Пубертат: что это такое, стадии, признаки

После спокойного периода детства — так называемая ювенильная пауза — в перипубертатном периоде активизируется гипоталамический пульсовый генератор, начиная свою работу непосредственно перед появлением клинических проявлений пубертата. Это приводит к повышенной секреции гипофизарных гонадотропинов и, соответственно, увеличению продукции половых стероидов, благодаря которым происходит развитие вторичных половых признаков, отмечается пубертатный ростовой скачок и появляется способность к зачатию. Из исторических записей видно, что за последние несколько сотен лет в западных странах возраст различных стадий пубертата у мальчиком и девочек стабильно уменьшался; возможно, это связано с улучшением социально-экономического положения и питания, и, таким образом, отражает изменение общего состояния здоровья в течение этого периода времени. Однако в течение последних 5 десятилетий во многих развитых странах эта тенденция существенно снизилась, что, возможно, связано с тем, что достижение оптимальных условий проживания и питания позволяет начинаться половому развитию в генетически детерминированном возрасте.

На возраст начала пубертата оказывают влияние многие эндогенные и экзогенные факторы. Умеренная прибавка массы тела способствует раннему началу пубертата, в то время как выраженное ожирение может вызвать задержку полового развития. Сейчас много говорится о том, что возраст начала пубертата опять может снизится, в том числе и за счет того, что у многих детей имеется избыточная масса тела. Однако эту точку зрения не подтверждают общепопуляционные исследования. Хронические болезни и недостаток питания могут задержать половое развитие. Возраст становления менархе четко прослеживается у пар «мать-дочь» и внутри различных этнических групп, что свидетельствует о влиянии генетических факторов.

Физиология пубертата

Клинические изменения, связанные с пубертатом

Для оценки полового развития мальчиков и девочек широко используются описательные стандарты, предложенные Таннером (стадии сексуального созревания, или, чаще, стадии по Таннеру). В них фокусируется внимание на специфических особенностях, выявляемых при осмотре, и можно объективно записать постепенное развитие вторичных половых признаков, которые иначе могут быть пропущены. Возможна и самостоятельная оценка полового развития по прилагаемым картинкам, однако надежность такого метода остается спорной. Таким образом, чтобы оценить, начался уже процесс пубертата или только идет подготовка к нему, необходимо произвести осмотр.

Изменения у девочек

Как отмечено в продолжительных исследованиях, первым признаком пубертата у девочек является повышение скорости роста, которое отмечает начало пубертатного ростового скачка. В клинической практике оценка роста у девочек не производится так часто, чтобы заметить эти изменения, однако даже при быстром осмотре обычно можно заметить начало развития груди. Развитие молочной железы происходит в основном под влиянием овариальных эстрогенов, хотя и другие гормоны принимают участие в этом процессе. Размеры и форма груди определяются генетическими факторами и особенностями питания, однако характерные признаки каждой стадии, сходны у всех женщин. Вероятно, как следствие повышения секреции эстрогенов в период становления менархе, в пубертате происходят стандартные изменения размеров ареолы: сперва размер ареолы меняется незначительно (в среднем на 3-4 мм), однако значительно увеличивается на последующих стадиях (в среднем 7,4 мм). Ареола становится более пигментированной и приподнимается по мере развития молочной железы. К другим изменениям, отражающим повышение эстрогенизации, относят увеличение больших и малых половых губ, потемнение красноватого оттенка слизистой влагалища (вследствие корнификации влагалищного эпителия) и продукцию прозрачного или слегка беловатого секрета перед наступлением менархе. Развитие лобкового оволосения определяется в основном секрецией надпочечниковых и овариальных андрогенов. Обычно рост молочной железы и полового оволосения происходит параллельно, однако, так как возможно несовпадение стадий, развитие молочной железы и лобкового оволосения лучше оценивать отдельно.

По данным сонографических исследований во время пубертата изменяется размер и форма матки; на фоне длительного воздействия эстрогенов увеличивается угол между телом и шейкой матки, формируется округлая форма матки, и она удлиняется на 3-5 см или более. По мере прогрессирования пубертата увеличиваются в размерах яичники: от объема менее 1 мл до 2-10 мл. У здоровых девочек в препубертате определяются маленькие кисты, и в течение пубертата могут быть «мультикистозные» изменения, однако обычно нет поликистозных изменений, которые находят при патологическом течении пубертата или у здоровых девушек репродуктивного возраста. Опытные врачи ультразвуковой диагностики могут определить стадию развития матки и яичников, сравнивая их с имеющимися стандартами.

Изменения у мальчиков

Первым признаком пубертата у мальчиков обычно является увеличение продольного размера яичка более 2,5 см, исключая эпидидимис: это соответствует тестикулярному объему 4 мл или более. В основном увеличение объема яичника происходит за счет развития семенных канальцев под стимулирующим влиянием ФСГ, и в меньшей степени за счет увеличения клеток Лейдига под влиянием Л Г. Таким образом, если происходит стимуляция только клеток Лейдига, например при ХГ-продуцирующих опухолях, яички не достигают размеров, соответствующих нормальному пубертату. Лобковое оволосение развивается под воздействием надпочечниковых и тестикулярных андрогенов, и классифицируется отдельно от развития наружных половых органов. Результаты продольного исследования более 500 подростков показали, что к классическим 5 стадиям пубертатного развития, возможно, необходимо добавить еще одну — стадию 2а (отсутствие лобкового оволосения при увеличении объема яичек до 3 мл или более). У 82% пациентов, достигших стадии 2а, отмечается дальнейшее пубертатное развитие в течение последующих 6 мес: значит, если при обследовании отмечается стадия 2а, можно ожидать в ближайшее время дальнейшего спонтанного прогрессирования полового развития. Появление сперматозоидов в утренней порции мочи (спермархе) наблюдается примерно в среднем возрасте 13,4 лет или в соответствующем костном возрасте, обычно это появляется на стадии развития гениталий 3-4 и лобкового оволосения 2-4. Надо отметить, что сперматурия более характерна для раннего пубертата, чем для позднего, это позволяет предположить, что сперма выделяется непосредственно в мочу на ранних стадиях пубертата, в то время как на поздних стадиях наличие спермы в моче может быть связано с эякуляцией. Тем не менее есть сообщения о мальчиках, у которых в моче обнаруживалась сперма и не было признаков полового развития.

Важно отметить, что мальчики достигают репродуктивной зрелости до физического созревания и, особенно, до психологического взросления.

Возраст наступления пубертата

В идеале, верхние и нижние границы возраста начала пубертата должны быть на 2,5 стандартных отклонения (SD) выше и ниже средних показателей возраста начала полового созревания (отмечается у 98,8% лиц в нормальной популяции). Ранее не проводилось сравнительных исследований по изучению возраста начала развития вторичных половых признаков у здоровых американских подростков, и в национальных исследованиях были сообщения о детях, которым было 12 лет или старше. Европейские стандарты, рекомендованные Таннером, были адаптированы для применения в США. Тем не менее исследование 17070 девочек, которое было проведено в поликлиниках специально обученным медицинским персоналом во время обычных визитов, позволило проследить появление признаков полового развития с 3-летнего возраста. Исследование выявило, что у белых девочек стадия В2 развития молочных желез наблюдается у 3% к 6 годам и у 5% — к 7 годам; в то время как у девочек негроидной расы стадия В2 отмечалась у 6,4% девочек в 6 лет и 15,4% к 7 годам. Хотя это были не рандомизированные лица из популяции (что неизбежно ведет к недостоверности результатов), из имеющихся — это наиболее крупное исследование. Эти данные предполагают, что диагноз преждевременного полового развития лучше определять как появление вторичных половых признаков у здоровых девочек белой расы до 7 лет и у негритянок до 6 лет. Необходимо применять эти рекомендации только у здоровых девочек, у которых нет симптомов неврологических или других заболеваний, приводящих к патологической инициации пубертата, чтобы не пропустить серьезный диагноз.

Последние данные показывают, что у мальчиков с повышением индекса массы тела пубертат начинается раньше. Однако в общей популяции возраст начала пубертата от этого не меняется, и у мальчиков возраст 9 лет принят как нижняя граница возраста начала нормального полового развития, в то время верхней границей начала пубертата считается 13,5 лет (хотя для простоты часто говорят о 14 годах). В США средний возраст менархе 12,8 лет, и он существенно не изменился с тех пор, как были опубликованы результаты правительственного исследования в 1974 г. У девочек белой расы менархе наступает позже (12,9 лет), чем у девочек негроидной расы (12,3 лет), однако разница в 6 месяцев меньше, чем разница в 1 год в возрасте начала пубертата. Компенсация происходит за счет скорости развития, и девочкам, у которых нормальный пубертат начинается раньше, требуется более длительное время для достижения менархе, чем тем девочкам, у которых пубертат начался позже.

В США продолжается дискуссия о более раннем возрасте начала пубертата у детей, и часто высказывается мнение о том, что ожирение и эндокринные изменения окружающей среды влияют на это явление. Внимательное рассмотрение всех больших исследований, проведенных в течение последних нескольких десятилетий (по многим причинам общая сумма сведений не пригодна для анализа), не показало общее снижение возраста менархе или возраста, когда появляются клинические симптомы пубертата. Более того, из ограниченных данных неясно, что повышение индекса массы тела способствует раннему началу пубертата. Из продольных исследований только видно, что у девочек, которые развиваются раньше, в дальнейшем есть тенденция к увеличению массы тела по сравнению с теми, которые стали развиваться позже. Таким образом, ответ на вопрос, что является причиной, а что следствием, — остается открытым. Исследование Bogalusa Heart Study показало увеличение разницы в возрасте менархе между афро-американками и европейками за последние десятилетия, возможно, это произошло за счет разницы в массе тела и распределения жировой ткани. Есть вполне реальная возможность того, что из-за повышения частоты ожирения у детей половое развитие и менархе будут наступать раньше, однако в настоящее время нет таких данных для общей популяции.

Задержка пубертатного развития после верхней границы нормального возрастного лимита может быть признаком гипоталамических, гипофизар-ных или гонадных нарушений или может быть вариантом нормы (конституциональная задержка). Также имеет значение время, которое проходит с момента начала пубертата до полного взросления, задержки в достижении какой-либо стадии пубертата могут также указывать на какой-либо тип гипогонадизма.

Ростовой скачок

Быстрое увеличение скорости роста в пубертате (пубертатный ростовой скачок) происходит под сложным эндокринным контролем гормонов щитовидной железы, гормона роста (ГР) и половых стероидов. В пубертате увеличивается амплитуда секреции ГР и продукция ИРФ-1; в течение 1 года после увеличения скорости роста достигается пик концентрации ИРФ-1, и на протяжении последующих 4 лет она остается выше, чем у взрослых лиц. Для пубертатного ростового скачка важны ГР и половые гормоны; если отсутствуют тот или иной или и те и другие гормоны — ростовой скачок снижен или отсутствует. Половые стероиды стимулируют продукцию ИРФ-1 непосредственно в хрящевой ткани, и опосредованно — увеличивая продукцию гормона роста. Недавно было показано, что эстрогены являются наиболее важным фактором стимуляции созревания хондроцитов и остеобластов, приводящим в конечном итоге к закрытию зон роста. Описан пациент с дефицитом эстрогеновых рецепторов, который был высокого роста, продолжал расти после 20 лет, при этом отмечалось значительное отставание созревания скелета (и снижение минеральной плотности кости). У пациентов с ароматазной недостаточностью и, следовательно, сниженной конверсией тестостерона в эстрадиол также наблюдается отставание костного возраста и снижение плотности костной ткани, они продолжают расти даже в третьей декаде жизни. На фоне лечения экзогенными эстрогенами увеличивается костный возраст и повышается минеральная плотность кости. Такие пациенты демонстрируют ключевую роль эстрогенов в созревании костного скелета, закрытии зон роста, а также в повышении минеральной плотности кости.

Необходимо учитывать, что у детей с преждевременным половым развитием пубертатный ростовой скачок может быть достаточным, чтобы замаскировать сопутствующую недостаточность ГР. Такая ситуация может возникнуть, например, у ребенка с опухолью головного мозга, вызвавшей преждевременное половое развитие. Проводимая лучевая терапия по поводу опухоли приведет к снижению секреции ГР.

У девочек ростовой скачок начинается в раннем пубертате и в большинстве случаев заканчивается к менархе. У мальчиков ростовой скачок начинается ближе к концу пубертата, примерно на 2 года позже, чем у девочек. Общее увеличение роста во время пубертатного ростового скачка происходит в среднем у девочек на 25 см, у мальчиков — на 28 см. Средняя разница в росте между мужчинами и женщинами примерно в 12 см формируется частично за счет различий в росте до пубертата и частично за счет различий в величине ростового скачка.

Изменения композиции тела

В период полового созревания происходят также заметные изменения состава тела. У мальчиков и девочек до пубертата имеется одинаковое количество тощей массы, костной массы и массы жировой ткани, однако у взрослых мужчин тощей, костной и мышечной массы в 1,5 раза больше, чем у женщин, в то время как у женщин масса жира в 2 раза больше, чем у мужчин. Девочки на несколько лет раньше мальчиков достигают пика тощей массы и костной массы, а также набирают соответствующий процент жировой ткани; у них также раньше отмечается пик скорости роста и прибавки массы тела.

Наиболее важные этапы формирования костей отмечаются в младенчестве и в период полового созревания. Пик минерализации костей у девушек отмечается между 14 и 16 годами, в то время как у юношей позже — в 17,5 лет; у обоих полов это происходит после достижения максимальной скорости роста. Плотность костей определяется генетическими факторами; у членов одной семьи выявляется снижение минеральной плотности кости даже при обследовании до периода полового созревания. У пациентов с задержкой пубертата любого происхождения отмечается значительное отставание созревания костей и отсроченное достижение пика костной массы, хотя у лиц с конституциональной задержкой роста и полового развития плотность костной массы достигает нормальных значений в дальнейшем. Умеренные физические нагрузки повышают плотность костной массы, однако избыточные физические упражнения сами по себе могут вызвать задержку полового созревания; у девушек конечным итогом избыточных физических нагрузок может стать сочетание аменореи, индуцированной физическими упражнениями, преждевременного остеопороза и расстройств пищевого поведения, это сочетание известно как «триада женщин-атлеток».

К сожалению, в США только небольшое число подростков получают рекомендованное для ежедневного употребления количество кальция (более 1000 мг в день в зависимости от возраста), и вполне возможно, что в ближайшем будущем нас ожидает эпидемия остеопении или даже остеопороза среди нормальных подростков. Особенно важно, чтобы достаточное количество кальция принимали лица с задержкой или отсутствием полового созревания, а также пациенты, получающие лечение агонистами гонадотропин-рилизинг гормона.

Другие пубертатные изменения

Изменения концентраций половых стероидов прямо или опосредованно становятся медиаторами и других изменений, характерных для периода полового созревания. В этом возрасте может дебютировать себорейный дерматит. Изменяется флора ротовой полости, и может развиться периодонтит, редко встречающийся в детском возрасте. Усиливается инсулинорезистентность как у здоровых лиц, так и у подростков с сахарным диабетом 1-го типа; возможно, это связано с повышением секреции ГР в этот период.

Эндокринные изменения от внутриутробного периода до пубертата

Секреция гипофизарных гонадотропинов находится под контролем гипоталамуса, который продуцирует импульсами ГнРГ в гипоталамо-гипофизарную портальную систему. Секреция ГнРГ осуществляется при помощи «гипоталамического пульсового генератора», который расположен в аркуатном ядре. Высокочувствительное обратное регулирование реализуется при помощи половых стероидов и ингибина, белка гонадного происхождения, при помощи которого контролируется частота и амплитуда секреции гонадотропинов во время полового развития лиц обоих полов и регулируется менструальный цикл у женщин.

У мужчин ЛГ стимулирует клетки Лейдига продуцировать тестостерон, а ФСГ стимулирует клетки Сертоли продуцировать ингибин. По принципу обратной отрицательной связи ингибин подавляет продукцию ФСГ. Ингибин секретируется в импульсной манере, однако в течение пубертата его концентрации не изменяются.

У женщин ФСГ стимулирует гранулезные клетки продуцировать эстрогены и фолликулы секретировать ингибин; похоже, что ЛГ не играет существенной роли до менархе. В дальнейшем ЛГ запускает овуляцию и стимулирует клетки теки секретировать андрогены.

Внутриутробный период

Концепция продолжающегося развития от плода до взрослого человека прекрасно иллюстрируется изменениями гипоталамо-гипофизарной оси. Гонадотропины определяются в гипофизе и сыворотке крови плода уже в первом триместре беременности. Содержание гонадотропинов в гипофизе постепенно повышается до середины беременности, а затем остается неизменным (достигает плато). В сыворотке крови плода максимальные концентрации ЛГ и ФСГ также определяются в середине беременности, однако затем они постепенно снижаются до родов. В течение первой половины гестации возрастает и содержание ГнРГ в гипоталамусе плода, а также происходит полное анатомическое формирование гипоталамо-гипофизарной системы. Эти данные совместимы с теорией раннего становления секреции ГнРГ, стимулирующего секрецию гонадотропинов гипофизом, за которым следует появление факторов, которые подавляют секрецию ГнРГ, и снижение содержания гонадотропинов во второй половине беременности. Обратная отрицательная связь быстрее формируется у плодов мужского пола, чем у женского, у мальчиков уже внутриутробно циркулируют определяемые концентрации тестостерона во второй половине гестации и более низкие по сравнению с девочками концентрации гонадотропинов.

Изменения после рождения

К родам концентрации гонадотропинов подавлены, однако после родов, из-за постнатального клиренса высоких концентраций эстрогенов, действие ингибирующих факторов снижается, и в течение от нескольких месяцев до нескольких лет в сыворотке крови определяются пики ЛГ и ФСГ. У здоровых мальчиков в течение нескольких месяцев после родов концентрации тестостерона могут быть повышены до уровня середины пубертата. Несмотря на то что в течение первых двух лет жизни отмечаются пики ЛГ и ФСГ, в дальнейшем в период детства концентрации гонадотропинов остаются низкими. Эти всплески концентраций гонадотропинов и половых стероидов могут осложнять диагностику преждевременного полового развития в этом возрасте, так как трудно определить, эти гормональные показатели связаны с центральным преждевременным пубертатом или являются нормальными физиологическими.

Ювенильная пауза или минимальная секреция гонадотропинов в детстве

Несмотря на то что в детстве концентрации гонадотропинов низкие, чувствительные гормональные методы показывают, что уже имеется импульсный характер секреции, и начало пубертата характеризуется увеличением амплитуды импульсов, а не изменением их частоты. Средние суточные концентрации ЛГ, ФСГ и тестостерона заметно повышаются за 1 год до начала физиологических пубертатных изменений. У пациентов с первичным гипогона-дизмом — как это наблюдается при синдроме дисгенезии гонад (синдром Тернера) — отмечается превышение нормального типа секреции гонадотропинов с чрезвычайно высокими концентрациями ЛГ и ФСГ в течение уже первых нескольких лет жизни. Из этих клинических наблюдений видно, что обратная отрицательная связь регулирует секрецию гонадотропинов уже в детстве, и без секреции половых стероидов или ингибина, которые подавляют продукцию ЛГ и ФСГ, наблюдаются значительно повышенные концентрации гонадотропинов в сыворотке крови. У здоровых лиц и у пациентов с гипогонадизмом в середине периода детства концентрации гонадотропинов ниже, чем в неонатальном периоде, однако пределы колебаний значений ЛГ и ФСГ выше при первичном гипогонадизме. Причины снижения концентрации гонадотропинов у пациентов с первичным гипогонадизмом в детстве не вполне понятны, возможно, это связано с повышением влияния центральной нервной системы на секрецию гонадотропинов в этот период жизни. Таким образом, как у здоровых лиц, так и у пациентов с гипогонадизмом, ювенильная пауза обусловлена тем, что центральная нервная система контролирует секрецию ГнРГ.

Перипубертатное увеличение секреции гонадотропинов

У детей в препубертатном периоде наблюдается циркадный ритм секреции ЛГ и ФСГ с низкой амплитудой и низкие уровни половых стероидов, секретирующихся в ответ на ритм гонадотропинов. Задержка во времени, вероятно, связана с тем, что для биосинтеза и секреции половых стероидов требуется определенный период. Таким образом, изменения, описанные далее, не впервые возникают, а базируются на существующей схеме эндокринной секреции. В перипубертатный период увеличивается амплитуда и частота импульсов эндогенной секреции ГнРГ в ранние ночные часы, и через несколько часов наблюдается повышение концентраций тестостерона или эстрогенов, предположительно вследствие того, что ароматизация происходит с задержкой на некоторые время, — схема, которая отличается от препубертатного периода в основном характерным для пубертата увеличением амплитуды секреции. По мере прогрессирования пубертата пики секреции Л Г и ФСГ все чаще и чаще регистрируются в период бодрствования, и, наконец, в позднем пубертате пики присутствуют в течение всего времени суток, устраняя циркадные колебания.
В перипубертатный период эндокринные изменения происходят до начала развития вторичных половых признаков. Секреция гонадотропинов становится менее чувствительной к обратному отрицательному подавлению. До этого времени малые дозы половых стероидов достаточны для снижения секреции гонадотропинов, однако после индукции пубертата для подавления секреции ЛГ и ФСГ требуются значительно большие дозы гормонов.

«Пусковой момент», запускающий начало пубертата, не известен, однако в этом процессе принимают участие некоторые нейротрансмиттеры, например гамма-аминомасляная кислота и N-метил-D-аспартат. Недавно был выделен KISS1, человеческий метастатический супрессорный ген в локусе 19р13.3, который кодирует пептид из 145 аминокислот метастин (или kiss-пептид). Метастин является эндогенным агонистом GPR54, Gq/11 -связанного рецептора семейства родопсина (рецептор метастина), который находится в головном мозге, преимущественно в гипоталамусе и базальных ганглиях, а также в плаценте.

В период от ювенильной до среднепубертатной стадий у интактных обезьянок мужского и женского пола увеличивается содержание мРНК KISS1. Более того, введение KISS1 по интрацеребральному катетеру ювенильным самкам макаки-резус, ранее отвечавшим на введение ГнРГ (так называемый GhRH-primed), дополнительно стимулирует выброс ГнРГ, который прекращается инфузией антагониста ГнРГ. Таким образом, постулировано, что в гипоталамусе приматов в конце ювенильного периода может активизироваться KISS1 через рецептор GPR54 и вызвать повышение амплитуды импульсной секреции ГнРГ в пубертате, выполняя роль триггера начала полового созревания.

Для определения концентрации гонадотропинов были разработаны высокочувствительные «сэндвич» исследования (ИРМИ и ИХМИ). Они могут быть использованы для определения стадии пубертата на основе базальных проб без необходимости определения проведения тестов с ГнРГ. Повышенное содержание ЛГ (> 0,3 Ед/л), определенное при помощи наборов третьего поколения в пробе из нескольких образцов сыворотки крови, является чувствительным предиктором стимулированного ГнРГ пика секреции ЛГ, и таким образом указывает на центральное преждевременное половое развитие или начало физиологического пубертата. При помощи этих наборов третьего поколения можно также зафиксировать значимое логарифмическое увеличение спонтанной секреции Л Г на поздних стадиях препубертата и на ранних стадиях пубертата, когда объем яичек увеличивается с 1 до 10 мл; степень увеличения ЛГ в этот период времени гораздо больше по сравнению с увеличением ЛГ на поздних стадиях пубертата. Степень повышения концентрации тестостерона также гораздо больше на ранних стадиях пубертата, что коррелирует с увеличением содержания ЛГ в этот же ранний период полового созревания.

Секреция половых стероидов

Секреция половых стероидов коррелирует с развитием секреции гонадотропинов. Во время постнатального периода на фоне эпизодического повышения секреции гонадотропинов концентрации половых стероидов в сыворотке крови также периодически повышаются. Это является показателем потенциала секреторной активности неонатальных гонад. Позже, на фоне снижения секреции гонадотропинов уменьшается и продукция половых стероидов гонадами, однако при соответствующей стимуляции — ЛГ или чХГ для яичек и ФСГ для яичников — продукция половых стероидов может происходить в полном объеме. При использовании сверхчувствительных методов определения эстрогенов отмечено, что в препубертате содержание эстрадиола у девочек выше, чем у мальчиков, что свидетельствует об определенной базальной овариальной активности в период ювенильной паузы. С началом пубертата продукция половых стероидов прогрессивно увеличивается. В раннем пубертате половые стероиды, как и гонадотропины, секретируются в циркадном ритме и связываются с ГСП Г, таким образом период полужизни у половых стероидов длиннее, чем у гонадотропинов. Значит, определение среднесуточных концентраций половых стероидов лучше помогает в определении начала пубертата, чем определение средних концентраций гонадотропинов, однако до сих пор эта методика безошибочно не отработана.

Большая часть (97-99%) циркулирующих эстрадиола и тестостерона находится в связанном с ГСПГ виде. Активными являются свободные фракции гормонов, однако ГСПГ модулирует и активность общего тестостерона и эстрадиола. В препубертате у мальчиков и девочек имеются одинаковые концентрации ГСПГ, однако, так как тестостерон подавляет продукцию ГСПГ, а эстрадиол ее стимулирует, содержание ГСПГ у взрослых мужчин примерно в 2 раза ниже, чем у взрослых женщин. Следовательно, снижение концентрации ГСПГ усиливает эффекты андрогенов у мужчин; у взрослых мужчин по сравнению со взрослыми женщинами концентрация тестостерона в плазме крови выше в 20 раз, в то время как концентрация свободного тестостерона выше в 40 раз.

Стимуляция ГнРГ

Развитие пубертата можно оценить при помощи внутривенного введения экзогенного ГнРГ. В детей до двух лет на введение ГнРГ отмечается значимое повышение концентраций ЛГ и ФСГ. В период ювенильной паузы (т. е. период снижения гонадотропинов после 2-летнего возраста и до пубертата) отмечается снижение ответа Л Г на введение экзогенного ГнРГ. В перипубертатном периоде введение 100 мкг ГнРГ внутривенно стимулирует значительное повышение концентраций ЛГ, и этот ответ сохраняется во взрослом периоде жизни. Существенного изменения ответа ФСГ на стимуляцию ГнРГ после начала пубертата не отмечается, хотя выброс ФСГ у девочек больше, чем у мальчиков.

Гонадотропины секретируются в импульсном режиме в ответ на эндогенный ГнРГ, который сам продуцируется эпизодически с частотой 1 пульс каждые 90-120 минут в ответ на работу «импульсного генератора» центральной нервной системы. ГнРГ можно вводить пациенту эпизодическими болюсами при помощи специальной программированной помпы, что позволит имитировать натуральную физиологическую секрецию. В препубертате, когда еще не отмечается пиков секреции гонадотропинов, достаточно несколько дней подобного введения экзогенного ГнРГ для стимуляции пубертатной секреции гонадотропинов. При помощи такого импульсного введения ГнРГ можно восстановить секрецию гонадотропинов у пациентов с гипогонадотропным гипогонадизмом, у которых нет нормальной эпизодической секреторной активности гонадотропинов.

Этот феномен используют в клинической практике для индукции овуляции или сперматогенеза. Изменяя время между импульсами ГнРГ, можно регулировать соотношение концентраций ФСГ к ЛГ, как это делается на фоне изменения частоты пульсов эндогенного ГнРГ в течение нормального менструального цикла и пубертата. Повышение частоты импульсов ГнРГ увеличивает соотношение ЛГ/ФСГ, повышение соотношения характерно для середины цикла и перипубертатных изменений. С другой стороны, если ГнРГ вводится в постоянном режиме, короткий период повышения секреции гонадотропинов сменяется подавлением ЛГ и ФСГ. Этот эффект используют в лечебных целях для терапии центрального преждевременного полового развития.

Лептин и пубертат

Лептин — гормон, который продуцируют клетки жировой ткани — подавляет аппетит через взаимодействие с гипоталамическими рецепторами. Лептин играет основную роль в половом развитии мышей и крыс. У генетически измененных мышей без продукции лептина (ob/ob) пубертат не инициируется. Замещение лептина у таких мышей приводит к пубертатному развитию, и на фоне введения лептина у нормальных, но не зрелых особей наблюдается инициация и прогрессирование полового развития. У человека с дефицитом лептина в 9 лет отмечалось выраженное ожирение и костный возраст соответствовал 13 годам (возрасту нормального пубертата), однако значимых импульсов секреции гонадотропинов или клинических проявлений пубертата не наблюдалось. Лечение лептином привело к появлению пиков секреции гонадотропинов и началу полового развития. У лиц с дефицитом рецепторов к лептину также отмечаются различные нарушения пубертата. Эти и другие данные позволяют предположить, что лептин может быть тем самым неуловимым фактором, который запускает начало пубертата. У детей с ожирением пубертат и менархе начинаются в более раннем возрасте, и лептин является очень подходящим кандидатом для объяснения данного феномена.

Продольные исследования показывают, что у девочек в пубертате содержание лептина увеличивается синхронно увеличению жировой массы тела, в то время как у мальчиков лептин уменьшается на фоне увеличения тощей массы и уменьшения массы жира соответственно увеличению продукции тестостерона. Тем не менее похоже, что у здоровых подростков лептин не играет главную роль в инициации пубертата. Скорее повышение содержания лептина сопровождает половое созревание, чем вызывает его. Складывается "впечатление, что лептин является необходимым компонентом пубертата, но не является главным стимулом полового развития.

Овуляция и менархе

Последней стадией развития гипоталамо-гипофизарной системы является становление обратной положительной связи, благодаря которой наступает овуляция и менархе. В яичниках содержится паракринная система, которая регулирует развитие или атрезию фолликулов; только на поздних стадиях пубертата в созревании фолликулов начинают принимать участие гонадотропины. После середины пубертата эстрогены в определенных концентрациях в определенное время могут стимулировать выброс гонадотропинов, в то время как в более высоких концентрациях они подавляют секрецию ЛГ и ФСГ. В поздней фолликулиновой фазе менструального цикла повышается частота импульсов ГнРГ и повышается соотношение ЛГ/ФСГ Это стимулирует яичники вырабатывать большее количество эстрогенов и приводит к выбросу ЛГ в середине цикла, что становится причиной овуляции. У пациентов с гипоталамической недостаточностью ГнРГ использование запрограммированной помпы, которая обеспечивает введение ГнРГ в импульсной режиме, может использоваться для восстановления фертильности.

Даже если в середине цикла присутствует выброс гонадотропинов, в течение первых менструальных циклов овуляция происходит не всегда; в течение первого года после менархе 90% циклов являются ановуляторными, и не раньше чем через 4-5 лет число ановуляторных циклов в год уменьшается до менее 20%. Тем не менее некоторые первые менструальные циклы могут быть овуляторными.

Таким образом, как у мальчиков репродуктивная зрелость формируется до физического созревания, так и у девочек способность к зачатию и сама беременность могут наступить до физического и эмоционального созревания.

Адренархе

Несмотря на то что в последние годы гипоталамо-гипофизарная система была хорошо охарактеризована, наше понимание механизмов контроля секреции надпочечниковых андрогенов остается во многом неполным. У здорового человека кора надпочечников с возраста 6-7 лет у девочек и 7-8 лет у мальчиков секретирует в увеличивающихся количествах слабые андрогены: ДГЭА, его сульфат ДГЭА-С и андростендион. Постоянное увеличение секреции надпочечниковых андрогенов сохраняется до позднего пубертата. Таким образом, адренархе (секреция надпочечниковых андрогенов) начинается на несколько лет раньше, чем гонадархе (секреция половых стероидов). У пациентов с болезнью Аддисона, у которых нет секреции надпочечниковых андрогенов, и пациентов с преждевременным адренархе, у которых надпочечниковые андрогены секретируются с ранних лет в больших количествах, гонадархе обычно наступает в нормальном возрасте; эти клинические наблюдения позволяют предположить, что возраст адренархе существенно не влияет на возраст гонадархе. Более того, у пациентов, получающих агонисты ГнРГ для подавления секреции гонадотропинов, отмечается прогресс адренархе, несмотря на супрессию ЛГ и ФСГ.

Различные метаболические изменения

Начало пубертата ассоциировано со многими изменениями лабораторных показателей, которые прямо или опосредованно вызваны повышением концентрации половых стероидов. Например, у мальчиков вследствие повышения концентрации тестостерона наблюдается повышение гематокрита и снижение концентраций ЛВП. Как у мальчиков, так и у девочек во время пубертатного ростового скачка отмечается повышение содержания щелочной фосфатазы (что ошибочно интерпретируется как признак опухоли или заболевания печени). Во время ростового скачка повышаются и концентрация ИРФ-1, которая больше зависит от содержания половых стероидов, чем от скорости роста. Пик концентрации ИРФ-1 отмечается через 1 год после пика скорости роста, и содержание ИРФ-1 остается повышенным на протяжении 4 лет, несмотря на то что снижается скорость роста. После начала пубертата у мальчиков уже можно определить содержание простатического специфического антигена.