Лекарственное поражение печени: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки

Подобное действие лекарственных средств может давать клиническую картину почти всех известных видов поражения печени у человека. Более половины случаев острой печеночной недостаточности вызвано лекарственными препаратами. В большинстве случаев гепатотоксичность обусловлена токсичными метаболитами лекарственных средств либо иммунным ответом на них или на сами препараты. Лекарственное поражение печени может привести к хроническому гепатиту или циррозу печени. Чаще всего поражение печени вызывают антимикробные, психотропные, гиполипидемические, противотуберкулезные средства, НПВС, сульфаниламиды, а также фенитоин, пропилтиоурацил и дисульфирам.

Некроз гепатоцитов

Острый некроз гепатоцитов с высокой активностью трансаминаз в крови могут вызвать множество препаратов, наиболее известный из которых — парацетамол. Воспаление присутствует не всегда, но обычно сопровождает некроз при поражениях, вызванных диклофенаком (НПВС) и изониазидом (противотуберкулёзный препарат). При поражениях печени, вызванных аллопуринолом, возможно образование гранулём. Острый некроз гепатоцитов также описан при приёме некоторых фитопрепаратов, в том числе дубровника, окопника лекарственного и джин бу хуана (jin bu huan). Кроме того, тяжёлый острый гепатит могут вызвать некоторые наркотики, например кокаин и экстази.

Некроз гепатоцитов, развившийся под действием лекарственных средств, клинически неотличим от некроза, вызванного другими причинами, например вирусной инфекцией или ишемией. Поэтому в таких случаях важно собрать полный лекарственный анамнез, обращая особое внимание на аллергические реакции, например сыпь или эозинофилию.

Диагноз обычно устанавливают по лекарственному анамнезу, после того как с помощью серологических и других исследований будут исключены другие возможные причины (вирусные инфекции, ишемия).

Тяжесть поражения может быть различной — от минимальных изменений до острого некроза печени. Лекарственные средства, особенно парацетамол, являются причиной 20— 50% случаев острого некроза печени.

Лабораторные исследования. Активность АсАТ и АлАТ обычно повышена в 2—30 раз. Эти ферменты попадают в кровь из цитоплазмы поврежденных или гибнущих гепатоцитов.

Определить тип и тяжесть поражения печени может помочь рано проведенная чрескожная биопсия печени.

• Четыреххлористый углерод и такие препараты, как парацетамол и галотан, вызывают центролобулярный некроз.
• Аспирин и другие НПВС, тиазидные диуретики, никотиновая кислота, клофибрат, гемфиброзил, оксациллин, препараты, содержащие сульфонамидную группу, рифампицин, кетоконазол, фторцитозин, зидовудин, изониазид, такрин, тразодон, антагонисты кальция, β-адреноблокаторы и метилдофа вызывают диффузное поражение паренхимы печени, как при вирусных гепатитах.
• вВальпроевэя кислота, амиодарон, тетрациклин (при в/в введении) могут вызвать мелкокапельное отложение жиров в гепатоцитах и привести к печеночной недостаточности.

Лечение. Немедленно отменяют препарат, вызвавший поражение печени, и начинают симптоматическое лечение. Большинство больных поправляются в течение нескольких недель или месяцев. Однако при остром некрозе печени смертность остается высокой.

Стеатоз

Мелкокапельные скопления жиров в гепатоцитах, обусловленные прямым нарушением β-окисления в митохондриях, могут развиться при использовании тетрациклинов и вальпроевой кислоты. Крупнокапельные скопления жиров в гепатоцитах описаны при приёме тамоксифена и амиодарона. Сосудистые/синусоидальные поражения Некоторые препараты, например алкилирующие агенты, применяемые в онкологии, могут повреждать сосудистый эндотелий с развитием обструкции венозного оттока от печени. Длительный приём витамина А в чрезмерных дозах иногда сопровождается повреждением синусоидов и местным фиброзом, который способен привести к портальной гипертензии.

Фиброз печени

Повреждения печени, вызываемые большинством препаратов, обратимы. Фиброз развивается очень редко. Тем не менее метотрексат, помимо способности вызывать острое повреждение печени на начальных этапах терапии, при использовании способен привести к циррозу. Факторы, которые вызывают риск развития лекарственно-индуцированного фиброза печени включают предшествующую патологию печени и злоупотребление алкоголем.

Лекарственный холестаз

Изолированный холестаз (т.е. нарушение оттока жёлчи при отсутствии поражения печени) могут вызвать эстрогены [что нередко наблюдали ранее, когда для контрацепции использовали высокие дозы эстрогенов (по 50 мгк/сут)]. Современные препараты для пероральной контрацепции и заместительной гормональной терапии можно использовать при хронической патологии печени.

Такие препараты, как хлорпромазин и некоторые антибиотики, могут вызвать холестатический гепатит, характеризующийся воспалением и поражением жёлчных капилляров. Из антибиотиков изменения ФПП нередко вызывает амоксиклав. Анаболические стероиды, используемые культуристами, также могут вызвать холестатический гепатит. Некоторые препараты, например НПВС и ингибиторы ЦОГ-2, могут вызвать холестаз в сочетании с острым поражением паренхимы печени.

Лекарственный холестаз развивается при нарушении секреции желчи гепатоцитами. В основе этого может лежать изменение-физических и химических свойств мембран гепатоцитов, например, под действием эстрогенов и алкилированных по С17 производных тестостерона. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты могут вызывать холестаз за счет воздействия на цитоскелет гепатоцитов, ингибирования N⁺,К⁺-АТФазы в мембранах клеток или иммунных реакций с повреждением гепатоцитов или мелких желчных протоков. Чаще всего Холестаз вызывают фенотиазины, трициклические антидепрессанты, эритромицин, карбамазепин, ципрогепта-дин, толбутамид, каптоприл, фенитоин, ТМП/СМК, сульфасалазин и гиполипидемические средства.

Диагноз. По клиническим и лабораторным признакам лекарственный холестаз может напоминать обструкцию внутри- и вне-печеночных желчных протоков, септический холангит или острый холецистит.

1. Клиническая картина. Характерны повышение температуры, боль, болезненность при пальпации верхней части живота (особенно в правом подреберье), желтуха и зуд. Может сильно повыситься уровень прямого билирубина (до 34— 513 мкмоль/л). Возможны также сыпь и другие проявления аллергических реакций.
2. Диагностика. Большинству больных выполняют УЗИ, чтобы исключить обструкцию желчных протоков. В сложных случаях могут потребоваться эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, чрескожная чреспеченочная холангиография или КТ.
3. Биопсия печени. Показанием к ней служит невозможность поставить диагноз с помощью описанных выше методов. Обычно выявляется холестаз, иногда с признаками воспаления. Могут присутствовать воспаление мелких желчных протоков, воспалительная инфильтрация портальных трактов и незначительный некроз гепатоцитов.

Лечение симптоматическое. Важно немедленно отменить гепатотоксичный препарат.

Смешанное поражение печени

У больных умеренно повышены активность сывороточных аминотрансфераз и ЩФ, а также уровень билирубина. По большей части это проявления гиперчувствительности к препаратам, возникающие лишь у немногих предрасположенных к ним лиц.

Фенитоин. Клиническая картина поражения печени напоминает инфекционный мононуклеоз. Повышается температура, увеличиваются лимфоузлы, печень болезненна при пальпации. При биопсии печени обнаруживается лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов и очаговый некроз гепатоцитов.

Хинидиг, аллопуринол, нитрофурантоин, дилтиазем и многие другие препараты вызывают гранулематозное воспаление с частичным некрозом гепатоцитов.

Подробный список гепатотоксичных препаратов и описание их воздействия на печень можно найти в статье Lewis.

Амиодарон

Недавно обнаружено, что три препарата, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, — амиодарон, пергексилин и диэтифен — вызывают поражение печени, напоминающее алкогольный гепатит.

Патогенез. У 20—40% больных амиодарон вызывает отложения в коже и в роговице, тиреотоксикоз или гипотиреоз, легочные инфильтраты и интерстициальный пневмосклероз, нейропатию, гепатомегалию с повышением активности сывороточных аминотрансфераз. При биопсии печени гистологическая картина напоминает алкогольный гепатит. Возможны разрастание желчных протоков, фиброз и цирроз печени. При электронной микроскопии видны фосфолипиды внутри вторичных лизосом. Показано, что амиодарон накапливается в лизосомах, содержащих кислые ферменты, где выступает в роли конкурентного ингибитора лизосомных фосфолипаз. В результате фосфолипиды не разрушаются, а накапливаются в лизосомах гепатоцитов. Связь между фосфолипидозом и развитием состояния, напоминающего алкогольный гепатит и цирроз, пока не ясна.

Амиодарон медленно выводится из организма и имеет большой объем распределения. Даже через несколько месяцев после отмены препарат обнаруживается в печени и его уровень в крови остается повышенным. Гепатотоксичность амиодарона клинически обычно не проявляется. Как правило, она развивается через год приема препарата, но иногда может появиться уже через месяц.

Диагноз. На поражение печени указывают гепатомегалия, умеренное повышение активности сывороточных аминотрансфераз и иногда повышенный уровень билирубина. Для окончательной постановки диагноза может потребоваться биопсия печени с гистологическим исследованием и электронной микроскопией материала.

Течение заболевания и лечение. Амиодарон отменяют и назначают симптоматическое лечение. Гепатомегалия со временем проходит, но поражение печени может прогрессировать, приводя к циррозу и его осложнениям.

Аспирин

Показано, что аспирин и другие салицилаты могут вызывать поражение печени у лиц с ревматическими заболеваниями и ДЗСТ, в том числе ревматоидным артритом и ювенильным ревматоидным артритом, ревматизмом, СКВ. Иногда страдают и здоровые люди, а также больные с неревматическими заболеваниям, например с ортопедическими нарушениями.

Патогенез. Важную роль, судя по всему, играют уровень препарата в крови (более 5 мг%) и длительность приема (от 6 сут до нескольких недель). По-видимому, поражение печени носит кумулятивный характер, поскольку проявляется лишь после многих дней приема аспирина в больших терапевтических дозах. Разовая передозировка аспирина практически никогда не приводу к поражению печени.

Ревматические заболевания и ДЗСТ могут повышать чувствительность печени к токсическому действию аспирина. Причиной могут быть гипоальбуминемия, в результате которой уровень несвязанного аспирина в крови выше, чем у здоровых людей; уже имеющееся нарушение функции печени; и, возможно, нарушение метаболизма салицилатов. В основе поражения печени в данном случае лежит скорее токсичность самих салицилатов, чем индивидуальная непереносимость их больными. Салицилат холина и салицилат натрия также обладают гепатотоксичностью. Поражение печени обычно легкое, острое и обратимое. Чтобы оно прошло, достаточно снизить дозу аспирина, не отменяя препарат полностью. Есть веские основания полагать, что на фоне вирусной инфекции у детей аспирин может вызывать синдром Рейе.

Клиническая картина. Симптомы поражения печени выражены слабо. У большинства больных оно вообще протекает бессимптомно, хотя некоторые жалуются на потерю аппетита, тошноту, неприятные ощущения в животе. Желтухи, как правило, не бывает.

Обычно поражение печени протекает легко, однако описаны случаи энцефалопатии, тяжелой коагулопатии и острого некроза печени со смертельным исходом. Данных о том, что аспирин вызывает хроническое поражение печени, нет.

Диагностика. Активность сывороточных аминотрансфераз обычно умеренно повышена. Активность ЩФ, как правило, в норме или повышена лишь незначительно. Сывороточный уровень билирубина повышался лишь в 3% описанных случаев.

Лечение симптоматическое. В большинстве случаев отменять препарат необязательно — достаточно снизить дозу так, чтобы сывороточный уровень аспирина не превышал 15 мг%.

Парацетамол

Парацетамол обладает обезболивающим и жаропонижающим действием; в терапевтических дозах его побочные эффекты, как правило, незначительны. Но в больших дозах он гепатотоксичен и может вызвать некроз печени.

Как правило, к поражению печени приводит разовая передозировка парацетамола (более 10 г) с целью самоубийства. Однако и многократный прием небольших доз препарата в лечебных целях может привести к тому, что общая доза окажется достаточно большой, чтобы вызвать поражение печени. При алкоголизме гепатотоксическое действие оказывают меньшие дозы парацетамола — разовая доза 3 г или прием в терапевтических дозах по 4—8 г/сут в течение 2—7 сут. Кроме того, неоднократный прием парацетамола в терапевтических дозах может вызвать гепатотоксичность при уже имеющемся заболевании печени, недоедании, тяжелом истощении.

Патогенез. Около 5—10% препарата окисляется до производных катехоламинов, а также β-гидрокси- и β-метоксипарацетамола. Еще 5—10% гидроксилируется микросомальными ферментами печени с образованием высокоактивного токсичного метаболита N-ацетил-п-бензохинонимина. В норме он связывается с цистеиновым остатком глутатиона в цитозоле гепатоцитов и выводится с мочой в виде тиоэфиров.

Риск поражения печени при приеме большой дозы парацетамола зависит от:

• возраста больного;
• общего количества принятого препарата;
• достигнутой сывороточной концентрации парацетамола;
• скорости его разрушения;
• запасов глутатиона в печени.

Возраст больного. У маленьких детей риск поражения печени при передозировке парацетамола значительно ниже, чем у взрослых.

Общее количество принятого препарата. Токсичная разовая доза парацетамола, как правило, превышает 15 г, однако в отдельных случаях токсичной может оказаться доза 3—6 г.

Запасы глутатиона в печени. Токсичность парацетамола во многом зависит от количества глутатиона в печени. Некроз гепатоцитов начинается, когда израсходовано более 70% глутатиона или когда запасы глутатиона снижены после голодания, при истощении либо после приема алкоголя.

Гепатотоксичность парацетамола при алкоголизме. На фоне алкоголизма поражение печени может развиваться даже при терапевтических дозах парацетамола. Причина в том, что длительный прием алкоголя индуцирует микросомальные ферменты печени, а сопутствующее алкоголизму истощение снижает способность организма связывать токсические метаболиты парацетамола из-за сниженного количества глутатион.

Локализация поражения печени. Поражение паренхимы печени обычно центролобулярное, что соответствует расположению ферментов, участвующих в метаболизме парацетамола. Синусоиды часто заполнены кровью и расширены к центру. Характерен обширный геморрагический некроз гепатоцитов с незначительной воспалительной инфильтрацией и без жировой дистрофии.

Диагноз

1. Клиническая картина. Через несколько часов после приема большой дозы (более 10 г) парацетамола у больного обычно возникает тошнота и рвота. Если одновременно с парацетамолом принимались транквилизаторы, возможна оглушенность. В течение суток тошнота и рвота проходят, и пострадавший выглядит здоровым.
2. Диагностика. Активность АлАТ и АсАТ обычно сильно повышена, активность ЩФ повышается не так значительно. В большинстве случаев быстро развиваются тяжелые нарушения свертывания, которые проявляются удлинением ПВ. Удлинение ПВ более чем вдвое по сравнению с нормой говорит о неблагоприятном прогнозе. Уровень билирубина обычно повышен лишь незначительно.
3. Тяжесть поражения печени может быть различной. Через 4— 18 сут после попадания парацетамола в организм может развиться токсическая дистрофия печени со смертельным исходом.
4. Поражение других органов..
5. Выздоровление. Если больной переживает острый период, то в течение 3 мес структура печени полностью восстанавливается.

Лечение

Лечение при передозировке парацетамола направлено на снижение всасывания препарата (назначают активированный уголь или холестирамин) и на ускорение его выведения (путем гемодиализа и гемосорбции). Ни один из этих методов не гарантирует успеха.

Ацетилцистеин. Поскольку для нейтрализации токсичных метаболитов парацетамола необходим глутатион, важно восполнить его запасы в печени. Для этого больным назначают ацетилцистеин, обеспечивающий организм предшественником глутатиона цистеином. Ацетилцистеин эффективен при назначении в первые 10 ч после передозировки парацетамола. Если после отравления прошло более 10, но менее 24 ч, ацетилцистеин все равно назначают, но эффективность его при этом заметно ниже. При приеме внутрь ацетилцистеин хорошо переносится большинством больных; он может вызывать небольшую тошноту и иногда рвоту. Если прием внутрь невозможен, препарат вводят в/в.

Схема лечения. Лечение начинают с установления факта отравления парацетамолом, определения количества попавшего в организм препарата и времени, прошедшего с этого момента. Если прошло менее суток, промывают желудок через назогастральный зонд большого диаметра. Больному назначают внутрь начальную дозу ацетилцистеина. Общая длительность лечения составляет 72 ч. В ходе лечения определяют сывороточную концентрацию парацетамола. Если при имеющейся сывороточной концентрации вероятно поражение печени, необходим полный курс лечения. Если же она ниже токсической, лечение можно прервать. Если больной плохо переносит ацетилцистеин внутрь, назначают противорвотное средство. При упорной рвоте после приема ацетилцистеина препарат вводят через назогастральный или назоеюнальный зонд. Можно также развести ацетилцистеин кока-колой, соком или водой в соотношении три к одному, чтобы легче было его пить.

При тяжелом состоянии больного проводят активное симптоматическое лечение как при тяжелом вирусном гепатите. Постоянно следят за основными физиологическими показателями, диурезом, функцией сердца и почек, картиной крови. Любые нарушения водно-электролитного баланса и КЩР немедленно устраняют.

По любым вопросам, связанным с лечением отравления парацетамолом, можно круглосуточно обращаться в Центр отравлений в Денвере по телефону 800-525-6115.

Хронический лекарственный гепатит

Хронический лекарственный гепатит могут вызывать такие препараты, как оксифенизатин, метилдофа, нитрофурантоин, дантролен, изониазид, пропилтиоурацил, галотан, сульфаниламиды. Каждый из них вызывает хронический гепатит очень редко, и общее количество случаев невелико. Тем не менее при подозрении на хронический гепатит обязательно собирают лекарственный анамнез.

Метилдофа очень редко вызывает хронический гепатит; однако не обнаруженная вовремя болезнь может прогрессировать и привести к хроническому активному гепатиту. Гепатит развивается через несколько недель лечения метилдофой, что предполагает роль реакций гиперчувствительности. Если заболевание распознано вовремя, после отмены препарата воспаление стихает.

Оксифенизатин — слабительное средство, в США снятое с производства, но все еще применяемое в Европе и Южной Америке, особенно женщинами. Оксифенизатин может вызывать острый и хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный («люпоидный») гепатит. Если не прекратить прием препарата, со временем может развиться цирроз печени. После отмены оксифенизатина лрогрессирование заболевания, как правило, прекращается, состояние печени может даже улучшиться.

Изониазид. У 20% больных в первые 2—3 мес лечения изониазидом повышается активность сывороточных аминотрансфераз и возникает легкое бессимптомное поражение печени. Но примерно в 1% случаев поражение печени бывает тяжелйм, вплоть до токсической дистрофии печени со смертельным исходом.

Патогенез. Полагают, что лекарственный гепатит вызывается гепатотоксическими промежуточными метаболитами изониазида. Препарат вначале ацетилируется, а затем превращается в ацетилфенилгидразин, отличающийся высокой гепатотоксичностью. Есть данные, что те, у кого высока активность ацетилирующих ферментов (например, большинство уроженцев Восточной Азии), чаще страдают гепатитом, вызванным приемом изониазида.

Клиническая картина. Симптомы гепатита, вызванного приемом изониазида, неспецифичны и напоминают вирусный гепатит. Характерны усталость, недомогание, потеря аппетита. У10% больных отмечается желтуха. Аллергические реакции, сыпь, увеличение лимфоузлов, артралгия и артрит возникают редко. Предрасположенность к гепатиту, вызванному изониазидом, выше у пожилых, особенно у женщин. В возрасте до 20 лет такой гепатит — редкость. В возрасте 20—35 лет риск повышается до 0,5%, 35—50 лет —до 1,5%, старше 50 лет —до 3%. Употребление алкоголя и прием препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, например рифампицина, повышает риск вызванного изониазидом гепатита. Продолжение приема препарата после появления симптомов гепатита усугубляет поражение печени, поэтому крайне важно в первые 1—2 нед после появления симптомов отменить препарат.

Лечение. Специфического лечения гепатита, вызванного приемом изониазида, не существует. Главное — прекратить прием препарата, после чего проводят симптоматическое лечение. Глюкокортикоиды в данном случае неэффективны.

Лекарственные препараты, противопоказанные при циррозе печени

При циррозе печени следует с осторожностью применять большинство анальгетиков, поскольку они могут провоцировать развитие осложнений. Не следует использовать НПВС, так как они обладают гепатотоксическими эффектами и могут усиливать печёночно-почечную недостаточность. При хронических заболеваниях не следует назначать парацетамол в дозах, превышающих 3 г/сут.