Задержка пубертата или отсутствие пубертата (половой инфантилизм)

Согласно таким критериям, у 0,6% подростков в здоровой популяции отмечается конституциональная задержка роста и полового развития. Такие пациенты нуждаются скорее в наблюдении, чем в лечении, и они пройдут все нормальные стадии пубертата, хотя и позже, чем их сверстники. Опытный врач должен принимать иногда трудное решение, кто из пациентов старше возраста, указанного в алгоритмах обследования, имеет конституциональную задержку полового развития, а у кого имеется органическое заболевание.

Конституциональная задержка роста и развития

Конституциональная задержка пубертата скорее имеется у пациента с задержкой начала полового развития, который отстает в возрасте от своих сверстников, однако у которого постоянно сохранялась нормальная скорость роста и у которого костный возраст отстает на 2,5 SD от средних показателей. Эти пациенты находятся на кривой распределения возраста начала пубертата в области более старшего возраста. В поддержку диагноза свидетельствуют семейный анамнез задержки пубертата у родителей или братьев/сестер. Во многих случаях, даже если в момент обследования нет клинических признаков начала пубертата, уже отмечается начальное повышение концентрации половых стероидов, и базальные концентрации ЛГ, измеренные при помощи ультрачувствительных наборов третьего поколения, а также выброс ЛГ в ответ на стимуляцию агонистами ГнРГ соответствуют значениям в пубертате. У мальчиков концентрации тестостерона выше 20 нг/мл (0,7 ммоль/л) в 8.00 утра также являются индикатором развития вторичных половых признаков, которое должно наступить в ближайшие месяцы.
В некоторых случаях требуется наблюдение на протяжении месяцев и лет, прежде чем будет поставлен диагноз. Обычно вторичные половые признаки появляются тогда, когда костный возраст соответствует 11 (у девочек) или 12 (у мальчиков) годам, однако могут быть значительные вариации. У большинства пациентов с конституциональной задержкой пубертата практически всегда появляются вторичные половые признаки к хронологическому возрасту 18 лет, хотя есть одно сообщение о том, как спонтанный пубертат наблюдался в 25 лет. Сообщения о случаях конституциональной задержки полового развития и синдрома Каллманна в одной семье говорят о возможной взаимосвязи между этими двумя состояниями. Для конституциональной задержки пубертата характерно (наряду с гонадархе) отсроченное наступление адренархе.

Классификация задержки пубертата

Конституциональная задержка роста и пубертата
Гипогонадотропный гипогонадизм

• Нарушения ЦНС
• Опухоли
• Другие приобретенные нарушения
• Врожденные нарушения гипоталамуса или гипофиза
• Инфекции
• Травмы
• Облучение

Генетические дефекты гипоталамо-гипофизарной системы

• Изолированная гонадотропная недостаточность
• Синдром Каляманна
• Гонадотропная недостаточность без нарушения обоняния
• Множественный дефицит гипофизарных гормонов
• Сочетанные нарушения
• Синдром Прадера-Вилли
• Синдромы Лоуренса-Муна и Барде-Бидля
• Хронические заболевания
• Потеря массы тела
• Неврогенная анорексия
• Повышенные физические нагрузки у женщин-спортсменок
• Гипотиреоз

Гипергонадотропный гипогонадизм

• Мужчины
• Синдром Кляйнфельтера
• Другие формы первичной тестикулярной недостаточности (включая последствия химиотерапии)
• Дефекты ферментов яичек
• Анорхия и крипторхизм
• Женщины
• Синдром Тернера
• Другие формы первичной овариальной недостаточности (включая последствия химиотерапии)
• Псевдосиндром Тернера
• Синдром Нунан
• XX и XY дисгенезия гонад

Дифференциальный диагноз задержки пубертата

{module директ4}

Пациенты, у которых полностью отсутствуют вторичные половые признаки в возрасте 13 (девочки) или14 (мальчики) лет, а также пациенты, у которых не происходит своевременного прогрессирования полового развития (девушки должны начать менструировать в течение 5 лет после начала развития молочных желез; юноши должны достичь 5 стадии полового развития в течение 4,5 лет после начала пубертата), должны проходить обследование для исключения гипогонадизма. У детей более младшего возраста диагностировать какие-либо расстройства полового созревания крайне трудно, однако многие родители и семьи обращаются к врачам с требованием обследования детей младшего возраста. Если у ребенка нет серьезных жалоб и клинических симптомов, описанных выше, в большинстве случаев наилучшим решением будет отказ от обследования и активное наблюдение до указанного возраста.

Лечение задержки пубертата

Конституциональная задержка роста и развития

1. Психологическая поддержка. Подростки обычно очень переживают из-за своего маленького роста или отсутствия развития вторичных половых признаков, поэтому девочки старше 13 лет и мальчики старше 14 лет с подобными проблемами могут требовать специальной психологической помощи. Пациентов с конституциональной задержкой роста и полового развития необходимо убедить, что нормальный пубертат начнется самостоятельно. Психологическое давление и насмешки сверстников могут оказывать сильное влияние. Хотя в большинстве случаев пациенты чувствуют себя достаточно хорошо, в случаях тяжелых депрессий необходимо оказывать своевременную лечебную помощь, так как у пациентов маленького роста в пубертате случаются суицидальные попытки. В некоторых случаях достаточно освободить подростка от занятий физкультурой, так как при переодевании в маленькой комнате физические особенности становятся наиболее заметными. Обычно задержку пубертата тяжелее переносят мальчики, чем девочки.

2. Половые стероиды. Появление новых накожных препаратов половых стероидов, отличающихся по продолжительности действия и системным эффектам от оральных и парентеральных половых гормонов, значительно расширило терапевтические возможности лечения задержки пубертата. Классическая рекомендация для девочек — прием в течение 3 месяцев 0,3 мг конъюгированных эстрогенов или 5-10 мкг этинилэстрадиола внутрь ежедневно. Накожные эстрогены имеют меньших риск развития гипертензии, камней в желчном пузыре, повышения массы тела, снижения чувствительности к инсулину, повышения концентрации триглицери-дов (однако накожные эстрогены не снижают содержание ЛНП и не повышают содержание ЛВП, как это наблюдается на фоне приема оральных эстрогенов). Существуют различные эстроген-содержащие пластыри, которые можно использоваться для инициации полового развития, однако самые низкие из доступных дозировок приводят к таким концентрациям эстрогенов в крови, которые превышают физиологические показатели раннего пубертата. Для снижения общей суммарной дозы их можно применять только несколько дней в неделю. Можно пластырь, содержащий 173-эстрадиол (0,025 мг в 1 пластыре), разрезать на 4 или 8 частей, и использовать их по очереди, чтобы инициировать начало пубертата более физиологическими дозами эстрогенов. Тем не менее использование таких накожных пластырей не одобрено FDA.
Классической рекомендацией для мальчиков является 3-месячных курс тестостерона энантата или ципионата (50-100 мг) внутримышечно каждые 28 дней, всего 3 инъекции. Однако доза обычно лимитирована 50 мг, так как более высокие дозы могут вызвать приапизм. Новые пластыри или гели, содержащие тестостерон, также можно использовать для инициации полового развития, однако препараты созданы для полного замещения тестостерона у взрослых мужчин, и дозы будут превышать физиологические значения тестостерона, которые отмечаются в раннем пубертате. Доза геля или пластырь с самой низкой дозой тестостерона можно использовать через день в течение 3 месяцев, хотя такая схема применения ведет к вариабельности концентраций активного вещества в крови. Если можно оценить объем, можно использовать только половину ежедневной дозы геля. Пластыри с тестостероном не импрегнированы активным веществом так, как эстроген-содержащие пластыри, поэтому из невозможно разрезать на части для уменьшения дозы. Таким образом, на сегодняшний день, методами достижения адекватных доз тестостерона для инициации пубертата являются низкие дозы внутримышечных инъекций препаратов тестостерона и использование половины дозы геля из пакетика или доза геля менее 5 мг тестостерона. Накожное применение тестостерона для таких целей не одобрено FDA.
Гормональная терапия у мальчиков и девочек вызывает заметное развитие вторичных половых признаков и небольшое увеличение роста. Рекомендованные низкие дозы гормонов, если применяются не более 3 месяцев, не оказывают значительного влияния на костный возраста и существенно не влияют на конечный рост. Было показано, что гормонотерапия низкими дозами может спровоцировать начало спонтанного пубертатного развития после окончания курса лечения. Возможно, что мальчики, отвечающие таким образом на курс лечения, были уже на пороге спонтанного полового развития, и поэтому ответили ростовым скачком на терапию андрогенами. Тем не менее короткий курс половых гормонов может улучшить психологическое состояние пациентов и позволит им дождаться спонтанного пубертата с большей уверенностью. Таким пациентам не показана постоянная терапия половыми стероидами, потому что она может повлиять на костный возраст, ускорить закрытие зон роста, и уменьшить конечный рост. После курса терапии делают перерыв в лечении от 3 до 6 месяцев и активно наблюдают пациента, если в этот период не наступает спонтанный пубертат, возможно проведение второго курса гормонального лечения.

Персистирующий гипогонадизм
Как только у пациента диагностирована задержка пубертата вследствие необратимого первичного или вторичного гипогонадизма, должна быть начата заместительная терапия. Юношам показаны препараты андрогенов — тестостерон-содержащие гели и пластыри или тестостерона энантат или ципионат внутримышечно ежемесячно, как описано выше. В начале лечения дозы андрогенов должны быть такие же, как при конституциональной задержке пубертата, повышать их нужно постепенно, чтобы имитировать физиологическое развитие полового развития и избежать побочных эффектов высоких доз андрогенов, в том числе частых эрекций и приапизма. Пероральные препараты галогенизированных или метилированных андрогенов принимать категорически не рекомендуется из-за высокого риска развития гепатоцеллюлярной карциномы или холестатической желтухи. На фоне заместительной терапии тестостероном может не сформироваться достаточное лобковое оволосение, однако пациентам с вторичным или третичным гипогонадизмом в этом может помочь лечение человеческим хорионическим гонадотропином, когда дополнительно к экзогенному будет вырабатываться и эндогенный тестостерон.
Для стимуляции развития вторичных половых признаков и увеличения роста без выраженного про-грессирования костного возраста была предложена терапия оксандролоном. Однако этот вид лечения не получил широкого распространения. Более того, тестостерон, благодаря своим метаболитам, может стимулировать секрецию ГР, содержание которого обычно снижено во время задержки полового развития. Оксандролон не ароматизируется и не имеет таких метаболитов, как тестостерон, поэтому эффект стимуляции гормона роста у него отсутствует. Для постоянной заместительной терапии обычно рекомендуют гели и пластыри, как уже упоминалось выше, однако они не одобрены FDA для применения у лиц младше 16 лет.
Девушкам показана терапия пероральными эстрогенами — этинилэстрадиол (постепенное увеличение дозы с 5 мкг/сут до 10-20 мкг/сут в зависимости от клинической симптоматики) или конъюгированные конские эстрогены (0,3 или 0,625 мг/сут).1 Можно начинать с ежедневного приема эстрогенов, и затем через несколько месяцев приема перейти на прерывистый режим в течение 21 дня с 7-дневным перерывом.

Сопутствующая недостаточность ГР
Лечение пациентов с сопутствующей недостаточностью ГР требует тщательной оценки костного возраста и возможностей увеличения роста, имеющихся перед закрытием зон роста. Если пациент не получал до сих пор адекватного лечения ГР, половые стероиды лучше назначить в минимальных дозировках или вообще отложить лечение половыми гормонами для оптимизации конечного роста. Основной целью лечения является обеспечение оптимального физиологического развития во время пубертатного периода, и необходимо обеспечить синергический эффект половых стероидов и ГР, в то же время избежать преждевременного закрытия зон роста.
При конституциональной задержке пубертата может отмечаться снижение секреции ГР при исследовании в течение 24 часов или при оценке спонтанной секреции ГР в ходе стимуляционных тестов. Во время периода полового развития из-за эффектов эстрогенов секреция ГР обычно повышается, таким образом, снижение секреции ГР является временным состоянием. Тем не менее пациенты с истинным дефицитом ГР могут иметь задержку полового развития вследствие самой недостаточности ГР или вследствие сопутствующей недостаточности гонадотропинов. Таким образом, решение вопроса о недостаточности ГР у пациента пубертатного возраста может быть сложным; данные анамнеза помогут проследить долгую историю конституциональной задержки пубертата, в то время как недавняя остановка роста скорее заставит предположить опухоль головного мозга или другую причину гипопитуитаризма.

Синдром дисгенезии гонад
Раньше пациенткам младше 13 лет с дисгенезией гонад не назначали заместительную терапию эстрогенами из-за опасения помешать конечному росту. Однако в нескольких исследованиях было показано, что низкие дозы эстрогенов (5-10 мкг этинилэстрадиола перорально) приводят к феминизации и улучшают психологическое состояние пациенток в возрасте 12-13 лет без негативного влияния на конечный рост. Низкие дозы эстрогенов увеличивают скорость роста, в то время как высокие дозы эстрогенов подавляют ее. При этом на фоне лечения эстрогенами конечный рост не увеличивается, даже если повышается скорость роста. При синдроме Тернера лечение препаратами ГР успешно повышает конечный рост пациентов.

Костная масса
После периода новорожденности, наибольшая прибавка костной массы отмечается во второй декаде жизни, и расстройства пубертата могут повредить этому процессу. У юношей, которые в анамнезе имели задержку полового развития, отмечается равномерное снижение плотности костной массы, потому что они еще так и не достигли пика костной массы. Складывается впечатление, что нормализация плотности костной ткани происходит на фоне повышения и стабилизации концентраций андрогенов, хотя есть противоречивые мнения по этому поводу. У девушек к снижению плотности костной ткани приводят такие заболевания, как неврогенная анорексия, задержка пубертата, вызванная избыточными физическими нагрузками, и синдром Тернера. При гипогонадотропном гипогонадизме применение половых стероидов (тестостерона у юношей, эстрогенов и прогестерона у девушек) способствует повышению плотности костной ткани, однако не приводит к ее полному восстановлению до нормальных значений у взрослых. Здоровым подросткам, и особенно лицам с конституциональной задержкой пубертата и гипогонадотропным гипогонадизмом, необходимо строго рекомендовать употреблять адекватное количество кальция в рационе питания или дополнительно принимать препараты, содержащие соли кальция и витамин D. Результатов длительных исследований по этому вопросу не получено пока, но подтверждена эффективность такого лечения у лиц с субтильным телосложением.