Женский псевдогермафродитизм

В случае отсутствия яичек, зародыш женского пола маскулинизируется под влиянием повышенных концентраций андрогенов в крови матери. Степень маскулинизации зависит от стадии развития плода на момент воздействия избытка андрогенов. После 12-й недели гестации воздействие андрогенов вызывает только гипертрофию клитора. В редких случаях двойственные наружные половые органы, похожие на сформированные под влиянием андрогенов, являются результатом влияния других тератогенных факторов.

Врожденная дисфункция коры надпочечников

Причиной большинства случаев женского псевдогермафродитизма и около 50% случаев двойственных гениталий является врожденная дисфункция коры надпочечников. Существует 6 основных типов врожденной дисфункции коры надпочечников, все они являются аутосомно-рецессивными заболеваниями. Общей чертой всех шести типов является дефект синтеза кортизола, в результате которого увеличивается содержание АКТГ и, соответственно, возникает гиперплазия надпочечников. Заболевание встречается как у мужчин, так и у женщин, но у мужчин реже диагностируется при рождении, если только у них не обнаруживаются двойственные гениталии; заболевание является сольтеряющим и манифестирует адреналовыми кризами, выявляется или при популяционном скрининге всех новорожденных, или при скрининге групп риска — сиблингов лиц с таким заболеванием. Вызывает вирилизацию недостаточность 21-гидро-ксилазы и 11β-гидроксилазы в надпочечниках.
Недавно в своем исследовании Miller и соавт. описали аутосомно-рецессивный вариант врожденной дисфункции коры надпочечников, возникающей вследствие мутации в гене, кодирующем синтез Р450 оксидоредуктазы, единичного флаво-протеина, являющегося донатором электронов всем микросомальным ферментам цитрохрома Р450, включая 17α-гидроксилазу/17,20-лиазу, 21-гидро-ксилазу и ароматазу. Матери пораженных плодов находятся в группе риска по вирилизации во время беременности. 46, XX пациенты с таким дефектом надпочечникового и яичникового стероидогенеза имеют двойственные гениталии, тогда как пациенты с кариотипом 46, XY имеют неполную маскулянизацию наружных половых органов. У некоторых пациентов отмечается синдром скелетных дисморфий (синдром Антли-Бикслера). Пациенты с мутацией Р450 оксидоредуктазы (POR) находятся в группе риска по развитию надпочечниковой недостаточности, особенно в период заболеваний с фебрильной лихорадкой или при хирургических вмешательствах. На фоне низкого или нормального содержания стероидов С19 описывают повышенные сывороточные концентрации прогестерона и 17-ОН прогестерона в ответ на повышенную продукцию АКТГ. Тем не менее диагноз недостаточности Р450 оксидоредуктазы в условиях отсутствия костной патологии основывается на анализе содержания стероидов в моче методом масс спектроскопии с последующим подтверждением мутаций в ДНК. Обычно при анализе содержания стероидов в моче выявляется относительно низкое количество метаболитов андрогенов и увеличенная экскреция метаболитов прогестерона и прегненолона.
Дефект β-гидроксистероиддегидрогеназы II типа, 17α-гидроксилазы (17,20-лиазы), стероидогенного острого регуляторного белка (StAR) и P450scc (отщепляющего боковую цепь) проявляется блокадой синтеза кортизола и половых стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах. Эти типы проявляются, в основном, неполной маскулинизацией у мальчиков и небольшой вирилизацией или ее отсутствием у девочек. Поэтому эти формы будут обсуждаться, прежде всего, как мужской псевдогермафродитизм.

Недостаточность гидроксилазы Р450с21

Активность 21-гидроксилазы регулируется Р450с21, микросомальным цитохромом Р450. Недостаточность этого фермента вызывает наиболее часто встречающийся тип дисфункции коры надпочечников, с общей частотой 1:14 000 живорожденных жителей европейской расы. От недостаточности 21-гидроксилазы страдают более 90% пациентов с ВДКН в Северной Америке и Европе. Ген, кодирующий синтез 21-гидроксилазы, находится на коротком плече 6-й хромосомы, рядом с геном С4 (комплемент), между HLA-B и HLA-D. При анализе ДНК в этом локусе были выявлены два гена, обозначенные как Р450с21А (CYP21p) и />450с21В (CYP21), находящиеся в тандеме с двумя генами комплемента, С4А и С4В, а также двумя генами Ха и ХЬ, накладывающихся один на другой на противоположных Р450с21А и Р450с21В частях ДНК. Гены Хa и Хb кодируют экстацеллюлярный матричный белок Тенасцин-Х.
Р450с21А является нефункционирующим «псевдогеном» (т. е. в нем отсутствует принципиальная структурная последовательность, и он не кодирует функционирующую 21-гидроксилазу). 75% пациентов с классической недостаточностью Р450с21 имеют точечные мутации, в результате которых изменяется малая часть Р450с21В на гомологичную последовательность оснований нефункционального гена Р450с21А — следовательно, происходит «микрогенная конверсия». Примерно в 15% случаев выраженной недостаточности генов 21- ОН наблюдается делеция участка между 3-м и 8-м экзонами псевдогена Р450с21 А на гомологичный участок гена 21-НВ, в результате чего образуется нефункционирующее соединение генов 21-ОНА/21-ОНВ. Это приводит к разрегулированию и неравному пересечению. У оставшейся части пациентов отмечаются делеции генов и макрогенные трансформации. Классическая сольтеряющая форма недостаточности 21-гидроксилазы ассоциирована с точечными мутациями, делециями или конверсией генов, которые приводят к отсутствию или резкому снижению активности 21-гидроксилазы. Большинство пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы являются компаудными гетерозиготами (т. е. у них имеются различные выпадения генов в любой из аллелей генов Р450с21В). Отмечается фенотипическая вариабельность проявлений — сольтеряющая вирилизирующая форма, простая вирильная форма или отсроченная вирилизация, которая является проявлением степени недостаточности фермента. Последняя форма определяется у пациентов с компаудными гетерозиготными мутациями в менее функционально значимой аллели Р450с21В. Ген недостаточности Р450с21 (21-гидроксилазы) не только тесно связан с комплексом HLA, но у пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы было выявлено существенное повышение содержания некоторых специфических подтипов HLA. К ним относятся Bw51 при простой вирильной форме, Bw47 при сольтеряющей форме и В14 при неклассических формах ВДКН.

Недостаточность гидроксилазы Р450с21 с вирилизацией и потерей электролитов
Сольтеряющая форма недостаточности Р450с21 гидроксилазы выявляется примерно у 80% пациентов с классической недостаточностью 21-гидроксилазы и наблюдается при значимом дефиците активности Р450с21 гидроксилазы, приводящем к нарушению секреции как кортизола, так и аль-достерона. Уже на 5-м дне жизни это ведет к потере электролитов и жидкости и, следовательно, гипонатриемии, гиперкалиемии, ацидозу, дегидратации и сосудистому коллапсу. В редких случаях это развивается позже, на 6-12-й неделе жизни, что обычно связано с сопутствующим физиологическим стрессом. Высокое содержание фетального андрогена до 12-й недели гестации приводит к вирилизации клитора и слиянию половых губ у плода женского пола, возможно, за счет частичного использования «черного хода» в синтезе ДГТ, описанного Auchus и соавт.; экспозиция андрогенов после 12-й недели гестации вызывает только гипертрофию клитора. Маскулинизация наружных половых органов у женщин с данным заболеванием является более выраженной, чем у пациенток с простой или не сольтеряющей формой недостаточности Р450с21 гидроксилазы. У мужчин с данной формой ВДКН отмечается гипертрофия полового члена. Часто у пациентов с недостаточностью 21-гидроксилазы и llp-гидроксилазы отмечается гипофункция коры надпочечников из-за низких внутринадпочеч-никовых концентраций кортизола и дефектов развития и формирования коры.
Последние исследования показали, что в надпочечниках плода снижено содержание фермента Зр-гидроксистероиддегидрогеназа-2 (3(3-ГСД2), что приводит к секреции ДГЭА-С, который в свою очередь ароматизируется в плаценте с образованием эстрогенов. Активность плацентарной аромата-зы возрастает со сроком гестации, защищая плод от влияния андрогенов. По последним данным Goto и соавт., нормальный плод женского пола защищен от секреции андрогенов надпочечников на ранних сроках гестации (8-10 недель) транзиторной секрецией ЗР-ГСД2 надпочечниками, когда низкая активность плацентарной ароматазы еще низкая, а дифференцировка наружных гениталий плода уже происходит. Это приводит к транзиторной секреции кортизола и базальному ингибированию секреции АКТГ с предполагаемым сопутствующим снижением секреции ДГЭА-С надпочечниками плода. После 10-й недели гестации экспрессия Зр-ГСД2 надпочечниками плода снижается, а возрастает секреция ДГЭА-С и активность плацентарной ароматазы. Тем не менее биосинтетические нарушения в синтезе кортизола при недостаточности 21-гидроксилазы, 11-гидроксилазы или наиболее часто описываемой недостаточности Р450 оксидоредуктазы влекут за собой избыточную секрецию андрогенов в течение критического периода (8-12-я недели), когда активность плацентарной ароматазы еще невысокая.

Недостаточность гидроксилазы Р450с21 с вирилизацией
Простая вирильная форма недостаточности Р450с21 (21-гидроксилазы) проявляется снижением синтеза кортизола, увеличением содержания АКТГ и увеличением секреции андрогенов и их предшественников. Частота встречаемости составляет 1:50000 человек, это около 20% лиц с «классической» формой недостаточности Р450с21. Обычно у девочек с данным заболеванием отмечается менее выраженная маскулинизация наружных половых органов по сравнению с сольтеряющей формой недостаточности Р450с21. У плодов мужского пола при рождении не отмечаются нарушения строения наружных гениталий, но в последствии возможна гипертрофия фаллоса. У таких пациентов обычно синтезируется достаточное для предотвращения появления симптомов минералокортикоидной недостаточности количество альдостерона, хотя у них может быть некоторый дефект синтеза ми-нералокортикоидов, маркером которого служит повышение содержания ренина в плазме крови. У пациентов, не получающих лечения, после рождения вирилизация продолжается. Это приводит к быстрым темпам увеличения костного возраста, а также к появлению признаков избыточной секреции андрогенов (таких как акне, себорея, чрезмерное развитие мышечной ткани, допубертатное лобковое или подмышечное оволосение и гипертрофия полового члена). У детей с данной формой ВДКН с перипубертатным костным возрастом после инициирующей глюкокортикоидной терапии может начаться истинное (центральное) преждевременное половое развитие.

Неклассическая недостаточность гидроксилазы Р450с21
Описаны случаи частичной недостаточности Р450с21 (21-гидроксилазы). Возможно как симптоматическое (отсроченное или неклассическое), так и асимптомное («скрытая» форма) течение заболевания. Эти «мягкие» формы недостаточности Р450с21 гидроксилазы ассоциированы с HLA, как и «классические» формы недостаточности Р450с21 гидроксилазы; тем не менее этот вариант заболевания встречается чаще по сравнению с классическим. Известно, что «неклассические» формы недостаточности Р450с21 гидроксилазы являются самой распространенной аутосомно-рецессивной патологией. Считается, что частота встречаемости неклассических форм недостаточности Р450с21 гидроксилазы составляет 1 на 27 у евреев Ашкенази, 1 на 53 у испанцев, 1 на 333 у итальянцев и 1 на 1000 у других европейский национальностей. Частота встречаемости гетерозигот для неклассических форм может составить 1:60. Пациенты с неклассической формой недостаточности Р450с21 гидроксилазы чаще гомозиготны по невыраженным мутациям (например, V281L) или являются компаудными гетерозиготами с другими скрытыми более значимыми мутантными аллелями (27-76%). У женщин с отсроченными проявлениями недостаточности Р450с21 гидроксилазы при рождении отмечается нормальное строение наружных половых органов и нет электролитных нарушений. Слабо выраженная вирилизация начинается позже, в детском и подростковом возрасте, и приводит к преждевременному возникновению лобкового и подмышечного оволосения, умеренной гипертрофии клитора, нарушениям менструального цикла, акне, гирсутизму, поликистозным яичникам и ускорению костного возраста. Неклассическая форма недостаточности Р450с21 гидроксилазы является прогрессирующим заболеванием. Мужчины с данным заболеванием имеют нормальные мужские гениталии при рождении, быстро растут, и у них отмечается преждевременное скелетное созревание. Позднее начинается преждевременный рост волос на лобке и в подмышечных впадинах, преждевременное половое созревание с несоразмерно маленькими тестикулами и чрезмерное развитие мышечной ткани. Хотя в детском возрасте у них отмечается относительно высокий рост, при взрослении имеется тенденция к низкорослости из-за опережения костного возраста и преждевременного закрытия зон роста. При гормональных исследованиях или генотипировании семей, в которых встречается данное заболевание, выявляются лица с бессимптомным течением, но имеющие биохимические нарушения, схожие с легкой формой недостаточности Р450с21гидроксилазы.

{module директ4}

Диагноз недостаточности Р450с21 гидроксилазы всегда должен рассматриваться в следующих случаях: (1) пациенты с двойственными гениталиями, имеющие кариотип 46, XX (т. е. пациенты с 46, XX НПР); (2) мальчики с очевидным крипторхизмом; (3) дети в состоянии коллапса, с гипогликемией и биохимическими нарушениями, характерными для надпочечниковой недостаточности; (4) мальчики или девочки с симптомами вирилизации до пубертата, включая преждевременное адренар-хе. Ранее диагноз недостаточности Р450с21 гидроксилазы ставился при выявлении повышенного содержания 17-кетостероидов и прегнантриола в моче. Хотя определение содержания стероидов в моче по-прежнему востребовано и необходимо, этот метод был вытеснен более простым, дешевым и эффективным определением содержания в плазме крови 17-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона.
Концентрация 17-гидроксипрогестерона повышена в пуповинной крови, но быстро снижается и достигает значений 100-200 нг/дл (3-6 ммоль/л) в течение 24 часов после рождения. У детей в родах и у новорожденных в состоянии стресса уровень 17-гидроксипрогестерона обычно выше по сравнению с детьми вне стрессовых ситуаций. У пациентов с недостаточностью Р450с21 гидроксилазы содержание 17-гидроксипрогестерона превышает 5000 нг/дл (150 ммоль/л) и зависит от возраста пациента и степени недостаточности Р450с21 гидроксилазы. Пациенты с недостаточностью Р450с21 гидроксилазы (формы с поздним началом или бессимптомные) могут иметь пограничные базальные значения 17-гидроксипрогестерона, однако, как было продемонстрировано в работе New и соавт., их можно дифференцировать с гетерозиготами по величине выброса 17-гидроксипрогестерона в ответ на парентеральное введение АКТГ.
Сольтеряющие формы могут быть диагностированы на основании клинической симптоматики или гипонатриемии и гиперкалиемии в биохимическом анализе крови у детей с нормальным пищевым рационом. В ответ на низкую сывороточную концентрацию натрия у таких лиц снижено содержание альдостерона в крови и моче, а активность ренина плазмы крови существенно повышена. В грудном молоке и многих детских молочных смесях обычно низкое содержание натрия.
HLA типирование, определение содержания 17-гидроксипрогестерона в амниотической жидкости и биопсия ворсин хориона с HLA типиро-ванием и генетическим анализом используются в пренатальной диагностике при поражении плода. Клинические исследования показали, что на ранних сроках беременности пренатальная терапия дексаметазоном, получаемым матерью, может уменьшить степень нарушений формирования гениталий, наблюдаемых у новорожденных девочек с данным заболеванием; тем не менее применение этого вида лечения остается спорным. Общество детских эндокринологов Lawson Wilkins и Европейское общество детских эндокринологов постановили, что, несмотря на видимый быстрый эффект уменьшения маскулинизации женских наружных гениталий плода при получении матерью дексаметазона, необходимы продолжительные исследования для исключения отдаленных побочных влияний.
Гетерозигот можно выявить при помощи HLA типирования в семьях с отягощенным анамнезом, АКТГ-индуцированного подъема содержания 17-гидроксипрогестерона и 21-дезоксикортизола в плазме крови, а также генетического анализа. Увеличение сывороточной концентрации 21-дезоксикортизола более информативно, чем 17-гидроксипрогестерона, и в настоящее время доступно в коммерческих лабораториях. Определение уровня 17-гидроксипрогестерона в сухом пятне капиллярной крови на фильтровальной бумаге с использованием специальных тест-полосок является достоверным методом скрининга недостаточности 21-гидроксилазы у новорожденных. Тем не менее при скрининге из-за стресс-индуцированного и послеродового подъема уровня 17-гидроксипрогестерона возможны ложно-положительные результаты. При скрининге обычно не выявляют пациентов с неклассическими формами недостаточности 21-гидроксилазы, а также некоторых пациентов с классической формой, у которых отмечается более позднее увеличение содержания 17-гидроксипрогестерона.

Недостаточность гидроксилазы Р450c11
Классическая форма недостаточности Р450с11 гидроксилазы (вирилизация и гипертензия) встречается редко и составляет 1:100000 новорожденных в Европе. Однако в Средней Азии данное заболевание встречается намного чаще. У пациентов с классической формой заболевания дефект 11-гидроксилазы приводит к снижению концентрации кортизола с последующим увеличением содержания АКТГ и гиперсекрецией 11-дезоксикор-тикостерона и 11-дезоксикортизола, а также надпочечниковых андрогенов. Описана значительная гетерогенность клинических и гормональных проявлений, включая классическую, позднюю и даже асимптомную формы. Пациенты с данной формой гиперплазии надпочечников обычно подвержены вирилизации (из-за гиперпродукции андрогенов) и гипертензии, связанной с увеличением секреции 11-дезоксикортикостерона. Активность ренина плазмы обычно нормальная или сниженная. Гипертония может быть выражена в разной степени, наблюдается в двух из трех случаев, и может быть ассоциирована с гипокалиемическим алкалозом.
Два гена Р450с11 локализованы на длинном плече 8-й хромосомы: Р450с11b1 и Р450с11b2. Как и ген 21-гидроксилазы, эти два гена на 95% являются гомологичными. P450с11b1 кодирует фермент 11-гидроксилирования, экспрессируется в пучковой и клубочковой зонах и является АКТГ-зависимым. Первоначально он опосредует 11-ги-дроксилирование 11-дезоксикортизола (с образованием кортизола) и дезоксикортикостерона (с образованием кортикостерона). Он обладает примерно 1/12 возможности P450c11b2 в отношении 18-ги-дроксилирования и не окисляет 18-гидроксикор-тикостерон до альдостерона. P450c11b2 кодирует ангиотензин-зависимый изофермент альдостерон-синтетазу и экспрессируется только в клубочковой зоне, где потенцирует 11-гидроксилирование, 18-гидроксилирование и 18-окисление. Мутации, делеции и дупликации этих генов могут привести к разнообразным клиническим проявлениям от виризации и гипертензии (недостаточность P450c11b2) до изолированной потери солей (недостаточность P450c11b2 — альдостеронсинтетазы) или глюкокортикоид-подавляемой гипертензии (за счет соединения АКТГ-зависимого регуляторного участка гена 11-гидроксилазы с кодируемым участком альдостеронсинтетазы). Оба гена, кодирующие P450c11b1 и P450c11b2, расположены на 8-й хромосоме и, следовательно, не связаны с HLA. Проба со стимуляцией АКТГ не выявляет постоянных биохимических нарушений у доказанных гетерозигот.
Диагноз недостаточности P450c11b1-гидроксилазы подтверждается при повышении базальной или АКТГ-индуцированной концентрации 11-дезоксикортизола и 11-дезоксикортикостерона в плазме крови не менее чем в 3 раза по сравнению с 95-й перцентилью соответствующей возрастной группы и увеличении экскреции их метаболитов с мочой (в основном, тетрагидро-11-дезоксикортизола).

Недостаточность Зβ-гидроксистероид дегидрогеназы
Мужской или женский псевдогермафродитизм и надпочечниковая недостаточность обсуждаются ниже.

Недостаточность 17,20-лиазы Р450с17
Мужской псевдогермафродитизм, половой инфантилизм, гипертензия и гипокалиемический алкалоз обсуждаются ниже.

Недостаточность StAR и P450scc
Сопутствующая жировая гиперплазия надпочечников, мужской псевдогермафродитизм, половой инфантилизм и надпочечниковая недостаточность обсуждаются ниже.

Недостаточность P450 оксидоредуктазы

POR является флавопротеином, переносящим электроны с никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ) на все микросомальные цитохромы Р450. В 1985 г. Peterson и соавт. описали ребенка с двойственными гениталиями, у которого, по-видимому, имелась сочетанная недостаточность 17- и 21-гидроксилаз. Miller предположил, что этот ребенок скорее имел дефект кофактора обоих ферментов, а не мутации в их генах. Fluck, Miller и соавт. впервые описали 4, а позднее 32 индивидуума с сочетанной недостаточностью 17- и 21-гидроксилаз из-за мутации ПОР. У всех пациентов, у которых определяли содержание половых стероидов, зафиксированы повышенные сывороточные концентрации прогестерона и 17-гидроксипрогестерона на фоне нормального или сниженного содержания стероидов С19 в крови, что подтверждает недостаточность 17- и 21-гидроксилаз. У генотипических женщин была вирилизация, а у генотипических мужчин — недостаточная маскулинизация.
У многих, но не у всех пациентов отмечается дисморфизм: гипоплазия лицевого черепа, краниальный и локтелучевой синостозы. Фенотип со скелетным дисморфизмом называют «синдромом Антли-Бикслера». Дисморфический синдром Антли-Бикслера, вероятно, индуцируется двумя разными генетическими дефектами. Индивидуумы с нормальными гениталиями имеют мутацию в факторе роста фибробластов 2, тогда как пациенты с синдромом Антли-Бикслера и двойственными гениталиями имеют мутации в POR и должны наблюдаться у эндокринолога, так как имеют повышенный риск развития надпочечниковой недостаточности, особенно в условиях стресса. Матери детей с измененной POR находятся в группе риска по вирилизации во время беременности, что часто связано с недостаточностью ароматазы (POR-зависимого фермента).
Наблюдаемая у новорожденных девочек с данным дефектом вирилизация не прогрессирует после рождения, в отличие от других вирилизую-щих форм ВДКН. Homma и соавт., проанализировав содержание стероидов в моче 5 пациентов, обнаружили наличие «обходного» пути синтеза дигидротестостерона у пациентов с недостаточностью Р450 оксидоредуктазы. Спектр определяемых в плазме стероидов все еще не позволяет диагностировать это заболевание. Большинству пациентов диагноз ставится по масс-спектроскопии стероидов в моче с последующим генетическим подтверждением. Спектр фенотипических проявлений продолжает расширяться, так как у некоторых пациентов слабо выражены или отсутствуют костные нарушения, имеются нормальные гениталии и явная половая дисфункция во взрослом возрасте. Широкий спектр аномалий формирования половых органов часто зависит от степени дисфункции Р450с21, Р450с17 и Р450 ароматазы, которая напрямую зависит от тяжести изменений в гене Р450 оксидоредуктазы.

Лечение

Лечение пациентов с дисфункцией коры надпочечников в острой и хронической стадиях заболевания различается. При остром адреналовом кризе дефицит кортизола и альдостерона вызывает гипогликемию, гипонатриемию, гиперкалиемию, гиповолемию, ацидоз и шок. Если у пациента гипогликемия, следует внутривенно ввести глюкозу 0,25-0,5 г/кг (максимум 25 г). Если пациент находится в состоянии коллапса, в первый час возможны внутривенные инфузии физиологического раствора (20 мл/кг); затем возмещают недостаток глюкозы, жидкости и электролитов в расчете из недостающих оснований и стандартных потребностей. Гидрокортизон-натрия сукцинат, 50 мг/м2, следует дать болюсно, а затем следующие 50-100 мг/м2 в течение 24 ч добавляют к инфузионной терапии. При наличии гипонатриемии и гиперкалиемии можно использовать 0,05-0,1 мг флудрокортизона внутрь изолированно или в сочетании с внутривенным введением гидрокортизона. Так как гидрокортизон обладает минералокортикоидной активностью, он может восполнить и откорректировать электролитные нарушения при введении с физиологическим раствором. В острых случаях гипонатриемии, гиперкалиемии и ацидоза может возникнуть необходимость введения бикарбоната натрия и катионообменной смолы (т. е. полистеринового сульфоната натрия). У пациентов с предшествовавшей хронической гипонатриемией следует осторожно и медленно достигать увеличения его содержания из-за возможности развития миелолизиса варолиева моста. Изначально, у пациентов с впервые выявленным заболеванием и у новорожденных в первые дни лечения обычно используют гидрокортизон в дозах 50 мг/м2/сут для подавления активности гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси.
После достижения стабилизации состояния и установления диагноза на основании определения содержания стероидов, пациент должен получать поддерживающие дозы глюкокортикоидов для обеспечения нормального роста, развития и набора пика костной массы (гидрокортизон, приблизительно 10-15 мг/м2/сут внутрь, в 3 приема). Доза гидрокортизона рассчитывается в зависимости от содержания стероидных гормонов в плазме и моче, ежегодной прибавки в росте, набора пика костной массы и клинических симптомов передозировки стероидами или вирилизации. При соль-теряющих вариантах необходимо лечение минера-локортикоидами (флудрокортизон 0,05-0,2 мг/сут внутрь) и дополнительное получение соли с пищей (1-3 г/сут) в детском возрасте. Доза минералокортикоидов должна корректироваться до достижения нормальных значений содержания электролитов и уровня артериального давления, а также активности ренина в плазме крови. В последнее время в результате сложностей «оптимального» лечения таких пациентов были предложены новые схемы лечения. В них входят адреналэктомия у пациентов с мутациями в Р450с21, применение соматотропина для увеличения конечного роста, использование физиологических доз гидрокортизона (8 мг/м2), флудрокортизона, флутамида, и сочетания блокаторов андрогенных рецепторов и ингибиторов ароматазы.
У пациентов постпубертатного возраста заместительную терапию глюкокортикоидами можно проводить более активными препаратами, имеющими более длительный период полужизни по сравнению с гидрокортизоном — такими как преднизолон или метилпреднизолон, их можно применять 2 раза в день. Как и у детей, необходимы наиболее низкие дозы препаратов, достаточные для оптимального подавления секреции андрогенов надпочечниками и предупреждения развития побочных эффектов стероидов. Доза препарата рассчитывается в зависимости от содержания стероидов в плазме или, что лучше, от содержания 17-кетостероидов в моче — показателя 24-часовой секреции андрогенов. Как и в случае с гидрокортизоном, доза для каждого пациента зависит от абсорбции, метаболизма и чувствительности к препарату и варьирует от пациента к пациенту. Родителям необходимо предоставить «полную картину» диагноза, анамнеза, возможностей терапевтического и хирургического лечения, рисков, осложнений и неизвестных моментов. Чрезвычайно важно, чтобы они обладали информацией и временем для принятия решения по поводу любых хирургических вмешательств у их ребенка.
Только для пациентов с очевидно двойственными наружными половыми органами (Prader III—V) рассматривается возможность хирургического лечения. Показаны вагинопластика и рецессия клитора или клиторопластика, но не клиторэктомия! Тем не менее может понадобиться повторное хирургическое восстановление гениталий после вмешательства, произведенного в детском возрасте. При проведении хирургического лечения необходимо восстановить функцию, а не только ликвидировать косметический дефект. Операция должна проводиться опытным хирургом, понимающим важность сохранения функциональной целостности области гениталий. Lloyd и соавт. недавно описали разнообразие «нормального» размера и внешнего вида наружных половых органов взрослых женщин. Это исследование может стать основой для показаний к хирургическому вмешательству у взрослых пациентов с ВДКН. Вопрос о выборе времени хирургического вмешательства остается противоречивым. Это решение должно быть принято после тактичного обсуждения с родителями. Было описано, но не доказано, что «косметические» хирургические вмешательства снижают родительский дистресс и улучшают их взаимоотношения с ребенком. Очень важно обсудить с родителями, что есть клиницисты и группа адвокатов, которые очень настоятельно рекомендуют не выполнять никакого хирургического вмешательства (если на это нет «медицинских показаний») до тех пор, пока ребенок не будет достаточно взрослым для того, чтобы принять свое собственное решение. Необходимо отметить, что для данной рекомендации нет данных отдаленных результатов. Главным приоритетом семьи с больным ребенком должна быть уверенность, что рост и развитие ребенка приведут к формированию взрослого человека с оптимальными функциональными возможностями.
Исследования Berenbaum с соавт., Dessens с соавт., Meyer-Bahlburg с соавт. и Hines показали, что в подавляющем большинстве 46, XX женщины с недостаточностью 21-гидроксилазы и связанной с этим вирилизацией наружных половых органов имеют женскую половую идентификацию. У этих пациенток хотя и редко, но чаще, чем в общей популяции, встречается тендерная дисфория. Поведенческая маскулинизация/дефеминизация более характерна для сольтеряющих форм ВДКН по сравнению с несольтеряющими формами.
При адекватном лечении у лиц с наиболее распространенной формой ВДКН — дефицитом 21-гидрокслазы — можно ожидать нормальной фертильности у мужчин и нормальной феминизации, менструальной функции и фертильности у женщин. По сравнению с общей популяцией фертильность пациенток с ВДКН несколько снижена из-за нескольких факторов, не последним из которых является снижение материнского инстинкта. Необходимы длительное психологическое сопровождение и поддержка пациента и членов его семьи.
У пациентов мужского пола с недостаточностью Р450с21 гидроксилазы под стимулирующим влиянием АКТГ может увеличиваться остаточная ткань надпочечников с яичковой локализацией, что ошибочно может приниматься за тестикулярную опухоль. Надпочечниковая ткань обычно располагается билатерально и состоит из клеток, которые гистологически не отличаются от клеток Лейдига, за исключением отсутствия кристаллоидов Рейнке. Обычно это встречается у не компенсированных или не дисциплинированных пациентов. Для предотвращения этого осложнения, а также профилактики адреналового криза, гипофизарной базо-фильной гиперплазии и карциномы надпочечника, пациентам мужского пола даже во взрослом возрасте рекомендуют проводить постоянную заместительную терапию глюкокортикоидами (и, если показано, минералокортикоидами).