуется фибринолизин лишь в случаях артериальных тромбозов вследствие опасения возможной эмболизации при его применении у больных с локализацией тромбов в венах.
Вводимый фибринолизин не только разрушает выпавшие нити фибрина, но и вызывает нарушения во всей системе свертывания крови. Было установлено, что фибринолизин действует на все три фазы свертывания крови. Помимо резкого падения содержания фибриногена, уменьшается содержание V и VII факторов, замедлялось образование тромбопластина. При расщеплении фибриногена и фибрина образуется антикоагулянт, тормозящий действие тромбина на фибриноген и угнетающий образование тромбопластина. При этом продукт расщепления фибрина обладает более слабым противосвертывающим действием, чем аналогичное вещество, выделяемое при расщеплении фибриногена плазмином. Интересно, что при инкубации плазмина с фибриногеном появляется ингибитор тромбопластина, который не образуется при простом протеолитическом гидролизе.

Медленное введение фибринолизина в дозе 4000 единиц на 1 кг веса приводило к разрушению тромба в сосуде и восстановлению нарушенного коронарного кровотока.

Экспериментальные наблюдения дали ряд отправных положений, на которых базировались клиницисты, начиная лечение фибринолизином больных. Прежде всего эффект терапии зависит от времени существования тромба, кроме того, необходимо длительное медленное введение препарата. Фибринолизин (плазмин) обычно растворяют в физиологическом растворе и вводят капельно в течение нескольких часов. Проводившиеся экспериментальные наблюдения имели один весьма существенный с нашей точки зрения недостаток. Экспериментальный тромб воспроизводили у здоровых животных, у которых биохимические свойства крови и состояние сосудистой стенки значительно отличаются от того, что имеется у больных с тромбозами, развивающимися чаще всего на фоне атеросклероза. Защитные компенсаторные возможности у здоровых животных более значительны, чем у больных атеросклерозом.
Вероятно, этим в какой-то степени объясняется то, что при первых же клинических наблюдениях был отмечен несколько меньший эффект терапии фибринолизином (американский препарат называется тромболизином), чем в условиях эксперимента.

Более медленное, постепенное введение фибринолизина дает больший эффект, в связи с чем предлагается более продолжительное введение препарата — до 6—8 часов в сутки с повторением в течение 2—3 и даже 4 дней. В последнее время некоторые авторы, чтобы поддержать фибринолитическую активность крови на достаточном уровне, вводят препарат непрерывно в течение 1—2 суток. Для предупреждения возможных осложнений при этом рекомендуют одновременно назначать кортикостероидные гормоны и многократно определять фибринолитическую активность крови.

Если в отношении периферических артериальных тромбов, эмболии легких, венозных тромбов большинство врачей признает эффективность терапии фибринолизином, то возможность его лечебного действия при коронарном тромбозе продолжает обсуждаться. В значительной степени это связано с тем, что эффективность применения фибринолизина при инфаркте миокарда трудно выявить по ряду причин. Многое зависит от тяжести и распространенности патологического процесса, индивидуальных свойств организма, достаточной и своевременной терапии сердечно-сосудистыми средствами. Кроме того, следует учитывать, что препарат применяется в условиях значительных функционально-биохимических изменений, присущих инфаркту миокарда. При инфаркте миокарда повышение антифибринолитической активности крови, . которое может влиять на степень фибринолитической активности и тем самым на эффективность терапии.

При лечении фибринолизином эффект может быть достигнут лишь в том случае, если препарат вводится не позднее 2 часов от момента возникновения болевого приступа.

Основываясь на экспериментальных исследованиях, считается обязательным одновременно с фибринолизином вводить гепарин, т. е. имитировать ту противосвертывающую реакцию, которая у здоровых животных при: водила к разрушению искусственного тромба. Введение гепарина обусловлено не только большей эффективностью одновременной терапии антикоагулирующими и фибринолитическими препаратами, но и тем, что введение одного фибринолизина может повлечь за собой парадоксальную реакцию увеличения наклонности к тромбообразованию. Кроме того, такое введение, вызывает увеличение антифибринолитических свойств крови и может также увеличивать тромбообразующие свойства крови.

Уже первые клинические наблюдения показали значительную эффективность комплексной терапии фибринолизином и гепарином при тромбозах различных сосудистых областей. Накопившийся к настоящему времени опыт: проведения подобной терапии позволяет уже сделать некоторые заключения по наиболее рациональному применению комплексной терапии.

Способ введения препарата. Фибринолизин выпускается в ампулах или флаконах, содержащих от 5000 до 25 000 единиц препарата. Перед введением препарат растворяют в физиологическом растворе из расчета 20 000—30 000 единиц фибринолизина на 300—350 мл раствора, куда добавляют 10 000—15 000 единиц гепарина. Раствор вводят внутривенно медленно, капельным путем, в течение 5—6 часов. Доза препарата при одновременном введении колебалась от 10 000 до 40 000 единиц. В ряде случаев препарат применяли повторно в течение 2—4 и даже 8 дней. Терапию фибрииолизином обязательно проводили на фоне введения гепарина по 30 000—50 000 единиц в сутки. В большей части случаев первую дозу гепарина (10 000—15 000 единиц) вводили внутривенно вместе с фибрииолизином, а затем такое лечение продолжали от 3 до 5 дней с внутримышечным введением гепарина по 10 000 единиц через 6 часов.

Наиболее эффективным и показательным является применение комплексной терапии фибрииолизином и гепарином у больных с тромбоэмболией периферических артериальных стволов. Такое лечение было проведено у 32 больных, течение основного заболевания у которых (инфаркт миокарда, стеноз левого атриовентрикулярного отверстия с мерцательной аритмией, аневризма левого желудочка сердца на почве обширных рубцовых изменений миокарда) осложнилось тромбоэмболией в периферические артериальные стволы. У 29 больных тромб локализовался в бедренной артерии, иногда распространяясь до бифуркации аорты.

Характерное острое начало с появлением сильнейших болей в конечности, не купировавшихся повторными инъекциями наркотиков, появление в дальнейшем бледности кожных покровов с синюшными пятнами («мраморная» кожа), исчезновение пульса на артериях стопы, значительное понижение кожной температуры, данные реографии и осциллографии, отсутствие эффекта от применения спазмолитических препаратов не оставляли сомнений в возникновении тромбоэмболии периферических артериальных стволов.

Введение фибринолизина с Гепарином было начато у 9 больных в первые 6 часов после возникновения осложнения, у 17 в первые 3 суток и у остальных в более отдаленные сроки (до 14 дней). Положительный эффект был получен у 27 больных, у которых в результате применения фибринолизина удалось восстановить нарушенное кровообращение в конечности. Это выражалось в исчезновении болей и «мраморной» кожи, появлении пульса, нормализации рео- и осциллограммы.

Эффективность лечения, несомненно, зависит и от величины тромба. Отсутствие эффекта от лечения, как правило, наблюдалось при значительных размерах тромба. Терапия подобных осложнений требует большого упорства. Необходимы повторные введения препарата в течение 2—4 дней. В ряде случаев для полного восстановления кровообращения требовалась более продолжительная терапия — повторное введение в течение 5—6 дней, а в 3 случаях даже 7 дней.

Настолько же эффективным оказалось лечение фибринолизином и гепарином у больных с тромбоэмболией легочной артерии. Из 17 больных, которым была проведена такая терапия, у 16 наблюдались восстановление кровообращения в системе легочной артерии и исчезновение признаков осложнений. У 7 больных инфаркт легкого возник в послеоперационном периоде, у остальных тромбоэмболия легочной артерии была связана с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в частности с инфарктом миокарда.

В этих случаях вводили те же дозы фибринолизина и гепарина, что и у больных с периферическими артериальными тромбозами. Однако эффект наблюдался гораздо раньше. В течение 2—3 дней применения препарата у больных исчезали кровохарканье, боли в грудной клетке, рентгенологические признаки инфаркта легкого, а также изменения электрокардиограммы, характерные для тромбоэмболии легочной артерии. Лишь в одном случае для тромбоэмболии, связанной с операцией на пищеводе и желудке, фибринолизин в комплексе с гепарином не дал эффекта. На вскрытии был обнаружен массивный тромбоз легочной артерии, который вследствие большого размера не поддался терапии.

Наибольшую трудность представляет изучение эффективности применения фибринолизина при инфаркте миокарда. Многое здесь зависит от тяжести и распространенности патологического процесса, индивидуальных свойств организма, достаточной и своевременной терапии сердечно-сосудистыми средствами. Комплексное лечение фибринолизином и гепарином было проведено более чем у 100 больных инфарктом миокарда. Течение заболевания у большинства отличалось значительной тяжестью. Достаточно указать, что 32 больных были доставлены либо в состоянии коллапса, либо сразу после выведения из этого состояния, у 12 больных возникновение инфаркта сопровождалось отеком легких, а 10 больных поступили с резкими болями, не купировавшимися даже внутривенным введением наркотиков.

При применении фибринолизина с гепарином прежде всего можно наблюдать на фоне проводимой терапии полное исчезновение болей самого тяжелого характера. Даже в тех случаях, когда боли плохо купировались наркотиками, введение фибринолизина с небольшими дозами гепарина приводило к их полному исчезновению.

Обезболивающий эффект фибринолизина связан частично именно с этими спазмолитическими свойствами. При применении фибринолизина удается отметить быструю динамику электрокардиограммы. Растянутая динамика электрокардиограммы (7—10 дней) при обычном ведении инфаркта осуществлялась в течение 1—2-х суток. Течение болезни в большинстве случаев при лечении фибринолизином и гепарином было гораздо более легким, чем в контрольной группе.

Это связано не только со спазмолитическими свойствами фибринолизина, но и с разрушением мелких «вторичных» тромбов в сосудах, непосредственно примыкающих к зоне поражения миокарда. Вероятно, в сосудах, непосредственно прилегающих к участку некроза, участку «первичного» поражения, в связи с местными изменениями (повышение тромбопластической активности, стаз, воспалительные явления) образуются так называемые вторичные тромбы, увеличивающие зону ишемии миокарда («пренекротическую» зону) и усугубляющие тем самым тяжесть патологического процесса. Применение фибринолизина с гепарином вызывает разрушение «вторичных» тромбов, восстановление кровообращения в «пренекротической» зоне, исчезновение ишемии и улучшение консолидации участка первичного поражения миокарда, которое могло быть связано либо с возникновением первичного тромбоза, либо с функциональными нарушениями. Приблизительно в 10% случаев получали очень хорошие результаты лечения. Так, у 15 больных на электрокардиограмме наблюдалось полное исчезновение признаков острой коронарной недостаточности, с которыми они поступили. В этих случаях можно говорить по крайней мере о значительном улучшении коронарного кровообращения, если не о полном его восстановлении. У 23 больных отсутствовали характерные для инфаркта миокарда изменения крови (либо отсутствовал лейкоцитоз, либо не было ускоренной РОЭ).

Однако было бы неправильным считать, что подобная терапия может дать эффект во всех случаях тромбозов. Эффективность лечения зависит от «возраста» тромба, содержания плазминогена в сгустке и концентрации фибриногена в плазме, причем при увеличении его содержания свыше 300 мг в 100 мл плазмы возможности разрушения значительно уменьшаются. Важно содержание липидов, которые могут увеличивать ингибиторные свойства крови в отношении фибринолизина, наконец, имеет значение масса тромба. По нашим наблюдениям, имеют значения для терапии величина тромба, местные изменения и степень нарушения коагулирующих и антикоагулирующих свойств крови. Вам не удалось вызвать лизис тромба длиной 11 см, возникшего в легочной артерии у больного после операции в грудной полости. Степень повышения фибринолитических свойств крови в артерии меньше по сравнению с веной. Вот почему более перспективным следует считать введение препарата непосредственно в тромбированный сосуд. Вероятно, в будущем для более эффективного лечения коронарного тромбоза фибринолизин с гепарином будут вводить через катетер непосредственно к устью коронарных сосудов. Наибольший эффект при терапии коронарного тромбоза может быть достигнут при введении фибринолизина с гепарином в аорту, в устье коронарных сосудов. Аппарат, включающий специальный насос для введения веществ и кардиосинхронизатор, позволяет вводить фибринолизин с гепарином через катетер в аорту точно в период диастолы и тем самым создавать максимум концентрации вещества в коронарных артериях. В будущем этот метод может быть применен и для лечения больных. Возникает вопрос о применении перфузионных аппаратов для местного введения фибринолизина с гепарином в сосуды конечностей, пораженные тромбозом.

В настоящее время можно ставить вопрос не только о лечебном применении фибринолитических препаратов, но и об использовании их с целью профилактики тромбозов. Эффективность подобной терапии зависит от давности существования тромба и выраженности изменений тромбообразующих свойств крови. Следует считать наиболее рациональным вмешательство в систему тромбообразования тогда, когда еще только начинаются изменения, когда имеются лишь условия для возникновения тромбоза.

Введение фибринолизина требует постоянного контроля за уровнем фибринолитической активности крови для избежания возможных кровотечений. С этой целью следует использовать тромбоэластографию, в случае же отсутствия тромбоэластографа чаще всего применяют наиболее доступный метод изучения времени лизиса эйглобулинового сгустка.

При передозировке препарата могут возникать кровотечения, которые, однако, крайне редки и не встретились ни в одном из наблюдаемых нами случаев. При появлении же таких кровотечений можно использовать ингибитор фибринолизина — ε-аминокапроновую кислоту, которая применяется в порошке. За рубежом идут поиски и других подобных препаратов. Сообщается, в частности, о применении тразилона, способного подавлять активность трипсина и уменьшать фибринолитическую активность крови. Противопоказанием к назначению фибринолизина являются не только состояния, вызывающие наклонность к кровотечениям (геморрагический диатез, лейкозы, рак желудка, язвенная болезнь и т. д.), но и аллергические заболевания.