Гермафродитизм истинный

Дифференцировка наружных и внутренних гениталий сильно варьирует. Наружные гениталии могут иметь внешний вид мужских или женских половых органов, но в большинстве случаев имеют неопределенный вид. Часто встречаются крипторхизм и гипоспадия. Если присутствуют яички или гермафродитные половые железы, у трети пациентов они расположены в губно-мошоночной складке, у трети пациентов — в паховом канале, а у оставшихся — в брюшной полости. Обычно имеется матка, хотя она может быть гипоплазированной или двурогой. Дифференцировка половых протоков обычно соответствует ипсилатеральным гонадам. Наиболее часто встречаются у таких пациентов гермафродитные половые железы (60%), реже яичники, и совсем редко — яички. В пубертатном периоде у пациентов без лечения обычно происходит развитие молочных желез, и в 50% случаев наступает менархе. Хотя яичники или овариальная часть в гермафродитных железах могут нормально функционировать, яички или тестикулярная часть в гермафродитных железах почти всегда недоразвиты.
Кариотип 46, XX имеют 60% пациентов, 46, XY — 20% и около 20% имеют хромосомный мозаицизм или 46, ХХ/46, XY химеризм. Пациенты с кариотипом 46, XX генетически гетерогенны. Лишь небольшое количество, включая семейные случаи 46, XX мужчин, 5#У-положительны. В других случаях патогенез заболевания объясняется транслокациями Y-X и Y-аутосома, скрытым мозаицизмом половых хромосом или химеризмом. Большинство индивидуумов 46, XX, имеющих ткани и яичников, и яичек, является SR Y-негативными. Было описано небольшое число семей, в которых присутствовали и 46, XX 57?У-негативные мужчины, и 46, XX 5.R У-позитивные. Дальнейшие наблюдения подтвердили сходство патогенеза генетических нарушений у этих пациентов. Вероятные механизмы, объясняющие наличие SRY-негативных пациентов, включают: (1) мутации в нижнем отделе аутосомного гена или изменения гена, отвечающего за развитие яичек; (2) мутации, делеции или нарушения инактивации Х-сцепленных участков, участвующих в подавлении дифференцировки яичек; (3) ограниченный химеризм или мозаицизм, встречающийся исключительно в клетках гонад. В исследованиях 8 половых желез с компонентами яичка и яичника от 46, XX пациентов было выявлено низкое содержание генов SRY. При иммуногистохимическом анализе протеин SRY обнаруживался преимущественно в клетках Сертоли и стволовых клетках. Эти данные подтверждают, что ограниченный тестикулярный мозаицизм является одной из возможных причин развития гермафродитных желез.
Истинный гермафродитизм необходимо исключать у всех пациентов с неопределенным строением гениталий. Подтверждением диагноза является кариотип 46, ХХ/46, XY или обнаружение в паховой области или губно-мошоночной складке билобулярных гонад, похожих на овотестис. У пациентов младше 6-месячного возраста базальное содержание тестостерона повышено до 40 нг/дл, и оно повышается после стимуляции хорионическим гонадотропином. Повышение концентрации эстрадиола в ответ на стимуляцию человеческим менопаузальным гонадотропином или рекомбинантным человеческим ФСГ является достоверным тестом для выявления наличия ткани яичников. Этот тест в сочетании с чХГ-стимулированным повышением содержания тестостерона, а также определение концентраций ингибина В и АМГ позволяют провести дифференциальную диагностику детей с компонентами тканей яичка и яичника и с другими нарушениями половой дифференцировки.

{module директ4}

Если другие формы 46, XY и 46, XX дисгенезии гонад были исключены, для подтверждения диагноза проводится лапаротомия с гистологическим исследованием тканей яичек и яичников. Тактика ведения пациентов зависит как от возраста, в котором был установлен диагноз, так и от функциональной способности гонад, степени дифференцировки полового протока и развития наружных половых органов. Обычно 46, XX пациентов определяют в женском поле, исключения возможны только для пациентов с выраженной вирилизацией и отсутствием матки. У пациентов, имеющих яичники с одной стороны или гермафродитные железы с явно различимыми границами (билобулярные), порой возможно сохранение ткани яичников и полное удаление тестикулярной ткани. У таких пациентов может быть сохранена фертильность.

Гонадные опухоли в дисгенетичных гонадах

У пациентов с 47, XXY синдромом Клайнфельтера и 45, X дисгенезией гонад опухоли гонад встречаются редко. Тем не менее у пациентов с определенными вариантами дисгенезии гонад частота встречаемости таких новообразований существенно увеличивается. Заболеваемость увеличивается при 45, Х/46, XY мозаицизме у пациентов с женскими или неопределенными гениталиями, у пациентов со структурными нарушениями в Y-хромосоме, а также у пациентов с XY дисгенезией гонад с женским фенотипом или двойственными гениталиями (т. е. с синдромом Фрейзера, Дениса-Драша). Наиболее часто встречаются гонадобластомы, герминомы, семининомы и тератомы. Профилактическая гонадэктомия вне зависимости от кариотипа рекомендуется пациентам с синдромом Тернера с признаками вирилизации. Значимость определения скрытого мозаицизма ДНК Y-хромосомы методом ПЦР у пациентов с Х0 синдромом Тернера для оценки риска новообразований гонад не однозначна. Датские исследования показали, что частота возникновения гонадобластом у пациентов с синдромом Тернера без цитогенетически обнаруженной Y-хромосомы невелика. Таким образом, рутинное обследование всех 45, Х0 пациентов с синдромом Тернера с использованием методов полимеразной цепной реакции не показано. Гонадобластомы описаны у пациентов с аберрантной Y-хромосомой, не содержащей ген SRY. Таким образом, кажется целесообразным проведение скрининга с помощью метода FISH для обнаружения ДНК Y-хромосомы в крови пациентов с различными вариантами синдрома Тернера. Пациентам, воспитывающимся в мужском поле, сохраняют яички только при их нормальных гистологической структуре и функциональной активности, а также при расположении их в мошонке. Тот факт, что яички пальпируются в мошонке, не исключает их злокачественного перерождения и опухолевой диссеминации, так как семининома имеет тенденцию к метастазированию на ранних стадиях, до заметного роста опухоли.
Злокачественные опухоли яичек из стволовых клеток, в том числе семининомы, эмбриональные карциномы, тератомы и опухоли из желточного мешка, видимо, развиваются из карциномы in situ. Скорее всего эти клетки развиваются в матке из зародышевых гоноцитов и со временем в дисгенетичном окружении видоизменяются в злокачественные тестикулярные клетки. Согласно данным Cools и соавт., у пациентов с полной андрогенной недостаточностью частота образования карцином in situ и семинином низкая, но значимо выше у пациентов с частичной андрогенной недостаточностью и внутрибрюшным расположением гонад. Cools и соавт. предположили, что новообразования из недифференцированных стволовых клеток отличаются от незрелых стволовых клеток нарушенной экспрессией Oct3A и TSPY — двух генов, видимо, участвующих в патогенезе новообразований из стволовых клеток. Skakkebaek и соавт. отметили увеличение частоты встречаемости низкого количества сперматозоидов, крипторхизма, гипоспадии и рака яичек в датской популяции. Авторы назвали это явление «синдромом дисгенезии яичек» и обосновали его как генетическими, так и экзогенными влияниями.