Мужской псевдогермафродитизм

Мужской псевдогермафродитизм может быть следствием дефицита тестостерона из-за: (1) дефекта тестикулярной дифференцировки (тестикулярный дисгенез); (2) нарушения секреции тестостерона или АМГ; (3) снижения чувствительности органов-мишеней к тестостерону и ДГТ или АМГ; (4) нарушению конверсии тестостерона в ДГТ.

Резистентность яичек к чХГ и ЛГ

Мужская половая дифференцировка зависит от продукции тестостерона фетальными клетками Лейдига. В критический период мужской половой дифференцировки секреция тестостерона клетками Лейдига находится под влиянием плацентарного чХГ, а затем, во время гестации, — фетального ги-пофизарного Л Г.
Случаи нормального развития мужских половых органов у XY плодов с анэнцефалией, отсутствием гипофиза или врожденным гипоталамическим ги-попитуитаризмом позволили предположить, что мужская половая дифференцировка у человека происходит независимо от секреции фетальных гонадотропинов.
Отсутствие, гипоплазия или нечувствительность клеток Лейдига к чХГ-ЛГ приводит к дефициту продукции тестостерона и, соответственно, мужскому псевдогермафродитизму. Выраженность нарушения строения гениталий функционально отражает степень снижения продукции тестостерона. Фенотип существенно варьирует: наиболее выраженные формы нарушения с женским строением гениталий; умеренные формы, при которых наблюдается микропенис; лица мужского пола с нормальным строением наружных гениталий и гипергонадотропным гипогонадизмом в период пубертата; наконец, в наиболее тяжелых случаях — неопущение яичек. Яички обычно маленьких размеров после пубертата, в них снижено количество или отсутствуют клетки Лейдига, нормальные клетки Сертоли, и в семенных канальцах не наблюдается признаков сперматогенеза. Было показано, что причиной отсутствия, гипоплазии или нечувствительности клеток Лейдига у части пациентов может быть мутация гена, кодирующего рецептор чХГ-ЛГ, причем это было и на животной модели. У большинства пациентов с таким дефектом отмечается женское строение наружных гениталий и короткое слепо заканчивающееся влагалище. Наблюдается полная регрессия мюллеровых протоков; у некоторых пациентов даже с минимальной маскулинизацией наружных половых органов обнаруживаются дериваты вольфовых протоков. У пациентов постпубертатного возраста повышены базальные концентрации гонадотропинов, равно как и ответ на стимуляцию ГнРГ Содержание 17а-гидроксипрогестерона, андростендиона и тестостерона низкое, и введение чХГ приводит к небольшому или нулевому повышению концентраций тестостерона или его предшественников. У двух сиблингов с наиболее выраженными клиническими проявлениями этого синдрома была обнаружена гомозиготная миссенс мутация экзона 11-го гена рецептора Л Г. Эта мутация приводила к замене аланин-на-пролин в кодоне шестого трансмембранного домена рецептора Л Г и формированию нефункционального рецептора. Позднее была описана другая инактивирующая мутация в неродственных семьях с резистентностью к Л Г. Исследования пациентов с клиническими и биохимическими проявлениями гипоплазии клеток Лейдига показали, что причины этого синдрома гетерогенны; ими могут быть как мутации вне кодирующего региона рецептора чХГ-ЛГ, так и мутации других специфических для клеток Лейдига генов. У пациентов с частичной инактивацией рецептора ЛГ определение концентраций половых стероидов может быть не вполне специфично, но генетический анализ рецептора ЛГ информативен.
Лечение зависит от возраста постановки диагноза и степени маскулинизации. Для пациентов с женским строением наружных гениталий обычно выбирается женский пол, хотя половой бугорок (phallic primordiurri) отвечает на терапию тестостероном. У пациентов с преимущественно мужским типом строения гениталий лечение тестостероном приводит к развитию пениса и вирилизации пациента в период пубертата.

Дефекты андроген-зависимых тканей-мишеней

Недавно был выяснен сложный механизм действия стероидных гормонов на клеточном уровне. Свободный тестостерон проникает в клетку-мишень и подвергается 5а-редукции до ДГТ. ДГТ связывается с внутриклеточным андрогенным рецептором, индуцирует конформационные изменения, которые стимулируют выброс белков теплового шока, ядерный транспорт, димеризацию и связывание со специфическими для гормонов ответными элементами ДНК. Это инициирует транскрипцию, трансляцию и синтез белков, которые осуществляют андрогенное действие. Недостаточный андрогенный эффект в органе-мишени и, соответственно, формирование 46, XY НПР могут быть связаны с аномалиями активности 5сх-редуктазы, трансформации комплекса стероид-рецептор, рецепторного связывания ДГТ, связывания комплекса рецептор-лиганд с ДНК, транскрипционных корегуляторов, транскрипции, экспортации или трансляции.

Резистентность конечных точек приложения андрогенов (дефекты андрогенных рецепторов)

Синдром полной резистентности (нечувствительности) к андрогенам и его варианты
Синдром полной резистентности (нечувствительности) к андрогенам характеризуется кариотипом 46, XY, билатериальными яичками, отсутствием или гипоплазией вольфовых протоков, женским типом строения наружных половых органов с недоразвитыми малыми половыми губами и клитором, слепо оканчивающимся влагалищем и отсутствующими или рудиментарными мюллеровыми производными (33%). Во время пубертата развиваются характерные женские вторичные половые признаки, однако менархе не наступает.
Лобковое и подмышечное оволосение обычно редкое и у одной трети пациентов полностью отсутствует. Пациентки обычно выше среднего женского роста (средний рост пациенток 162,3 см). У некоторых пациентов отмечается вариант заболевания, при котором наблюдается некоторое увеличение клитора. В период пубертата у них, помимо развития груди и женского строения, может наблюдаться умеренная вирилизация.
Во время эмбриогенеза резистентность к андрогенам предотвращает маскулинизацию наружных половых органов и дифференцировку вольфовых протоков. Поврежденные рецепторы могут сохранять некоторую остаточную активность и отвечать на высокие местные концентрации тестостерона in vivo, что объясняет обнаружение производных вольфовых протоков у некоторых пациентов с очевидной полной резистентностью к андрогенам. Секреция АМГ фетальными клетками Сертоли приводит к регрессу мюллеровых протоков. Таким образом, пораженные лица рождаются с женскими гениталиями и слепо заканчивающимся влагалищем. В период пубертата в результате резистентности к андрогенам повышается секреция Л Г с последующим повышением концентраций тестостерона и эстрадиола. Эстрадиол образуется вследствие периферической конверсии из тестостерона и андростендиона, а также напрямую секретируется яичками. Нечувствительность к андрогенам в сочетании с повышенной тестикулярной секрецией эстрадиола и конверсией андрогенов в эстрогены приводит к развитию женских вторичных половых признаков во время пубертата. Время пубертатного ростового скачка такое же, как и у здоровых девочек.
Ген андрогенного рецептора локализуется на Х-хромосоме между Xq11 и Xq13. Ген состоит из восьми экзонов, пронумерованных от 1 до 8. Экзон 1 кодирует аминокислотный терминальный конец протеина андрогенного рецептора, и считается, что он играет роль в регуляции транскрипции. Экзоны 2 и 3 кодируют ДНК-связывающий сегмент типа «цинковые пальцы» белка адрогенного рецептора. 5-часть экзона 4 носит название шарнира и участвует в связывании с ядром клетки. Экзоны 5-8 специфичны карбоксильному терминальному концу андрогенного рецептора, который является андроген-связывающим доменом. Ген содержит 8 сериновых остатков, которые могут быть фосфорилированы, 3 лизиновых остатка, которые могут быть ацетилированы, и 2 лизиновых остатка, которые могут быть сумойлированы. Описано более 600 мутаций андрогенного рецептора.
У пациентов с полной нечувствительностью к андрогенам может быть гетерогенность в отношении связывания ДГТ с андрогенным рецептором.
Описаны рецептор-негативные и рецептор-позитивные пациенты с такими качественными дефектами рецептора, как термолабильность, нестабильность и нарушение связывающей способности, а также пациенты с почти нормальным связыванием.
Анализ гена андрогенного рецептора пролил свет на основу гетерогенности рецепторной функции, отмеченную при изучении пациентов с полной резистентностью к андрогенам. Пациенты с рецептор-негативной формой полной нечувствительности к андрогенам в основном имеют точечные мутации или замещения в 5-8-м экзонах, кодирующих андроген-связывающий домен рецептора; в лиганд-связывающем регионе андрогенного рецептора наблюдается большое число миссенс мутаций.
Другие генетические дефекты, такие как делеции, мутации донорского сплайс-сайта и точечные мутации, вызывающие преждевременное окончание кодонов, реже встречаются в этой группе пациентов. Мутации 1-го экзона обычно приводят к полной нечувствительности к андрогенам; почти все они приводят к преждевременной остановке кодона, в результате чего формируется неполноценный нефункциональный рецептор. Мутации 3-го экзона (который кодирует ДНК-связывающий сегмент андрогенного рецептора) ассоциируются с нормальным связыванием андрогенного лиганда с рецептором, однако с невозможностью комплекса лиганд-рецептор связаться с ДНК и инициировать транскрипцию мРНК. Эти мутации приводят к рецептор-позитивной полной нечувствительности к андрогенам. Фенотип пораженных пациентов обычно коррелирует с исследованиями андро-генных рецепторов in vitro и с транскрипционной активностью комплекса лиганд-андрогеновый рецептор.
К другим факторам, которые играют роль в вариантах генотипа-фенотипа, можно отнести соматический мозаицизм, транскрипционные корегуляторные протеины и другие «модифицирующие» гены. Соматические мутации — мутации, которые происходят после формирования зиготы — приводят к наличию как нормальных, так и мутированных андрогеновых рецепторов. Вследствие наличия нормальных рецепторов, у таких пациентов в период пубертата может наступить вирилизация, даже если в детстве у них была явная клиническая картина полной нечувствительности к андрогенам.
Диагноз полной нечувствительности к андрогенам может быть заподозрен на основании клинических особенностей. До пубертата диагноз можно предположить у фенотипических девочек с образованиями, напоминающими яички, в паховых каналах или половых губах. Примерно 1% женщин с паховыми грыжами имеют резистентность к андрогенам. В постпубертатном возрасте у пациентов отмечается первичная аменорея, нормальное развитие молочных желез и отсутствующее или редкое лобковое или подмышечное оволосение. Ручной осмотр или УЗИ подтверждает отсутствие шейки и тела матки.
Полную и неполную формы резистентности к андрогенам необходимо отличать от других форм 46, XY НПР, возникающих вследствие дефицита андрогенов или 5α-редуктазы. В настоящее время нет доступных, быстрых методов определения чувствительности к андрогенам in vivo или in vitro. Предположить диагноз можно на основании клинических проявлений, семейного анамнеза и повышенных базальных и чХГ-стимулированных концентраций тестостерона на фоне нормальных концентраций ДГТ. У новорожденных с полной нечувствительностью к андрогенам не наблюдается повышения содержания ЛГ и тестостерона, и у них не отмечается постнатального подъема концентраций этих гормонов, как это бывает у здоровых детей и у лиц с неполной чувствительностью к андрогенам.
Недостаточное снижение содержания глобулина, связывающего половые стероиды, после приема анаболического стероида станозола было предложено использовать в качестве биологического теста на резистентность к андрогенам. Однако имеется совсем немного данных, подтверждающих возможность его использования. Кроме того, у ряда пациентов с неполной нечувствительностью к андрогенам результаты теста могут быть такие же, как у здоровых лиц. Было также предложено использовать повышение концентраций АМГ в качестве маркера андрогенной нечувствительности и андрогенного дефицита, однако этот гормон может быть повышен и при других формах 46, XY НПР. Высокой диагностической точностью обладает использование определения связывающей способности андрогенов и трансактивации, однако это длительные, трудоемкие и не повсеместно доступные методы. Анализ мутаций гена андрогенного рецептора в настоящее время доступен во многих коммерческих лабораториях.
У маленьких детей с неопределенными гениталиями, вопрос определения пола которых достаточно сложен, мы проводим клиническое исследование: введение тестостерона энантата в масляном растворе внутримышечно каждые 4 недели в течение 3 месяцев, это помогает оценить чувствительность к андрогенам и определить возможности дальнейшего роста полового члена. При сохранной чувствительности к андрогенам после такого курса лечения длина полового члена увеличивается не менее чем на 1 см.
Лечение пациентов с полной нечувствительностью к андрогенам заключается в подтверждении и закреплении их женской половой идентификации. В связи с повышением риска гонадных неоплазий показана кастрация — не имеет значения до или после пубертата. В случае соматического мозаицизма более оправданно проводить гонадэктомию до пубертата, чтобы избежать возможной вирилизации в период полового созревания. У пациентов, перенесших орхиэктомию, в пубертате необходимо начинать заместительную терапию эстрогенами. В большинстве случаев хирургическая пластика влагалища не требуется. При необходимости можно увеличить влагалище дилатацией при помощи пластикового муляжа.

{module директ4}

Синдром частичной резистентности (нечувствительности) к андрогенам и его варианты (синдром Рейфенштейна)
У пациентов с частичной нечувствительностью к андрогенам отмечается широкий спектр фенотипических проявлений в зависимости от степени маскулинизации. Во время рождения наружные гениталии могут варьировать от неопределенных со слепо заканчивающимся влагалищем до гипопластичных мужских. Существует вариабельность маскулинизации пораженных мужчин даже среди родственников. Производные мюллеровых протоков отсутствуют, и присутствуют производные вольфовых протоков, но они обычно гипопластичны. Во время пубертата наступает слабая вирилизация, появляется лобковое и подмышечное оволосение, часто развивается гинекомастия. Наиболее распространенный фенотип в постпубертате — мужской, с перинеоскротальной гипоспадией и гинекомастией. Лобковое и подмышечное оволосение обычно нормальное. Яички обычно остаются небольших размеров и наблюдается азооспермия как следствие недоразвития терминальных клеток. В детстве отмечаются повышенные концентрации ЛГ и тестостерона, чего не бывает у пациентов с полной андрогенной нечувствительностью. После пубертата, как и у пациентов с полной нечувствительностью к андрогенам, отмечаются повышенные концентрации ЛГ, ФСГ, тестостерона и эстрадиола. Тем не менее, несмотря на повышенные концентрации эстрадиола, выраженность феминизации этих пациентов меньше по сравнению с тем, как это бывает при полной нечувствительности к андрогенам.
Исследование андрогенных рецепторов у этих пациентов обычно позволяет увидеть качественные или количественные аномалии связывания андрогенов. Очевидно, что мутации, приводящие к частичному снижению действия андрогенов, будут причиной неполной вирилизации. Как уже отмечалось выше, наилучшей корреляцией с фенотипом обладает степень нарушения транскрипционной активности комплекса лиганд-андрогенный рецептор. Широкий спектр различных мутаций может приводить к одному и тому же фенотипу, а специфическая мутация может быть ассоциирована с разным фенотипом у пораженных пациентов. В общем к частичной (а не полной) нечувствительности к андрогенам чаще приводят точечные мутации, в результате которых происходит замена аминокислот. Deeb с соавт. изучили 111 пациентов с частичной нечувствительностью к андрогенам. Из 111 пациентов, ДНК которых была изучена, мутации были определены только у 27 (24%). У большинства пациентов с найденными мутациями имелось нарушение связывания ДГТ с ан-дрогенным рецептором. Исследователи подтвердили, что фенотип очень вариабелен и не зависит от генотипа. Перед окончательным определением пола в раннем детстве всем пациентам с верифицированной частичной нечувствительностью к андрогенам необходимо проводить пробное лечение тестостероном, особенно в случае соматического мозаицизма, когда могут присутствовать нормальные рецепторы к андрогенам. Из-за «частичной» чувствительности к андрогенам этим пациентам могут потребоваться более высокие дозы андрогенов по сравнению с обычными, так как было показано, что в ряде случаев они отвечают на высокие дозы тестостерона. Если принято решение растить ребенка в женском поле, следует выполнить до пубертата гонадэктомию, чтобы избежать возможного риска вирилизации в период полового созревания. Данные о длительном наблюдении пациентов с частичной нечувствительностью к андрогенам свидетельствуют, что многие пациенты недовольны своих полом, независимо от того, в женском или мужском поле они воспитаны. Bouvettier с соавт. отметили, что у лиц, воспитанных в мужском поле, часто наблюдается существенное снижение всех аспектов сексуальной функции.

Андрогенная резистентность у мужчин с нормальным строением наружных гениталий

Частичная нечувствительность к андрогенам описана у бесплодных мужчин с нормальным мужским фенотипом, у которых часто развивается гинекомастия. У некоторых из них имеются нормальные концентрации ЛГ и тестостерона, что отличает их от пациентов с нечувствительностью к андрогенам. Бесплодие может быть единственным проявлением андрогенной нечувствительности у этих нормальных во всех остальных отношениях мужчинах. В одной пораженной семье имелось 5 фенотипических мужчин с гинекомастией и малым пенисом. Концентрации тестостерона были повышены, и было выявлено небольшое качественное нарушение связывания лиганда. Фертильность была документирована у 4 из этих 5 пациентов. Это наиболее мягкий вариант нечувствительности к андрогенам.

Дефекты метаболизма тестостерона в периферических тканях; недостаточность 5а-редуктазы-2 (псевдовагинальная перинеоскротальная гипоспадия)

Нарушение конверсии тестостерона в ДГТ является причиной уникального 46, XY НПР. Фенотипически эти пациенты могут варьировать от лиц с микропенисом до пациентов с псевдовагинальной перинеоскротальной гипоспадией. При рождении у пациентов с наиболее выраженным поражением наблюдается маленький пенис с гипоспадией, хорда, расщепленная мошонка и урогенитальный синус, открывающийся в промежности. Присутствует слепо заканчивающееся влагалище, которое открывается или в урогенитальный синус, или около уретры, сразу после уретрального отверстия. Яички находятся в паховых каналах или половых губах. Мюллеровы структуры отсутствуют, вольфовы протоки хорошо дифференцированы. В период полового созревания происходит вирилизация; меняется на более грубый голос, увеличивается мышечная масса, увеличивается половой член. Расщепленная мошонка становится складчатой и пигментированной. Яички увеличиваются и опускаются в лабиоскротальные складки, и может начаться сперматогенез. Гинекомастии у этих пациентов не наблюдается. Можно отметить отсутствие акне, залысин и оволосения на теле и конечностях. Отличительной особенностью этой формы мужского псевдогермафродитизма является описанная смена тендерной идентификации с женской на мужскую в период пубертата.
После начала полового созревания, у пациентов с недостаточностью 5а-редуктазы-2 имеются нормальные или повышенные концентрации тестостерона и слегка повышенные концентрации ЛГ в крови. Очевидно, недостаточная 5а-редукция тестостерона в ДГТ в критические фазы мужской половой дифференцировки во время внутриутробного развития приводит к неполной маскулинизации урогенитального синуса и наружных гениталий, при этом тестостерон-зависимые вольфовы структуры развиваются нормально. У лиц с гипоспади-ей и/или микропенисом описаны частичные или умеренные формы недостаточности 5а-редуктазы. У трех сиблингов мужского пола из Швеции, имевших компаундную гетерозиготную недостаточность 5ос-редуктазы-2, отмечалась гипоспадия, скорректированная в младенчестве, и два из них были впоследствии фертильны.
Недостаточность 5ос-редуктазы-2 наследуется по аутосомно-рецессивному типу, и отмечается генетическая гетерогенность этого энзиматического дефекта. Имеется два типа пораженных лиц: те, у которых отсутствует активность фермента, и те, у которых она определяется, но нестабильна. Два гена катализируют превращение тестостерона в ДГТ, и они названы тип 1 и тип 2. Фермент 1-го типа не экспрессируется у плода, но экспрессируется в коже постнатально до возраста 2-3 лет, и затем остается на низком уровне до пубертата. В гене 1-го типа не описано мутаций. Изофермент 2-го типа является энзимом, обнаруживаемым в коже гениталий плода, мужских добавочных железах и простате. У пациентов с недостаточностью 5а-редуктазы имеется дефицит фермента, для которого оптимальным является рН 5,5 (тип 2). Ген, кодирующий этот фермент, содержит 5 экзонов и локализуется на хромосоме 2, участок р23. Описано много различных мутаций, включающих делеции, нонсенс, дефекты сплайсинга и наиболее распространенные миссенс мутации. Две трети пациентов являются гомозиготными по одной мутации, а остальные — компаундные гетерозиготы. Было выдвинуто предположение, что значительная вирилизация, отмечающаяся в пубертате, несмотря на ее отсутствие во внутриутробный период, может быть следствием экспрессии и функционирования гена 1-го типа в период полового созревания, что приводит к продукции такого количества ДГТ в периферических тканях, которое является достаточным для индукции роста полового члена и других проявлений маскулинизации.
Недостаточность 5сх-редуктазы-2 нужно заподозрить в случаях мужского псевдогермафродитизма, при которых имеется слепое влагалище, а также у мужчин с гипоспадией и микрофаллосом. Диагноз подтверждается обнаружением аномально высокого соотношения как базальных, так и чХГ-стимулированных концентраций тестостерона и ДГТ. К другим особенностям, подтверждающим диагноз, особенно у новорожденных, относится повышенное соотношение 5(3:5а метаболитов стероидов С21 и С19 в моче. В некоторых лабораториях можно также исследовать уровень активности 5а-редуктазы в культуре клеток кожи гениталий и определить степень конверсии введенного меченого тестостерона в ДГТ in vivo.
Особенно важна ранняя диагностика этого состояния. Учитывая особенности развития данного заболевания, показана идентификация в мужском поле, лечение ДГТ или высокими дозами тестостерона необходимо для инициации увеличения полового члена. Коррекция гипоспадии должна проводиться в младенчестве или раннем детстве. У пациентов, которым диагноз был поставлен позже, у которых после пубертата имеется женская идентификация пола, методами выбора лечения остаются пластика гениталий, профилактическая орхиэктомия и заместительная терапия эстрогенами.

Дисгенетичные 46, XY НПР (гениталии без определенного типа строения вследствие дисгенезии гонад)

Формирование двойственного типа строения наружных и внутренних гениталий и образование урогенитального синуса может быть результатом нарушения гонадогенеза яичек. Нарушение гонадогенеза и, следовательно, нарушение вирилизации отмечается у пациентов с 45, Х/46, XY мозаицизмом, структурными аномалиями Y-хромосомы и различными формами дисгенезии гонад. Пациенты с 46, XY дисгенезией гонад классифицируются в зависимости от вида нарушения половой дифференцировки, однако являются одной из подгрупп мужского псевдогермафродитизма. 46, XY дисгенезия гонад ассоциирована с делецией и мутацией гена SPYна Y-хромосоме, дупликацией гена DAX1 (АНС) на Х-хромосоме, дупликацией WNT4 на хромосоме 1 и делециями на хромосоме 9р- (DMRT1,2) или 10q-. Кроме того, к дисгенетичным 46, XY НПР приводят мутации SOX9 (кампомелическая дисплазия), DHCR7 (синдром Смита-Лемли-Опица) и ХН2 (синдром ATR-X: Х-сцепленная талассемия, задержка умственного развития, маленькие яички и двойственный тип строения гениталий).
Вследствие гетерозиготных мутаций супрессор-ного гена опухоли Вильмса дисгенетичный мужской псевдогермафродитизм возникает в ассоциации с рано проявляющимися дегенеративными заболеваниями почек и гипертензией, а также с опухолью Вильмса (синдром Денис-Драша), или с более поздними заболеваниями почек и повышенным риском развития гонадобластом из стековых гонад (синдром Фрейзера). При синдроме Дениса-Драша мутации чаще всего обнаруживаются в экзоне 9 гена WT1. При синдроме Фрейзера мутации происходят в донорском сплайс-сайте интрона 9, что ведет к обратному соотношению KTS+ (лизин-треонин, серин)/КТБ- изоформ белка WT1 в клетках-мишенях. У пациентов с делецией гена WT1 имеется синдром WARG, и гениталии могут быть двойственные или мужские гипопластичные, включая расщепление мошонки, гипоспадию и крипторхизм.
С 46, XY дисгенезией гонад ассоциированы мутации гена, кодирующего SF-1. Аналогично мышам «knockout», пораженные лица XY имеют стековые гонады с женской половой дифференцировкой и тяжелой надпочечниковой недостаточностью, проявляющейся в неонатальном периоде. Тем не менее у человека в таких случаях обнаруживаются гетерозиготные мутации (присутствующие только в одной аллели гена SF-1) и сохранена секреция гонадотропинов (в то время как у «knockout» мышей имеется гомозиготная мутация Sf-1 и недостаточность гонадотропинов). Была обнаружена гомозиготная мутация SF-1 с вышеописанным фенотипом, однако обследованные гетерозиготные члены семьи были здоровы. Гетерозиготная мутация SF-1 была описана в случае 46, XY дисгенезии гонад с нормальной функцией надпочечников. Эти последние случаи позволяют предположить, что тестикулярная дифференцировка является более дозозависимой по сравнению с надпочечниковым онтогенезом. У 46, XX женщин с гетерогизотными мутациями наблюдается надпочечниковая недостаточность и нормальная овариальная функция.

Синдром тестикулярной регрессии (синдром исчезнувших яичек, XY-агонадизм, синдром рудиментарных яичек, врожденная анорхия)

Прекращение тестикулярной функции во время критических периодов мужской половой дифференцировки приводит к различным клиническим синдромам в зависимости от того, когда прервалась функция яичек. С одной стороны клинического спектра этих гетерогенных состояний так называемая XY-дисгенезия гонад — пациенты 46, XY, у которых тестикулярная функция прекратилась до 8-й недели гестации, и в результате чего сформировались наружные и внутренние гениталии по женскому типу. С другой стороны — пациенты с «анорхией» или «исчезнувшими яичками», у которых яички были поражены на поздних этапах гестации. У этих пациентов абсолютно нормальная мужская дифференцировка наружных и внутренних гениталий, однако ткань гонад отсутствует.
Диагноз анорхии необходимо исключать у всех мужчин с крипторхизмом. Полезным тестом для оценки функциональной активности клеток Лейдига является введение чХГ, 1000-2000 ед/м2 внутримышечно через день в течение 2 недель (всего 7 инъекций). Если клетки Лейдига присутствуют, в препубертатном возрасте отмечается подъем концентрации тестостерона от менее чем 20 нг/дл (0,69 нмоль/л) до более чем 200 нг/дл (6,9 нмоль/л).
У детей в возрасте до 4 лет и после 10 лет чувствительным показателем отсутствия ткани гонад являются повышенные концентрации ФСГ. Для определения отсутствия клеток Сертоли и, соответственно, анорхии полезным является определение концентраций АМГ и ингибина.
Для диагностики отсутствия обратной связи гонад с гипоталамусом и гипофизом можно использовать тест с внутривенным введением 100 мг ГнРГ. У детей с агонадизмом отмечается более выраженное повышение концентраций ЛГ и ФСГ по сравнению с детьми препубертатного возраста с нормальной функцией гонад. У пациентов с высокими концентрациями гонадотропинов и отсутствием ответа тестостерона после введения чХГ обычно не удается найти ткань яичек при хирургических вмешательствах.

Синдром персистирования мюллеровых протоков (дефекты синтеза, секреции или чувствительности к антимюллеровому гормону)

Этот синдром, встречающийся только у мужчин и наследующийся по аутосомно-рецессивному типу, характеризуется наличием нормальной мужской половой дифференцировки наружных гениталий и одновременно сохранением производных мюллеровых протоков. Причинами сохранности мюллеровых производных могут быть либо нарушение синтеза АМГ в клетках Сертоли, либо дефекты ответа органа-мишени на АМГ. Ген, кодирующий АМГ, располагается на хромосоме 19; причиной заболевания являются многие варианты мутаций гена АМГ, а также гена, кодирующего рецептор АМГ. У лиц с мутациями рецептора АМГ имеются сохранные мюллеровы структуры, несмотря на нормальное или высокое содержание АМГ в крови. Лечение заключается в удалении мюллеровых структур.

Ятрогенные химикаты

За последние 50 лет было отмечено увеличение частоты нарушения развития и функционирования урогенитального тракта у мужчин. Была выдвинута гипотеза, что увеличение частоты встречаемости репродуктивных аномалий, наблюдаемых у мужчин, связано с увеличением воздействия «эстрогенов», содержащихся в продуктах — как натуральных, так и химического происхождения — во время внутриутробного периода. Было продемонстрировано на грызунах, что р, p'-DDE (дихлородифенилдих-лороэтилен) — основной и постоянный метаболит DDT — связывается с андрогеновыми рецепторами и ингибирует андрогенную функцию. Необходимо проводить дальнейшие исследования для оценки содержания различных химических и гормональных веществ в окружающей среде, а также рисков их воздействия на формирование аномалий репродуктивной системы.