Аутоиммунный гепатит, лечение, симптомы, причины, признаки

Аутоиммунный гепатит I типа

I тип (люпоидный гепатит) наиболее широко распространен. Большинство больных (78%) составляют женщины, потомки уроженцев Северной Европы. В большинстве случаев (40%) заболевание начинается остро, а у части больных развивается молниеносный гепатит. Еще 25% больных обращаются за медицинской помощью на стадии цирроза печени, что свидетельствует о вялом бессимптомном прогрессировании заболевания.

Распространенность аутоиммунного гепатита I типа составляет примерно 17 на 100 000 населения. На долю аутоиммунного гепатита приходится 11—23% всех случаев хронического гепатита.

Симптомы и признаки. Самые частые симптомы — недомогание и быстрая утомляемость. Как правило, отмечаются увеличение печени и желтуха.

Лабораторные исследования. Активность аминотрансфераз сыворотки обычно повышена на порядок. Активность ЩФ часто повышена, но не более чем вдвое. Характерна также гипергаммаглобулинемия (50—100 г/л), в основном за счет IgG.

При гистологическом исследовании биоптата печени выявляют умеренные или выраженные ступенчатые некрозы в отсутствие повреждений желчных протоков, гранулем или выраженных изменений, позволяющих заподозрить другое заболевание печени. Могут обнаруживаться плазматические клетки и псевдожелезистые структуры («розетки»).

Аутоиммунный гепатит II типа

Он в большинстве случаев развивается в детском возрасте, однако встречается и у взрослых и в этом случае чаще сопровождается другими аутоиммунными заболеваниями. Зачастую заболевание развивается остро, иногда даже в форме молниеносного гепатита, и быстро прогрессирует до цирроза печени.

Аутоиммуный гепатит III типа

Аутоиммунный гепатит III типа, возможно, является вариантом аутоиммунного гепатита I типа, а не отдельным заболеванием.

Однако в 30% случаев у этих больных могут обнаруживаться антитела к гладким мышцам и антитела к мембранам гепатоцитов, ревматоидный фактор, антитиреоидные антитела, антитела к митохондриям.

Другие показатели

У больных аутоиммунным гепатитом практически всегда обнаруживают антитела к фракции специфических липопротеидов печени (печеночно-специфический липопротеид) и к одному из ее компонентов, рецептору асиалогликопротеидов. Эти антитела обнаруживаются при ряде хронических заболеваний печени, в первую очередь связанных с иммунными нарушениями и сопровождающихся воспалением в перипортальной области. Титр антител к фракции специфических липопротеидов печени и рецептору асиалогликопротеидов прямо пропорционален тяжести гепатита по данным гистологического исследования и меняется при иммуно-супрессивной терапии.

Границу между аутоиммунным гепатитом и первичным билиарным циррозом провести не всегда легко. Описано перекрывание гистологических, клинических и иммунологических характеристик этих заболеваний. У некоторых молодых больных аутоиммунный гепатит может прогрессировать с развитием склерозирующего холангита. Как правило, аутоиммунный гепатит прогрессирует медленно. Однако в некоторых случаях возможно резкое обострение, которое может привести к внезапной смерти.

Причины аутоиммунного гепатита

Этиология аутоиммунного гепатита, заключающегося в развитии воспалительных и некротических процессов в печени, неизвестна.

Симптомы и признаки аутоиммунного гепатита

Известны две волны заболеваемости с учётом возраста —10-30 лети после 40 лет. Часто страдают молодые женщины, но заболевание регистрируют во всех группах.

До 40% случаев начинается с картины острого гепатита, но острая печёночная недостаточность возникает редко. Как правило, появляются и нарастают желтуха, слабость, быстрая утомляемость, боль в животе и лихорадка. У 30-80% больных цирроз на момент появления симптоматики уже сформирован.

До начала использования иммуносупрессивной терапии 3-5-летняя летальность составляла 50%. Если же с помощью такой терапии поддерживать ремиссию, то и при наличии цирроза печени 10-летняя выживаемость достигает 90%.

Всегда есть вероятность наличия дополнительных синдромов. Так, у 8% больных с клинической картиной аутоиммунного гепатита обнаруживают антимитохондриальные антитела и холангит, что свидетельствует о развитии одновременно с гепатитом цирроза печени, а в 6% случаев признаки поражения билиарного дерева позволяют говорить о первичном склерозирующем холангите. Анти-LKMI антитела находят у 2-5% больных с инфекцией HCV.

Обследование аутоиммунного гепатита

Для установления точного диагноза необходимо выявить циркулирующие аутоантитела в титре выше 1:80; превышение нормального содержания IgG, исключить остальные причины заболевания.

В тех случаях, когда не удаётся собрать воедино все классические критерии аутоиммунного гепатита, пользуются стандартизованными балльными системами оценки, включающими соответствующие клинические, лабораторные и гистологические параметры.

Для аутоиммунного гепатита характерно повышение активности трансаминаз (ACT и АЛТ) в 1,5 раза по отношению к верхней границе нормы на протяжении более 6 мес. Активность АЛТ >1000 ЕД/л выявляют редко (следует отметить, что активность АЛТ >1000 ЕД/л свойственна поражению печени в результате воздействия лекарственных средств, вирусного поражения и ишемии).

В зависимости от результатов серологического обследования выделяют три типа заболевания:

• Тип 1. К первому типу относится 80% случаев, из этих больных 70% составляют женщины моложе 40 лет. У больных выявляют антинуклеарные антитела и/или антитела к гладкомышечным клеткам. В 97% случаев концентрация IgG повышена. Болезнь хорошо поддаётся иммуносупрессивной терапии у 80% больных, но у 25% выявляют цирроз печени уже на момент установления диагноза.
• Тип 2. Очень редкий вариант для США, в Европе он может составлять 20% случаев заболевания. Обычно диагноз устанавливают у детей. У больных одновременно выявляют анти-LKMI и анти-LC-антитела, но антинуклеарные антитела и антитела к гладкомышечным клеткам обычно отсутствуют. Гепатит характеризуется прогрессирующим течением и плохо отвечает на иммуносупрессивную терапию.
• Тип 3. Клиническая картина болезни такая же, как при типе 1, но антинуклеарные антитела, антитела к гладкомышечным клеткам и анти-LKMI не обнаруживают, однако присутствуют антитела к растворимому печёночному антигену (анти-SLA).

Для аутоимунного гепатита характерно значительное повышение активности трансаминаз (немного ниже 2000 единиц), хотя иногда поднимается до нескольких тысяч ЕД, обнаружение антител к миоцитам гладкой мускулатуры и антиядерных антител, повышением IgG (поликлональных). В норме содержание глобулинов в крови не превышает 35 г/л. Повышение глобулинов более 45 г/л должно всегда вызвать подозрение на наличие у пациента аутоиммунного гепатита.

Диагноз подтверждают с помощью биопсии печени. Лечение: глюкокортикоиды и азатиоприн (1 мг/кг), назначают пациентам, которым временно противопоказано проведение гормональной терапии в связи с подозрением на вирусный гепатит до тех пор, пока гепатит не будет исключен (отрицательный результат на HBsAg). Если данная терапия неэффективна, у молодых пациентов (младше 30 лет) следует заподозрить болезнь Вильсона.

Биопсия печени

Для болезни характерны перипортальные и лобулярные воспалительные изменения. Тем не менее никаких патогномоничных признаков аутоиммунного гепатита не существует. Прогноз определяют по степени выраженности гистологических изменений (воспаление) и стадии (фиброз): выявление мостовидных и мультилобулярныхнекрозов, цирроза даёт повод для менее оптимистичного прогноза. Определиться с шансами на то, что ремиссия без лечения продлится долго, помогают результаты повторных биопсий на фоне проводимой терапии.

Лечение аутоиммунного гепатита

Ранее аутоиммунный гепатит диагностировался по результатам гистологического исследования уже на поздней стадии, когда заболевание прогрессировало и через 4—5 лет приводило -к смерти. Сегодня большинство больных попадают в поле зрения врачей значительно раньше, до развития цирроза печени. Показатели смертности в контрольных группах больных и крупных контролируемых исследований свидетельствуют о том, что без лечения больше половины больных умирают в течение 3—5 лет. Накоплены весомые данные в пользу того, что иммуносупрессивная терапия, в том числе глюкокортикоидами, приводит к снижению смертности. Лечение направлено на подавление воспаления, снижение выраженности фиброза и предотвращение прогрессирования хронического гепатита с развитием цирроза печени.

Глюкокортикоиды

Преднизон и преднизолон одинаково эффективны. Их назначают в течение 2—4 нед. Если заметен результат, дозу глюкокортикоидов каждые 2 нед снижают, ориентируясь на активность АсАТ и АлАТ. После достижения ремиссии некоторым больным достаточно низких поддерживающих доз глюкокортикоидов, и лишь при полной отмене препарата наблюдается рецидив. В большинстве случаев (около 75%) необходимо пожизненное лечение. В период ремиссии можно попробовать отменить глюкокортикоиды. В случае рецидива лечение следует немедленно возобновить и продолжать в течение всей жизни. Длительное лечение глюкокортикоидами сопряжено с риском остеопороза и компрессионных переломов позвоночника. Больным показаны регулярные физические упражнения, кальций в сочетании с витамином D и дифосфонаты. Глюкокортикоиды обладают хорошо изученными, предсказуемыми, дозозависимыми побочными эффектами: артериальная гипертония, катаракта, сахарный диабет, остеопороз, предрасположенность к различным инфекциям и прибавка веса. Большинство этих побочных эффектов устранимы, если доза препаратов не превышает 10—15 мг/сут.

Азатиоприн и меркаптопурин

Применение азатиоприна позволяет достигнуть ремиссии при более низких дозах глюкокортикоидов.

Азатиоприн в дозе 2 мг/кг назначают одновременно с глюкокортикоидами. Сам по себе он не приводит к ремиссии, но для поддержания ремиссии его в некоторых случаях бывает достаточно. По достижении ремиссии доза азатиоприна может быть снижена до 50—75 мг. Меркаптопурин — активный метаболит азатиоприна, однако при лечении аутоиммунного гепатита эти препараты не эквивалентны.

Гомозиготность по аллелю, кодирующему неактивную форму тиопурин-Б-метилтрансферазы (фермента, участвующего в метаболизме азатиоприна и меркаптопурина), отмечается у 0,3% населения, а гетерозиготность (умеренная недостаточность фермента)—у 11%. В этих случаях активность препаратов, а также их токсические эффекты, такие как нейтропения и угнетение кроветворения, усиливаются. Поэтому перед назначением азатиоприна или меркаптопурина следует исключить наличие врожденной недостаточности тиопурин-S-Meтилтрансферазы.

К побочным эффектам азатиоприна и меркаптопурина относятся тошнота, рвота, сыпь, панкреатит и цитопения, которая наблюдается менее чем в 10% случаев. Эти явления обратимы при снижении дозы или отмене препаратов.

Другие методы лечения

При неэффективности глюкокортикоидов и непереносимости азатиоприна применяют циклоспорин в дозе 5—6 мг/кг.

У небольшого числа больных испытывалось применение такролимуса, микофеноловой кислоты, тиогуанина, сиролимуса и будесонида. Результаты неоднозначны.

Результаты лечения

Ремиссия достигается через 18 мес у 65% больных, а через 3 года — у 80%. Гистологическая картина нормализуется через 3—8 мес после клинического улучшения.

Если критерии ремиссии достигнуты, можно попробовать отменить препарат; однако это возможно лишь у 21% больных. При возобновлении лечения обычно удается вновь достичь ремиссии, но при его прекращении снова развивается рецидив.

Примерно у 10% больных лечение неэффективно. У 70% таких больных удается достигнуть улучшения при назначении более высоких доз преднизона или преднизолона в сочетании с азатиоприном. Лечение проводится пожизненно. После достижения ремиссии можно попробовать снизить дозу препаратов. При лечении десятилетняя выживаемость составляет примерно 90%. Наличие цирроза при биопсии печени не влияет на эффективность лечения — таких больных следует лечить так же, как и больных без цирроза. Печеночноклеточный рак развивается у 0,5% больных аутоиммунным гепатитом, но только при наличии цирроза печени. Для выявления возможной опухоли раз в год проводят УЗИ.

Трансплантация печени

При развитии печеночной недостаточности и неэффективности медикаментозного лечения может быть проведена трансплантация печени. Выживаемость при трансплантации составляет 83— 92%, а десятилетняя выживаемость — 75%. При недостаточной иммуносупрессивной терапии возможен рецидив гепатита. В 3—5% случаев после трансплантации по причинам, не связанным с аутоиммунным гепатитом, развивается аутоиммунный гепатит de novo — особенно у детей, получающих циклоспорин.

Ведение больных при аутоиммунном гепатите

Терапию назначают, если активность АЛТ/АСТ превышает норму более чем в 1,5 раза, концентрация IgG — в 2 раза, а при биопсии выявляют умеренно или резко выраженный перипортальный гепатит. Абсолютное показание — ситуация, когда активность АСТ/АЛТ более чем 10 раз превышает норму, выявляют морфологически тяжёлый гепатит с некрозами и явное прогрессирование болезни:

• Глюкокортикоиды составляют основу лечения. За 2-4 года удаётся добиться ремиссии по биохимическим и гистологическим показателям у 80% больных. Назначают только глюкокортикоиды или глюкокортикоиды в комбинации с азатиоприном. Начальная доза преднизолона обычно составляет 30-50 мг 1 раз в день внутрь в течение 14 дней. Далее цель состоит в снижении дозы по 5 мг за каждые 10 дней до поддерживающей дозы, равной 5-15 мг в день или менее. Не следует пытаться отменять препарат ранее чем через 2 года от начала терапии, а по истечении этого срока вопрос об отмене решают на основании гистологической картины (болезнь обостряется в 100% случаев, если на фоне лечения появились признаки цирроза печени; в 20% случаев на фоне «гистологического» выздоровления). Создаётся впечатление, что вероятность обострения не зависит от ответа на терапию. У 10% больных, несмотря на применение глюкокортикоидов, гепатит прогрессирует.
• Азатиоприн. Нет смысла расчитывать на достижение ремиссии при использовании препарата в качестве монотерапии. Полезна комбинация азатиоприна с глюкокортикоидами или применение его в качестве поддерживающей терапии после отмены гормонов. При этом ремиссия сохраняется более чем у 80% больных в течение 1-10 лет. Обычно в составе комбинации азатиоприн назначают в дозе 1-1,5 мг/кг/день. Дозу увеличивают до 2-2,5 мг/кг/день, если проводят монотерапию после достижения ремиссии. Действию препарата свойственны серьёзные побочные эффекты. Перед началом его применения важно проверить активность тиопурин-метил-трансферазы.
• Новые иммуносупрессоры. Истинное их значение при аутоиммунном гепатите до конца не выяснено.
• Трансплантация печени. Операцию можно предложить больному с быстро прогрессирующим течением, особенно если никакого существенного эффекта не удалось достичь за 4 года консервативного лечения, или в случае, когда очень рано происходит декомпенсация функций печени. 5- и 10-летний уровень выживания после трансплантации достигает 90 и 75% соответственно. В трансплантате также может развиться аутоиммунный гепатит, но он редко приводит к гибели пересаженного органа.