Гипогонадотропный гипогонадизм

Определение говорит о том, что это необратимое состояние, которое требует заместительной терапии. Если, помимо гонадотропной недостаточности, нет дефицита других гипофизарных гормонов, до возраста ростового скачка у пациентов отмечается нормальный рост в отличие от пациентов с конституциональной задержкой пубертата. Костный возраст в детстве обычно не отстает от паспортного, однако не прогрессирует после того, как пациент достигает возраста, в котором половые стероиды должны стимулировать созревание скелета. Если гонадотропную недостаточность сопровождает недостаточность ГР, наблюдается выраженное отставание в росте.

Нарушения центральной нервной системы

1. Опухоли. Опухоли гипоталамуса или гипофиза могут повредить гипоталамо-гипофизарно-гонадную функцию, равно как и контроль над секрецией ГР, АКТГ, ТТГ, ПРЛ и вазопрессина. Таким образом, задержка пубертата может быть проявлением опухоли центральной нервной системы и может сопровождаться любым из следующих состояний: недостаточностью ГР, вторичным гипотиреозом, вторичным гипокортицизмом, гиперпролактинемией и несахарным диабетом. Приобретенное сочетание недостаточности функции аденогипофиза и нейрогипофиза является основанием для исключения опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
Краниофарингиома является одним из наиболее распространенных типов опухолей гипоталамо-гипофизарной области, которые ведут к отсутствию или задержке полового развития. Это новообразование является производным кармана Ратке, однако может локализоваться в супраселлярной области. Наиболее часто краниофарингиомы встречаются в возрасте от 6 до 14 лет. Первыми жалобами могут быть головная боль, нарушения зрения, задержка роста, полиурия и полидипсия; первые признаки заболевания включают зрительные нарушения, атрофию зрительного нерва или отек диска зрительного нерва. Клинические проявления могут отражать гонадотропную, тиреотропную недостаточность или дефицит ГР. Лабораторные тесты могут выявить тот или иной тип гипофизарной недостаточности. К моменту постановки диагноза костный возраст обычно отстает от паспортного.
Характерным признаком краниофарингиомы является кальцификация супраселлярной области; при боковой краниограмме кальцификация отмечается у 80% пациентов, еще чаще этот признак выявляется при компьютерной томографии; однако кальцификация не обнаруживается при помощи магнитно-резонансной томографии. При томографии (КТ или МРТ) опухоль часто имеет вид кисты, и во время операции обнаруживается темная жидкость с высоким содержанием холестерина. Скорость роста у краниофарингиом крайне различна — некоторые растут крайне медленно, а другие имеют очень агрессивный характер. Маленькие эндоселлярные опухоли могут быть удалены трансназально, опухоли значительных размеров требуют частичной резекции и последующей лучевой терапии.
К экстраселлярным опухолям, поражающим гипоталамус и приводящим к развитию полового инфантилизма, относятся герминомы, глиомы (иногда с нейрофиброматозом) и астроцитомы. Однако эти опухоли могут приводить и к преждевременному половому развитию — в зависимости от типа гормональной активности и локализации опухоли. Такие интраселлярные опухоли, как хромофобные аденомы, редко встречаются у детей по сравнению со взрослыми. Гиперпролактинемия — с или без диагностированной микроаденомы или галактореи — может вызвать задержку пубертата; половое развитие прогрессирует на фоне лечения, снижающего содержание пролактина.

2. Другие приобретенные нарушения центральной нервной системы. Эти нарушения могут приводить к гипоталамо-гипофизарной дисфункции. Если гранулематозные заболевания — такие как болезнь Хенда-Шюллера-Крисчена или гистиоцитоз X — поражают гипоталамус, наиболее часто развивается несахарный диабет, однако могут развиваться и другие гипоталамические нарушения, включая недостаточность гонадотропинов. Более редкими причинами гипогонадотропного гипогонадизма могут быть туберкулоидные или саркоидозные гранулемы, другие постинфекционные воспалительные повреждения, сосудистые нарушения или травмы.

3. Дефекты развития. Дефекты развития центральной нервной системы могут стать причиной гипогонадотропного гипогонадизма или других типов гипоталамической дисфункции. Волчья пасть и другие виды врожденной деформации нёба и верхней губы могут также ассоциироваться с гипоталамической дисфункцией. Оптическая дис-плазия ассоциирована с маленькими гипопластич-ными дисками зрительных нервов и — у некоторых пациентов — с отсутствием прозрачной перегородки на пневмоэнцефалографии, КТ или МРТ (септо-оптическая дисплазия); часто сочетается с дефицитом гипоталамических гормонов. Оптическую гипоплазию или дисплазию нужно четко дифференцировать от оптической атрофии; оптическая атрофия является приобретенным состоянием и может быть индикатором наличия гипоталамо-гипофизарной опухоли. Сочетание недостаточности аденогипофиза и нейрогипофи-за может наблюдаться при врожденных дефектах срединных структур или быть приобретенными нарушениями. Развитие этой комбинации в раннем возрасте более характерно для врожденных повреждений, в то время как начало заболевания в позднем возрасте с большей вероятностью указывает на наличие опухоли.

4. Лучевая терапия. Облучение центральной нервной системы с вовлечением гипоталамо-гипофизарной области может привести к гипого-надотропному гипогонадизму, который начинается через 6-18 месяцев (или более) после процедуры. Секреция ГР поражается чаще, чем гонадотропная функция, и дефицит ГР развивается даже после такой небольшой дозы облучения, как 18 Гр. Другие виды гипофизарной недостаточности (гипогонадизм, гипотиреоз) и гиперпролактинемия чаще наблюдаются при более высоких дозах радиации.

Изолированная гонадотропная недостаточность

У пациентов с изолированной недостаточностью гонадотропинов, но нормальной секрецией ГР, наблюдается нормальный рост до подросткового возраста, однако снижен ростовой скачок. У них евнухоидные пропорции тела, величина размаха рук превышает величину роста и снижено соотношение величины верхнего и нижнего сегмента тела. В подростковом периоде у них костный возраст отстает от паспортного, и они продолжают расти после того, как здоровые лица уже остановились в росте.
Наиболее распространенной формой гипогонадотропного гипогонадизма является синдром Каллманна 1. У этих пациентов гипо-гонадотропный гипогонадизм сопровождается гипоплазией или аплазией обонятельных луковиц и гипосмией или аносмией; интересно, что пациенты сами могут не замечать, что они не различают запахи, и только специальные обонятельные тесты могут это выявить. При синдроме Каллманна не происходит миграция ГнРГ-содержащих нейронов из обонятельной пластинки (где они образуются) до медиального базального гипоталамуса. Это наследственный синдром с различными клиническими проявлениями, при котором у части членов семьи аносмия может быть с или без гипогонадизма. Х-сцепленный синдром Каллманна развивается вследствие делеции гена в регионе Хр22.3, вызванной отсутствием гена KAL, который судя по всему кодирует адгезивные молекулы. Наблюдается ассоциация синдрома Каллманна с ментальными нарушениями, хондродисплазией punctata и Х-сцепленным ихтиозом, который развивается вследствие дефицита стероидной сульфатазы. Заболевания, ассоциированные с синдромом Каллманна, могут включать поражение почек и костей, кроме того, у пациентов могут наблюдаться неопущение яичек, гинекомастия и ожирение. Описаны зеркальные движения рук (бимануальная синкинезия) с MP-подтвержденными нарушениями развития спинного мозга. Обычно характерен высокий рост, хотя он достигается позже. Синдром Каллманна 2 наследуется по аутосомно-доминантному типу и связан с мутацией гена FGFR1. Синдром Каллманна 3 наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

{module директ4}

Хотя складывается впечатление, что kiss-пептид и GRP54 играют важную роль в запуске полового созревания, до сих пор описано всего лишь несколько пациентов с дефектами системы «kiss-пептид-GRP54», выявленных после обследования нескольких семей и их близких родственников. Впервые случай с дефектом этих молекул был выявлен в семье, где несколько родственников имели гипогона-дотропный гипогонадизм.
Другие случаи гипогонадизма могут возникать спорадически или через аутосомно-рецессивный путь наследования без аносмии вследствие дефектов многих генов, включая GNRHR, GPR56, SF-1, HESX-X, LHX3 и PROP-X. С гипогонадотропным гипогонадизмом ассоциирована Х-сцепленная врожденная гипоплазия надпочечников, с этим синдромом связаны дефицит глицерол киназы и мышечная дистрофия. У многих, но не у всех пациентов обнаруживаются мутации гена DAX1 в ло-кусе Хр21.3-р.21.2. Описан аутосомно-рецессивный путь наследования врожденной надпочечниковой гипоплазии.
У некоторых пациентов страдает только секреция Л Г и отмечается сперматогенез без секреции тестостерона (синдром фертильного евнуха); в других случаях может быть недостаток только ФСГ.

Идиопатический гипофизарный нанизм

У пациентов с врожденной недостаточностью ГР рано отмечается отставание в росте; эта особенность отличает их от пациентов с дефицитом ГР на фоне гипоталамических опухолей, которые перестают расти после начала заболевания. Даже если у пациентов с дефицитом ГР нет гонадотропной недостаточности, без лечения ГР у них отмечается задержка пубертата, связанная с отставанием костного возраста. Однако если они получают адекватную терапию человеческим ГР, то половое развитие начинается в срок. У пациентов с сочетанием дефицита ГР и гонадотропинов пубертат не наступает даже тогда, когда их костный возраст достигает возраста начала пубертата. Идиопатический гипопитуитаризм обычно возникает спорадически, однако может быть аутосомно-рецессивный или Х-сцепленный путь наследования.
В анамнезе пациентов с идиопатическим гипо-питуитаризмом часто встречаются родовая травма или тазовое предлежание. Тазовое предлежание с большей частотой встречается среди пациентов мужского пола.
Выявление сразу после рождения синдрома микрофаллоса (длина пениса < 2 см во время рождения вследствие гонадотропной недостаточности или дефицита ГР) и неонатального гипогликемического криза (вследствие врожденной недостаточности АКТГ или ГР) требует немедленного лечения во избежание повреждения центральной нервной системы (эти проявления могут наблюдаться при септо-оптической дисплазии). У пациентов с этим синдромом не наступает спонтанный пубертат. Тестостерон в низких дозах (тестостерона энантат, 25 мг внутримышечно каждый месяц, 3 инъекции) может увеличить размер пениса младенцев мальчиков с врожденным гипопитуитаризмом без значительного влияния на костный возраст. Микрофаллос может быть и у взрослых мужчин с изолированной недостаточностью ГР; на фоне терапии человеческим ГР у таких пациентов размеры полового члена несколько увеличиваются. Важно отметить, что при ги-попитуитаризме лечение тестостероном приводит к адекватному увеличению размеров пениса, и нет необходимости рассматривать возможность перемены пола.

Другие нарушения

1. Синдром Прадера-Вилли. Синдром Прадера-Вилли возникает спорадически, и к его проявлениям относятся гипотония плода и новорожденного, низкий рост; плохой аппетит в младенчестве, однако затем ненасытный аппетит, приводящий к выраженному ожирению; характерное лицо с миндалевидным размером глаз, маленькими ладонями и стопами; умственная отсталость и эмоциональная нестабильность у лиц обоих полов; задержка менархе у девушек; микропенис и крипторхизм у мальчиков. У этих пациентов распространенным симптомом является остеопороз в подростковом возрасте, однако если показана заместительная терапия половыми стероидами, это обычно помогает справиться с остеопорозом. Коррекция поведения может помочь при неудержимой прибавке массы тела. У пациентов обнаруживается делеция или транслокация хромосомы 15ql 1-13, полученной от отца; если аномалия этой области получена от матери, развивается синдром Ангелмана. Для диагностики заболевания проводится флуоресцентная in situ гидридизация этого участка хромосомы.

2. Синдромы Лоуренса-Муна и Барде-Бидля. Эти аутосомно-рецессивные состояния характеризуются ожирением, низким ростом, умственной отсталостью, пигментацией сетчатки глаза. У пациентов с этими синдромами часто диагностируют гипогонадотропный гипогонадизм и первичный гипогонадизм. Разница между синдромами заключается в том, что для синдрома Барде-Бидля (мутации в 1,2,4,6, 7 или 8; нарушения связаны с дефектами базального тела реснитчатых клеток) характерны параплегии, в то время как для синдрома Лоуренса-Муна — полидактилия и ожирение. Недавно было высказано предположение, что эти два синдрома описывают одно и то же состояние, как это и считалось в прошлом.

3. Хронические заболевания и нарушение питания. Задержка полового созревания может быть обусловлена хроническими заболеваниями или нарушениями питания. Например, у детей с тяжелой астмой отмечается задержка полового развития, которая приводит к низкому росту в подростковом возрасте, хотя они и достигают нормальной высоты в дальнейшем. У детей с другими хроническими заболеваниями при длительном наблюдении тоже не отмечается полного благополучия; например, у ВИЧ-инфицированных подростков отмечаются низкие темпы роста и медленное половое развитие. Снижение массы тела более чем на 20% от идеальной — вследствие хронического заболевания или добровольной диеты — может приводить к развитию гонадотропной недостаточности; восстановление массы тела до идеальной обычно приводит к возобновлению гонадотропной функции.
Хронические заболевания могут влиять на половое созревание независимо от питания. Например, гипоталамический гипогонадизм часто встречается при большой талассемии даже на фоне регулярных гемотрансфузий и хелатной терапии.

4. Неврогенная анорексия. Неврогенная анорексия является состоянием, при котором потеря массы тела связана с выраженным психологическим расстройством. Это состояние обычно встречается у девушек с нарушением восприятия собственного тела и проявляется в типичном поведении: отказе от пищи и индукции рвоты после ее приема. Потеря массы тела может быть настолько значительной, что могут развиться такие жизнеугрожающие состояния, как иммунная дисфункция, нарушения водно-электролитного баланса или сосудистый коллапс. У таких женщин классическим симптомом является первичная или вторичная аменорея, которая появляется при определенной потере массы тела, хотя есть наблюдения, что у женщин с неврогенной анорексией менструации прекращаются раньше, чем достигается существенное снижение массы тела. Другими эндокринными нарушениями при неврогенной анорексии являются повышение содержания ГР и снижение содержания ИРФ-1 (что характерно для различных видов голодания), снижение концентраций трийодтиронина, снижение концентраций 1,25-дигидроксивитамина D3 и повышение концентраций 24,25-гидроксивитамина D3. Восстановление массы тела до соответствующих росту норм тем не менее не приводит к немедленному восстановлению менструального цикла. Отмечается повышение частоты встречаемости неврогенной анорексии среди балетных танцовщиц и студенток балетных училищ; среди этих пациенток отмечается повышение частоты выявления сколиоза и недостаточности митрального клапана. Функциональная аменорея может также встречаться у женщин с нормальной массой тела, которые перенесли психологический стресс. У женщин с неврогенной анорексией выявляются эндокринные изменения, более характерные для ранних стадий полового созревания: снижение выброса ЛГ в ответ на введение ГнРГ, нарушение ежемесячной цикличности секреции гонадотропинов, отставание дневных ритмов секреции гонадотропинов.

5. Повышение физической активности. У девушек, которые регулярно занимаются силовыми видами спорта (такими как атлетика или балет), могут наблюдаться задержка телархе, задержка менархе и нарушение регулярности или отсутствие месячных. Этот эффект не всегда связан со снижением массы тела, так как у некоторых женщин с аменореей менструальный цикл восстанавливается во время прекращения нагрузок (например, при постельном режиме во время болезни). У некоторых девушек повышенные физические нагрузки становятся причиной отсутствия менструаций даже при нормальной массе тела. Статистический анализ возраста менархе у матерей и вида спорта, которым занимаются их дочери, показал, что задержка развития некоторых гимнасток может быть связана с наследственной предрасположенностью к позднему менархе, что позволяет предположить, что основной причиной позднего менархе являются не сами занятия гимнастикой. С другой стороны, тревожные результаты некоторых исследований свидетельствуют о том, что интенсивные занятия гимнастикой с раннего возраста приводят к уменьшению конечного роста.

6. Гипотиреоз. Гипотиреоз может привести к задержке любых проявлений роста и развития, включая половое развитие и менархе. При тяжелом первичном гипотиреозе из-за сопутствующего повышения содержания пролактина может наблюдаться галакторея. На фоне лечения препаратами тироксина наблюдается ростовой скачок, нормальное прогрессирование полового развития и становление менструального цикла. Напротив, у некоторых пациентов тяжелый гипотиреоз может сопровождаться преждевременным половым развитием и галактореей из-за повышенных концентраций пролактина (синдром Ван-Вика-Грамбаха). Есть доказательства того, что избыточная продукция ТРГ может стимулировать секрецию ФСГ и приводить к повышению секреции эстрогенов и развитию молочных желез.