Первичный склерозирующий холангит: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки

Причины первичного склерозирующего холангита

Предполагается роль аутоиммунных поражений в связи с частым развитием процесса у больных язвенным колитом и болезнью Крона. Также предполагается влияние вирусных инфекций.

Причина первичного склерозирующего холангита не ясна. Предположение о возможной роли инфицирования желчных протоков при портальной бактериемии, виремии, воздействии токсинов или ишемии вследствие поражения печеночной артерии подтверждений пока не получило. Наиболее вероятная причина заболевания — иммунное поражение.

У 80% больных присутствуют также антитела к цитоплазме нейтрофилов.

В сыворотке и желчи больных первичным склерозирующим холангитом выявляют повышенные уровни циркулирующих иммунных комплексов. Не ясно, носит ли это первичный или вторичный характер. Кроме того, характерна активация комплемента по классическому пути, что подтверждает участие в патогенезе первичного склерозирующего холангита гуморальных иммунных механизмов.

Нарушения клеточного звена иммунитета. В печени соотношение между Т-хелперами и цитотоксическими Т-лимфоцитами выше в портальных трактах, чем вокруг пролиферирующих желчных протоков. Цитотоксические Т-лимфоциты локализуются в очагах пролиферации желчных протоков и проникают в эпителий протоков.

Сопутствующие заболевания. Первичный склерозирующий холангит может сопровождаться целым рядом различных заболеваний, среди которых синдром Шегрена, фиброз забрюшинного пространства и средостения, хронический лимфоцитарный тиреоидит, миастения, сахарный диабет типа 1, целиакия, саркоидоз, муковисцидоз, болезнь Пейрони, хронический идиопатический панкреатит, иммунная тромбоцитопеническая пурпура.

Иммунные факторы. Выявлена ассоциация первичного склерозирующего холангита с гаплотипом HLA А1 В8 DR3 DRW 52А, который связан и с другими аутоиммунными болезнями (например, аутоиммунным гепатитом).

Симптомы и признаки первичного склерозирующего холангита

Заболевание развивается постепенно, чаще у мужчин после 40 лет. На более поздних сроках болезни присоединяется желтуха. Боли в правом подреберье, лихорадка и желтуха свидетельствуют о развитии возможной бактериальной инфекции.

У трети пациентов формируются желчные камни и холедохолетиаз, стриктуры желчных протоков, бактериальный холангит.

Прогрессирование болезни приводит к вторичному билиарному циррозу печени.

Заболевание следует заподозрить при наличии биохимических признаков холестаза на протяжении более чем 3—6 мес.

Анамнез. У большинства больных поначалу отсутствуют какие-либо симптомы, а заболевание носит вялотекущий характер и может долго не обнаруживаться. Утомляемость, зуд и желтуха появляются, как правило, на поздних стадиях. Заболевание может проявляться похуданием, болями в животе. Примерно у 15% больных заболевание протекает остро, с рецидивами; характерны лихорадка, озноб, потливость по ночам, периодическая боль в правом подреберье и эпизоды желтухи. У этих больных иногда наблюдаются самостоятельно проходящие, рецидивирующие приступы бактериального холангита, вызванные желчной замазкой, которая периодически нарушает проходимость суженных протоков.

По мере прогрессирования заболевания различия межу этими двумя формами первичного склерозирующего холангита исчезают. При обоих типах заболевания возможна обструкция внутрипеченочных желчных протоков желчной замазкой или пигментными камнями, что сопровождается периодическим появлением симптомов бактериального холангита.

Физикальное исследование. У многих больных, особенно при бессимптомном течении заболевания, физикальное исследование не выявляет отклонений. На поздних стадиях возможны желтуха и гепатоспленомегалия, ксантомы, признаки портальной гипертензии и печеночные знаки.

Диагностика первичного склерозирующего холангита

Диагностика основана на клинических признаках, выявлении лабораторных признаков холестаза, повышении аминотрансфераз, гаммаглобулинов, IgG и IgM, антимитохондриальных антител.

Предположить сужение желчных протоков позволяет УЗИ, а выявить их можно с помощью холангиографии (ЭРХПГ), магнитно-резонансной холангиопанкреатографии.

Дифференциальную диагностику проводят с обструкцией внепеченочных желчных путей, лекарственным холестазом, первичным билиарным циррозом, хроническим активным гепатитом, аутоиммунным гепатитом, алкогольным гепатитом, протекающим с холестазом, холангиокарциномой, вторичным склерозирующим холангитом при холедохолитиазе, врожденными и послеоперационными аномалиями желчных путей. У больных с иммунодефицитом возможны также инфекция, вызванная ВИЧ, цитомегаловирусом и Cryptosporidium spp. Симптомы, напоминающие первичный склерозирующий холангит, возможны при поражении ветвей печеночной артерии цитостатиками, другими препаратами для химиотерапии.

Диагностические исследования

• Лабораторные исследования. При первичном склерозирующем холангите в сыворотке повышена активность ЩФ (более чем в 2 раза) и аминотрансфераз (в 2—5 раз). Уровень билирубина может быть разным. Сывороточный уровень альбумина и ПВ зависят от тяжести нарушения функции печени. При уровне антигена СА 19-9 свыше 100 ед/мл есть основания заподозрить холангиокарциному. У большинства больных вследствие холестаза в печени повышено содержание меди; однако уровень церулоплазмина в сыворотке также повышен. У половины больных повышено сывороточное содержание гамма-глобулинами IgM.
• Рентгенологические исследования. Для диагностики первичного склерозирующего холангита необходима визуализация желчных путей. При холангиографии, как правило, выявляют множественные стриктуры и неровности стенок внутри- или внепеченочных желчных протоков, напоминающие четки. У 20% больных обнаруживают короткие лентовидные стриктуры и аневризмы желчных протоков. В 20% случаев изменен проток поджелудочной железы — картина напоминаетйронический панкреатит. У 5% больных в процесс вовлечены пузырный проток и желчный пузырь.
• Магнитно-резонансная холангиография и позитронно-эмиссионная томография — неинвазивные методы лучевой диагностики, которые могут быть использованы в диагностике первичного склерозирующего холангита. Однако на сегодня опыт их применения еще недостаточно велик. В дальнейшем, по мере накопления опыта и совершенствования магнитно-резонансной холангиографии и ПЭТ, эти методы могут стать полезным инструментом, позволяющим отличить доброкачественный процесс от злокачественной опухоли.
• УЗИ. У многих больных УЗИ желчных путей поможет исключить холедохолитиаз и расширение протоков, а также патологию поджелудочной железы.

Патологические признаки

Гистологическое исследование печени в диагностических целях обычно не проводят, хотя оно позволяет выявить некоторые формы патологии жёлчных протоков. Характерные ранние признаки первичного склерозирующего холангита — воспаление и фиброз около жёлчных протоков в виде «луковичной шелухи», сопровождающиеся портальным отёком и пролиферацией жёлчных протоков. В дальнейшем происходит распространение фиброза, что неизбежно приводит к формированию билиарного цирроза. Облитерирующий холангит приводит к так называемому синдрому исчезновения жёлчных протоков.

Лечение первичного склерозирующего холангита

Применение урсодезоксихолиевой кислоты (урсосан, урсофальк) в дозе 15-30 мг/кг позволяет уменьшить проявления кожного зуда. Проводят лечение хронического холестаза.

Для подавления аутоиммунного процесса назначают преднизолон или азатиоприн при недостаточном эффекте дозы препаратов могут значительно увеличивать.

При рецидивирующем бактериальном холангите требуются постельный режим, возмещение жидкости, проведение антибактериальной терапии цефалоспоринами (цефтриаксон), аминогликозидами (гентамицин) или метронидазолом, назначение спазмолитиков — дротаверин. Выявление вирусной инфекции также требует ее лечения.

Если есть преобладающая стриктура, то проводят эндоскопическую дилатацию места сужения, установку стентов. Продолжительность жизни увеличивает только трансплантация печени.

Медикаментозную терапию

Лечение осложнений хронического холестаза и обструкции желчных протоков: нарушений всасывания, зуда и рецидивирующего холангита.

Нарушения всасывания. Дефицит жирорастворимых витаминов выявляют, измерив сывороточные уровни витамина А и кальцидиола, а также ПВ. Выраженность стеатореи может уменьшаться при замене триглицеридов с длинноцепочечными жирными кислотами на триглицериды со среднецепочечными жирными кислотами, как при первичном билиарном циррозе.

Зуд. При первичном склерозирующем холангите зуд, по-видимому, появляется позднее, чем при первичном билиарном циррозе. Он усиливается ночью и может привести к бессоннице и появлению расчесов. Если в кишечник поступает достаточное количество желчи, назначают холестирамин, 4—9 г до завтрака и 4—8 г после завтрака. Обесцвечивание кала указывает на то, что количество желчи недостаточно для эффективного действия холестирамина. Обычно для уменьшения зуда требуется 2—4 сут. Если зуд исчез, можно снизить дозу.

При непереносимости холестирамина можно назначить колестипол. При запоре, который может вызвать любой из этих препаратов, назначают слабительные и увеличивают количество клетчатки в рационе. Для лечения зуда применяют также активированный уголь в капсулах. Фенобарбитал, 60—90 мг на ночь, может улучшить отток желчи и оказывает снотворное действие. В упорных случаях иногда помогают коротковолновое УФ-излучение и плазмаферез с большим объемом плазмы. Мучительный зуд указывает на выраженное рубцевание желчных протоков и их обструкцию и является показанием к трансплантации печени.

Рецидивирующий холангит. При восходящем холангите назначают антимикробные препараты. Профилактическое назначение антимикробных препаратов, например ежедневный прием ципрофлоксацина, амоксициллина или ТМП/СМК, может снизить частоту и тяжесть рецидивов.

Этиотропное лечение

Для лечения первичного склерозирующего холангита применялись различные иммуносу-прессивные, противовоспалительные и препятствующие развитию фиброза препараты. Оценку эффективности лечения затрудняют медленное прогрессирование заболевания и спонтанные колебания уровня билирубина. Однако ни в одном случае не найдено влияния на естественное течение заболевания.

1. Циклоспорин, азатиоприн, пеницилламин, колхицин и преднизон неэффективны.
2. В нескольких исследованиях положительный результат давало длительное назначение урсодезоксихолевой кислоты. Считается, что урсодезоксихолевая кислота снижает активность аминотрансфераз сыворотки за счет стабилизации мембран гепатоцитов, а не за счет снижения уровня других желчных кислот. Кроме того, она защелачивает желчь и облегчает ее отток. Теоретически, в результате должно снижаться образование пигментных камней в желчных путях.
3. Метотрексат. У нескольких больных отмечены улучшения при холангиографии без ухудшения гистологической картины. Однако пока нет уверенности в том, что метотрексат эффективен у большинства больных первичным склерозирующим холангитом.
4. Поскольку поврежденные желчные протоки не способны к регенерации или регенерируют очень медленно и плохо, первичный билиарный цирроз и первичный склерозирующий холангит следует лечить на ранних стадиях, пока количество функциональных желчных протоков еще достаточно велико.

Хирургическое лечение

Дренирующие операции на желчных протоках, выполненные чрескожно, эндоскопически или открытым доступом, дают лишь временный эффект и чреваты осложнениями — инфекциями, обструкцией протоков, перфорацией, выходом желчи в окружающие ткани, кровотечением.

Баллонная дилатация и установка стентов.

Трансплантация печени — важный метод лечения, который может привести к излечению; особенно это касается молодых больных с поздними стадиями первичного склерозирующего холангита при наличии одного из следующих показаний:

• клинически значимое варикозное расширение вен пищевода;
• уровень билирубина сыворотки постоянно составляет более 171 мкмоль/л;
• наличие спонтанного бактериального перитонита;
• неоднократные приступы холангита;
• выраженное нарушение синтетической функции печени;
• упорный зуд.

У части больных, перенесших трансплантацию, обнаруживается ранее невыявленная холангиокарцинома; в этом случае частота рецидивов опухоли в пересаженной печени очень высока.

Специфическое лечение

Урсодезоксихолевую кислоту (негепатотоксичная гидрофильная жёлчная кислота) широко применяют для лечения холестаза. Препарат снижает в крови содержание маркёров холестаза, однако его эффективность в плане влияния на симптомы, гистологические признаки и выживаемость не доказана. Назначение урсодезоксихолевой кислоты в высоких дозах оказывает благоприятное действие по данным гистологического исследования печени и холангиографии. Эффективность иммунодепрессантов (преднизолона, азатиоприна, метотрексата и циклоспорина) низкая, однако они могут оказать некоторый положительный эффект при назначении в комбинации с урсодезоксихолевой кислотой.