Серповидноклеточная анемия: что это такое, симптомы, причины, лечение, признаки

Что такое серповидноклеточная анемия

Серповидноклеточная анемия — результат единственной замены глутаминовой кислоты на валин в положении 6 бета-глобиновой полипептидной цепи. Патологию наследуют как аутосомно-рецессивный признак. У гомозигот образуются только патологические бета-цепи, которые образуют гемоглобин S (HbS, обозначают SS) и приводят к клиническому синдрому серповидноклеточной патологии. В организме гетерозигот образуется смесь нормальных и патологических бета-цепей, которые формируют нормальный НЬА и HbS (обозначают AS), и это приводит к бессимптомному течению серповидного признака.

Серповидноклеточная анемия (гемоглобинопатия) является хронической гемолитической анемией, которая наблюдается практически исключительно у представителей негроидной расы и обусловлена гомозиготным носительством HbS. Серповидные эритроциты закупоривают капилляры, вызывая ишемию отдельных органов. Часто возникают обострения (кризы). Возможно развитие острых инфекционных заболеваний, аплазии костного мозга, поражения легких, что приводит к летальному исходу. Характерна нормоцитарная гемолитическая анемия. Диагностика основана на проведении электрофореза гемоглобина. В некоторых случаях необходимы гемотрансфузии. Для увеличения продолжительности жизни пациентов применяются вакцины против бактериальных инфекций, профилактический прием антибиотиков, агрессивное антибактериальное лечение. Частота кризов может снижаться при применении гидроксимочевины.

У гомозигот (приблизительно 0,3% представителей негроидной расы в США) развивается серповидноклеточная анемия; у гетерозигот (8-13% негроидной расы) типичные признаки анемии отсутствуют.

Эпидемиология

Лица с серповидноклеточным признаком в раннем детстве относительно устойчивы к летальным исходам falciparum малярии. Высокую частоту этого вредоносного гена в экваториальной Африке можно объяснить селективной выживаемостью преимущественно его носителей в районах, эндемичных по falciparum малярии. Больным с развёрнутой картиной серповидноклеточной анемии более выраженная устойчивость к тропической малярии не свойственна. Наибольшее преобладание гемоглобинопатий наблюдают в тропической Африке, где гетерозиготное носительство достигает 20%. У темнокожих американцев частота серповидно-клеточного признака составляет 8%.

Патофизиология серповидноклеточной анемии

В HbS валин заменен на глутаминовую кислоту в 6-м положении β-цепи. Растворимость оксигенированной формы HbS значительно ниже, чем оксигенированной формы НЬА. Венозные окклюзии приводят к развитию тромбозов. Поскольку серповидные эритроциты характеризуются сниженной осмотической резистентностью, их механическая травматизация в кровотоке сопровождается гемолизом.

Обострения

Периодически возникают обострения (кризы), часто без явной причины.

Наиболее распространенной формой являются болевые кризы; они обусловлены ишемией и инфарктами, которые обычно локализуются в костях, но могут также наблюдаться в селезенке, легких или почках.

Апластический криз возникает в тех случаях, когда в связи с острой инфекцией замедляется эритропоэз в костном мозге, это сопровождается острой эритробластопенией.
Острый торакальный синдром обусловлен окклюзией микроциркуляторного русла легких и является распространенной причиной смерти, летальность достигает 10%. Наблюдается во всех возрастных группах.

У детей обострение анемии может быть обусловлено острой секвестрацией серповидных эритроцитов в селезенке.

Осложнения

К долгосрочным последствиям относится нарушение роста и развития организма.

К другим последствиям относятся ишемический инсульт, васкулиты ЦНС.

Патогенез

При дезоксигенации гемоглобина S молекулы гемоглобина полимеризуются с формированием псевдокристаллических структур, известных как «tactoids». Они растягивают мембрану эритроцитов, придавая им серповидную форму. Полимеризация обратима при реоксигенации. Растяжение мембраны эритроцита, однако, может стать постоянным, и эритроциты остаются «необратимо серповидными». Чем выше концентрация гемоглобина S в клетке, тем проще образуются тактоиды, однако этот процесс может как ускориться, так и замедлиться в присутствии других форм гемоглобина. Гемоглобин С активнее участвует в полимеризации, чем гемоглобин А, напротив, гемоглобин F резко подавляет полимеризацию.

Симптомы и признаки серповидноклеточной анемии

Большая часть симптомов встречается только у гомозиготных пациентов, данные проявления связаны с развитием анемии и окклюзии сосудов, что приводит к ишемии и инфарктам тканей. Анемия, как правило, имеет тяжелое течение, однако отличается высокой вариабельностью; наблюдаются умеренная желтуха и бледность.

У детей наблюдается гепатоспленомегалия, однако у взрослых селезенка, напротив, имеет крайне небольшие размеры. Это связано с повторными инфарктами и последующим развитием фиброза (аутоспленэктомия). Характерны кардиомегалия, систолические сердечные шумы, холелитиаз, хронические штампованные язвы голеней.

При болевой форме крива наблюдаются сильные боли в длинных трубчатых костях (претибиальная боль), кистях и стопах, суставах. Боль в суставах может быть обусловлена гемартрозом или асептическим некрозом головки бедренной кости. Все эти проявления обусловлены серповидной формой эритроцитов.

Острый торакальный синдром характеризуется внезапным появлением лихорадки, боли в груди, легочной инфильтрации. Инфильтрация начинается с нижних долей легких, в 1/3 случаев она может иметь двусторонний характер и сопровождаться плевральным выпотом. Это может приводить к развитию бактериальной пневмонии.

Гетерозиготы

Для гетерозиготных пациентов (Hb AS) нехарактерно наличие гемолиза, болевых кризов, тромботических осложнений, за исключением гипоксических состояний (пребывание на большой высоте, внезапная декомпрессия в самолетах). Однако при постоянных истощающих упражнениях могут наблюдаться рабдомиолиз и внезапная смерть. Может возникать односторонняя гематурия, которая, однако, обладает склонностью к самоограничению. Может возникать папиллярный некроз, тем не менее он встречается реже, чем у гомозиготных пациентов.

Хроническая бессимптомная желтуха, возникающая при серповидноклеточной анемии, развивается вследствие гемолиза и внутрипеченочного холестаза.

Острая боль в животе обусловлена многими причинами:

• Разрушение/образование серповидных эритроцитов в печени.
• Разрушение/образование серповидных эритроцитов в селезенке.
• Холецистит.
• Тромбоз почечных вен.
• Синдром Бадда-Киари.
• Тромбоз печеночной артерии/инфаркт печени.
• Острый панкреатит.
• Тромбоз воротной вены.
• Ишемия/инфаркт кишечника.

Образование или секвестрация в печени вызывает выраженную боль в правом верхнем квадранте живота, гепатомегалию, боль при пальпации печени и желтуху.

Спленомегалия обусловлена секвестрацией или портальной гипертензией. Инфаркты селезенки и гиперспленизм обычно развиваются у взрослых.

Более чем у 30% взрослых больных выявляют желчные камни. Отмечают повышенную частоту холецистита, холедохолитиаза и острого панкреатита.

Больные серповидноклеточной анемией чаще бывают инфицированы HBV, HCV и ВИЧ.

Повторные гемотрансфузии приводят к вторичному гемохроматозу.

Клинические признаки

Гипоксия, ацидоз, дегидратация и инфекции способствуют проявлению серповидности. Необратимые серповидные клетки живут меньше и закупоривают микроциркуляторное русло. Это приводит к развитию ряда острых синдромов, называемых кризами, и хроническому повреждению органа.

• Вазоокклюзионный криз. Окклюзия мелких сосудов в костях сопровождается приступами сильных болей в костях. Поражаются активные зоны костного мозга: кисти и стопы у детей (так называемый дактидит) или бедренные и плечевые кости, рёбра, таз, позвонки у взрослых. Больные обычно имеют системный ответ — тахикардия, потливость и лихорадка. Это наиболее типичный криз.
• Серповидный грудной синдром. Он может следовать за вазоокклюзионным кризом, и это наиболее частая причина смерти у взрослых с серповидной болезнью. Инфаркт костного мозга приводит к жировой эмболии лёгочных сосудов, что усугубляет серповидность и инфаркты, и без лечения приводит к дыхательной недостаточности.
• Секвестрационные кризы. Венозные тромбозы, нарушая отток из органа, приводят к потере его функции и острому болезненному увеличению размера органа. У детей чаще всего поражается селезёнка. Массивное увеличение селезёнки может привести к тяжёлой анемии и циркуляторному коллапсу со смертельным исходом. Рецидив криза в селезёнке у детей приводит к её инфаркту. У взрослых селезёнка может утратить свою функцию. У них же наблюдают секвестрацию крови в печени с тяжёлой болью из-за растяжения капсулы.
• Апластические кризы. У взрослых больных с серпо-видноклеточной патологией инфекция, которую вызывает эритровирус 19, приводит к тяжёлой, но самостоятельно купирующейся красноклеточной аплазии. Это приводит к очень низкому гемоглобину, что может вызвать сердечную недостаточность. В отличие от всех других кризов, содержание ретикулоцитов в крови низкое.

Обследование при серповидноклеточной анемии

• Исследование структуры ДНК (пренатальная диагностика).
• Мазок периферической крови,
• Проба на растворимость,
• Электрофорез гемоглобина (или тонкослойная изоэлектрическая фокусировка).

Тип применяемого метода зависит от возраста пациента. Исследование структуры ДНК может использоваться для пренатальной диагностики или генотипического подтверждения наличия серповидноклеточной анемии. В большинстве штатов США проводится скрининг новорожденных, который включает в себя электрофорез гемоглобина. К скрининговым и диагностическим методам у детей и взрослых относятся исследование мазка периферической крови, проба на растворимость гемоглобина и электрофорез гемоглобина.

Пренатальный скрининг

Чувствительность пренатальной диагностики в значительной мере увеличилась после внедрения техники ПЦР. Ее применение рекомендуется в семьях с риском развития серповидноклеточной анемии (пары с наличием данного типа анемии в медицинском или наследственном анамнезе либо принадлежащие к определенным этническим группам). Забор образцов ДНК производится из ворсин хориона на 8-10 неделе гестации. На 14-16 неделе также проводится исследование амниотической жидкости. Важным этапом пренатальной диагностики является генетическое консультирование.

Неонатальный скрининг

В настоящее время тестирование на наличие данного заболевания рекомендовано повсеместно, часто оно включается в спектр неонатальных скринин-говых тестов. Чтобы провести разграничение между Hbs F, S, А и С, рекомендуется выполнить электрофорез гемоглобина с использованием ацетата целлюлозы или лимоннокислого агара, тонкослойную изоэлектрическую фокусировку или фракционирование гемоглобина с помощью ВЭЖХ. Для подтверждения диагноза может потребоваться повторное исследование в возрасте 3-6 месяцев. Исследование растворимости Hb S в первые месяцы жизни невозможно.

Скрининги диагностика у детей и взрослых

У пациентов с наличием случаев серповидноклеточной анемии в наследственном анамнезе или клинических признаков заболевания необходимо проведение скринингового исследования, которое включает мазок периферической крови, тест на растворимость гемоглобина, электрофорез гемоглобина.

У пациентов с симптомами или признаками, свидетельствующими о наличии данного заболевания или его осложнений (задержка роста, острые боли в костях неясной этиологии, гематурия неясной этиологии), либо у чернокожих пациентов с нормоцитарной анемией необходимо выполнение лабораторных тестов на наличие гемолитической анемии, электрофореза гемоглобина и мазка периферической крови с целью выявления серповидных форм эритроцитов. При наличии серповидноклеточной анемии количество эритроцитов, как правило, составляет 2-3 млн/ мкл с пропорциональным снижением уровня гемоглобина; характерен нормоцитоз (микроцитоз свидетельствует о сопутствующей а-талассемии). В периферической крови часто появляются ядросодержащие эритроциты, характерен ретикулоцитоз >10%.

Гомозиготное состояние можно отдифференцировать с помощью электрофореза, при этом выявляется только Hb S в сочетании с различным количеством Hb F. Гетерозиготы характеризуются преобладанием НbА над НbS при выполнении электрофореза. HbS можно обнаружить среди других форм гемоглобина по его электрофоретическому спектру, который свидетельствует о патогномоничной морфологии эритроцитов.

Исследование костного мозга для диагностики не используется. Если оно выполняется для дифференциальной диагностики с другими типами анемий, выявляется гиперплазия с преобладанием нормобластов; при кризах или тяжелых инфекциях может определяться апластическое состояние костного мозга. Если для исключения других заболеваний выполняется измерение СОЭ, наблюдается низкое значение данного показателя. Случайной находкой при рентгенографии может быть расширение диплоических пространств костей черепа и лучеобразное расположение диплоических трабекул. В длинных трубчатых костях наблюдается истончение кортикального слоя, неравномерная плотность, формирование новой костной ткани внутри костномозгового канала. Гематурия неясного генеза, даже при отсутствии подозрения на серповидноклеточную анемию, является показанием для диагностического поиска признаков данного заболевания.

Диагностика обострений

Если у пациента с установленным диагнозом серповидноклеточной анемии наблюдается обострение заболевания, которое сопровождается болью, лихорадкой или другими признаками инфекции, необходимо подозревать апластический криз, для диагностики данного состояния требуется выполнение OAK с подсчетом количества ретикулоцитов. Количество ретикулоцитов <1% свидетельствует о наличии апластического криза, особенно при падении уровня гемоглобина ниже обычного для данного пациента значения. При болевых кризах без апластического состояния наблюдается повышенное количество лейкоцитов, часто со сдвигом формулы влево. При измерении уровня сывороточного билирубина, как правило, также наблюдается его повышение, в моче может содержаться уробилиноген.

У пациентов с болью в груди или затрудненным дыханием необходимо подозревать наличие острого торакального синдрома или легочной тромбоэмболии; необходимо выполнение рентгенографии органов грудной клетки и пульсоксиметрии. Гипоксемия и инфильтрация легочной паренхимы по данным рентгенографии свидетельствует о наличии острого торакального синдрома или пневмонии. Гипоксемия без легочной инфильтрации свидетельствует о легочной эмболии.

Острый торакальный синдром необходимо подозревать у пациентов с лихорадкой и признаками инфекции; в данных случаях выполняются культуральное исследование, рентгенография органов грудной клетки.

Диагноз серповидноклеточной анемии устанавливают в детстве. Дополнительные методы обследования зависят от клинических симптомов. К больным с желтухой применяют общие принципы:

• Общий анализ крови. Концентрация гемоглобина 60-80 г/л, ретикулоцитоз достигает 10-20%. Тесты на образование серповидных эритроцитов выявляют патологический гемоглобин S (HbS). Выраженное снижение содержания гемоглобина и появление боли в животе свидетельствует о секвестрационном кризе.
• Функциональные печеночные пробы. Иногда выявляют значительное повышение концентрации билирубина (выше 600 мкг/л). Активность АСТ/АЛТ обычно ниже 1000 МЕ/л, если только нет ишемии, инфаркта печени или острого гепатита.
• УЗИ и КТ позволяют исключить обструкцию желчевыводящих путей, инфаркты печени и окклюзию сосудов.
• Исследование обмена железа (например, концентрация сывороточного ферритина): часто выявляют его избыток.
• Биопсию печени выполняют редко. Гистологическая картина включает расширение синусоидов с серповидными эритроцитами и/или фиброз с циррозом.

Исследования

У больного с серповидноклеточным заболеванием анемия компенсирована, и гемоглобин обычно удерживается на уровне 60—80 г/л. В мазке крови обнаруживают серповидные и мишеневидные клетки, имеются признаки гипоспленизма. Характерен ретикулоцитоз. Присутствие HbS можно выявить, если эритроциты обработать восстанавливающим агентом, например раствором натрия дитионита. Раствор НЬА при этом остаётся прозрачным, в то время как HbS полимеризуется, и раствор становится мутным. На этом основан принцип неотложной скрининговой диагностики перед хирургическими вмешательствами в определённых этнических группах, но не позволяет отличить серповидноклеточную аномалию от истинного заболевания. Для точной диагностики необходим электрофорез гемоглобинов, который позволяет убедиться в отсутствии НЬА, HbF — 2—20% и преобладании HbS. Оба родителя больного могут иметь серповидную аномалию.

Прогноз серповидноклеточной анемии

Продолжительность жизни гомозиготных пациентов стабильно превышает >50 лет. В Африке мало детей с серповидноклеточной анемией доживают до взрослой жизни без медицинской помощи. Даже при традиционном лечении примерно 15% больных умирают к 20 годам жизни, 50% — к 40 годам.

Лечение серповидноклеточной анемии

• Антибиотики широкого спектра.
• Анальгетики и внутривенная регидратация (при вазоокклюзионном болевом кризе).
• В некоторых случаях применяются гемотрансфузии.
• Иммунизация, препараты фолиевой кислоты, гидроксимочевина (на фоне относительного здоровья).

Лечение включает в себя регулярные общеукрепляющие мероприятия, а также специфическую поддерживающую терапию осложнений при их возникновении. Спленэктомия также неэффективна. Трансплантация стволовых клеток в небольшом проценте случаев может приводить к излечению, однако она выполняется редко, поскольку сопровождается риском летального исхода (5-10%). Возможность излечения может обеспечить генная терапия, однако на данный момент она еще находится в процессе разработки.

К показаниям для госпитализации относятся тяжелые инфекции (в т.ч. системные), апластические кризы, острый торакальный синдром, часто инфарктоподобная боль или необходимость гемотрансфузии. Наличие лихорадки не является показанием для госпитализации. Тем не менее у пациентов с острым заболеванием и повышением температуры тела >38 °С необходимо выполнить культуральное исследование с забором образцов из нескольких источников и назначить внутривенную антибиотикотерапию.

Анальгетики

При болевых кризах широко применяются анальгетики, как правило, опиоиды. Эффективным и безопасным является внутривенное введение морфина (длительно или болюсно); применения меперидина необходимо избегать. Хотя дегидратация может провоцировать возникновение криза преципитации, остается неясным, может ли усиленная регидратация быть эффективным средством помощи при кризе. Тем не менее поддержание нормального внутри сосудистого объема является основным направлением терапии. При кризах боли и лихорадка могут сохраняться до 5 дней.

Гемотрансфузии

Гемотрансфузии выполняются в различных клинических ситуациях, хотя их эффективность не доказана. Тем не менее периодическая трансфузионная терапия показана для профилактики рецидивов тромбоза сосудов головного мозга, особенно у детей. Гемотрансфузии обычно выполняются при уровне гемоглобина <5 г/дл. К специфическим показаниям относятся острая секвестрация эритроцитов в селезенке, апластические кризы, патологические симптомы со стороны сердечно-сосудистой или дыхательной системы (сердечная недостаточность по гиперкинетическому типу, гипоксемия со снижением РO₂ <65 мм рт. ст.), предоперационная подготовка, приапизм, жизнеугрожающие состояния, при которых требуется повышение содержания O₂. Гемотрансфузии неэффективны при неосложненном болевом кризе; однако они могут прервать цикл развития криза до его начала. Потребность в гемотрансфузиях может возникнуть при беременности.

При потребности в регулярных или многократных гемотрансфузиях, как правило, предпочтение отдается не стандартному переливанию компонентов крови, а частичным обменным гемотрансфузиям, которые выполняются с помощью современных аппаратов для афереза. При изначально низком уровне гемоглобина процедура не может быть начата без предшествующего переливания эритроцитарной массы. Для частичного обменного переливания характерна минимизация таких процессов, как накопление железа в организме и повышение вязкости крови.

Общеукрепляющее лечение

При долгосрочном лечении применяются следующие мероприятия, которые обеспечивают снижение смертности, особенно в детском возрасте.

• Вакцинация против пневмококковой, гемофильной и менингококковой инфекции.
• Ранняя диагностика и лечение тяжелых бактериальных инфекций.
• Профилактическая антибиотикотерапия, которая включает в себя длительный профилактический прием пероральных пенициллинов в возрасте от 4 месяцев до 6 лет.
• Прием гидроксимочевины и препаратов фолиевой кислоты.

Гидроксимочевина повышает уровень HbF и, таким образом, снижает количество серповидных эритроцитов, частоту болевых кризов (на 50%) и острого торакального синдрома, а также потребность в гемотрансфузиях. Доза гидроксимочевины может варьировать в зависимости от необходимого повышения уровня HbF. Гидроксимочевина является лейкемогенным (вызывает нейтропению и тромбоцитопению) и тератогенным препаратом, поэтому она не должна назначаться женщинам детородного возраста.

Использование эритропоэтина у пациентов с анемией, резистентной к химиотерапии,ассоциировано с повышением частоты венозных тромбоэмболий и сердечно-легочных осложнений (к примеру, инфаркта миокарда); поэтому данный метод лечения неэффективен у пациентов с серповидноклеточной анемией.

Больного лечат во взаимодействии с гематологом.

Во время криза проводят обменную гемотрансфузию, направленную на снижение содержания гемоглобина S менее 30%, инфузионную терапию и обезболивание (часто с применением опиатов). Проводят согревание, оксигенотерапию, устраняют предрасполагающие факторы (например, инфекции).

Специфическая терапия зависит от сопутствующего диагноза.

Все пациенты с серповидноклеточным заболеванием должны получать профилактически ежедневно фолиевую кислоту и пенициллин V для защиты от пневмококковой инфекции, которая может закончиться летально у больного с гипоспленизмом. Эти пациенты должны быть вакцинированы против пневмококков и, если возможно, против Haemophilus influenzae В и гепатита В.

Вазоокклюзионные кризы лечат интенсивной гидратацией, ингаляциями кислорода, адекватным обезболиванием (часто необходимы опиаты) и антибиотиками. Трансфузии желательно осуществлять с полным генотипированием крови. Обычные трансфузии допустимы при секвестрационных и апластических кризах. Регулярная трансфузионная программа для подавления продукции HbS и поддержки его уровня ниже 30% может быть показана при повторных тяжёлых осложнениях, таких как нарушения мозгового кровообращения у детей или грудной синдром у взрослых. При угрожающих жизни больного кризах или подготовке к операции для замещения HbS на НЬА используют обменную трансфузию, когда внутривенную систему донора напрямую подключают к реципиенту.

Высокий уровень HbF подавляет полимеризацию HbS и делает серповидность менее выраженной. У пациентов с серповидноклеточным заболеванием и высоким уровнем HbF клиническое течение мягкое с малым числом кризов. Некоторые средства способны усиливать синтез HbF, и могут быть использованы для уменьшения частоты тяжёлых кризов. Цитотоксическое средство гидроксикарбамид внутрь при умеренных побочных эффектах оказывает клиническую помощь детям и взрослым, которые имели повторные тяжёлые кризы. Относительно мало используют аллотрансплантацию костного мозга от HLA-совместимого брата или сестры больного, но она может быть потенциально излечивающей.