Минералокортикоиды, минералокортикоидные гормоны

Основными минералокортикоидами, секретируемыми корой надпочечников, являются альдостерон и 11-дезоксикортикостерон (ДОК). Кортизол также обладает минералокортикоидной активностью, но ее проявлению в почках препятствует местная деградация этого гормона. Альдостерон вырабатывается только в клубочковой зоне коры надпочечников. Основным регулятором его продукции и секреции является ренин-ангиотензиновая система, однако на его секрецию влияют также уровни Na⁺ и К⁺ в сыворотке, АКТГ и дофамин. В норме предшественники альдостерона в клубочковой зоне практически не попадают в кровь. Исключением является только 18-гидроксикортикостерон. АКТГ контролирует биосинтез стероидов в пучковой зоне коры надпочечников по двум основным направлениям. Главным продуктом 17-гидрокси-пути является кортизол, а 17-дезокси-пути — ДОК. В значительных количествах образуются также кортикостерон и 18-гидроксикортикостерон, но у человека эти соединения обладают относительно слабой минералокортикоидной активностью.
В отличие от стероидов, вырабатываемых в пучковой зоне, альдостерон слабо взаимодействует с кортикостероидсвязывающим глобулином (КСГ) сыворотки и преимущественно связан с альбумином. На долю его свободной фракции приходится 30-50% его общей концентрации в плазме, тогда как свободные фракции стероидных продуктов пучковой зоны составляют всего 5-10% их общей концентрации. Поэтому альдостерон быстрее исчезает из плазмы (период полужизни - 15-20 минут). В печени он быстро превращается в неактивный тетрагидроальдостерон. В почках 5-10% секретируемого альдостерона превращаются в альдостерон-18-глюкуронид. В моче присутствуют и небольшие количества свободного альдостерона. Скорость секреции альдостерона при суточном потреблении 100-150 ммоль натрия колеблется от 50 до 250 мкг в сутки.
Примерно с той же скоростью секретируется и ДОК. Однако, как и кортизол, он почти полностью связывается с КСГ; на долю его свободной формы приходится менее 5% общей концентрации. В печени ДОК превращается в тетрагидродезоксикортикостерон, конъюгируется с глюкуроновой кислотой и выводится с мочой. Свободный ДОК в моче практически отсутствует. . Минералокортикоидная активность отражает сродство свободного гормона к минералокортикоидным рецепторам. Альдостерон и ДОК обладают примерно равным и высоким сродством к этим рецепторам; близки и общие концентрации этих гормонов в сыворотке. Однако главным минералокортикоидом является именно альдостерон, поскольку гораздо большая его доля находится в свободном состоянии. Кортизол взаимодействует с минералокортикоидными рецепторами почти с тем сродством, что и альдостерон, а его уровень в плазме примерно в 100 раз выше уровня альдостерона. Поэтому во многих тканях (гипофизе, сердце) минералокортикоидные рецепторы связывают именно кортизол. Однако в типичных тканях-мишенях минералокортикоидов. (почки, толстая кишка, слюнные железы) минералокортикоидная активность кортизола невелика, поскольку здесь он под действием 11β-гидроксистероиддегидрогеназы превращается в кортизон, не взаимодействующий с минералокортикоидными рецепторами. При недостаточности или ингибировании 11β-гидроксистероиддегидрогеназы кортизол связывается с этими рецепторами и может участвовать в патогенезе минералокортикоидной артериальной гипертонии.

{module директ4}

Альдостерон и другие минералокортикоиды влияют на транспорт ионов в эпителиальных клетках, действуя на уровне Ка⁺-К⁺-АТФазы. Основной их эффект заключается в поддержании нормальных концентраций Na⁺ и К⁺, а также объема внеклеточной жидкости. Проникая через клеточную мембрану, они взаимодействуют с минералокортикоидными рецепторами цитозоля. Активный стероид-рецепторныи комплекс перемещается в ядро клетки, где модулирует транскрипцию ряда генов, приводя к изменению синтеза определенных РНК и соответствующих белков. К белкам, синтез которых усиливается под влиянием альдостерона, относятся факторы, регулирующие активность натриевых каналов на люминальной поверхности почечных канальцев (что облегчает проникновение в них Na⁺), и компоненты Na⁺-K⁺-ATФaзного насоса. Активность натриевых каналов изменяется уже влечение 1 часа после введения альдостерона. Общее количество таких каналов не увеличивается; альдостерон, по-видимому, открывает ранее синтезированные каналы в собирательных трубочках почек и (отчасти) в дистальных извитых канальцах. Недавно было установлено, что основным медиатором ранней реакции на альдостерон является киназа, регулируемая глюкокортикоидами сыворотки (КРГС, SGK), которая увеличивает активность натриевых каналов. Более поздние эффекты альдостерона (проявляющиеся через 6-12 часов после его введения) включают активацию Ка⁺-К⁺-АТФазы, изменение морфологии клеток и энергетический обмен в них. Некоторые (или даже все) эти эффекты могут быть следствием первоначального повышения внутриклеточной концентрации Na⁺. В результате увеличивается разность потенциалов по обе стороны мембраны клеток почечных канальцев. Повышение отрицательного заряда люминальной поверхности усиливает секрецию К+ главными клетками и Н⁺ вставочными клетками канальцев. Работа натриевой помпы обусловливает выход Na⁺ во внеклеточную жидкость, обеспечивая поддержание ее нормального состава и объема. Все эти изменения происходят и в других секреторных системах (слюнных, потовых и кишечных железах).

Патогенез минералокортикоидной гипертонии

Повышение артериального давления под влиянием минералокортикоидных гормонов обусловлено рядом причин. Первопричиной является увеличение объема плазмы и внеклеточной жидкости. Наблюдения над здоровыми людьми, которым вводили большие дозы минералокортикоидов, а также над больными с альдостеронсекретирующими аденомами надпочечников после отмены спиронолактона, показали, что вначале происходит задержка Na⁺ и воды, сопровождающаяся увеличением веса тела, объема внеклеточной жидкости и минутного объема сердца. Когда объем внеклеточной жидкости возрастает на 1-2 л, возникает феномен «ускользания» из-под влияния минералокортикоидов, и устанавливается новое равновесное состояние. Однако повышенная экскреция К⁺ почками сохраняется, и артериальное давление продолжает расти. Для хронического избытка минералокортикоидов характерны повышение общего периферического сопротивления сосудов и нормализация ударного и минутного объемов сердца. Повышение общего периферического сопротивления отчасти связано с увеличением чувствительности сосудов к катехоламинам, так как уровень адреналина и норадреналина в плазме практически не возрастает. Кроме того, альдостерон может непосредственно действовать на центральные механизмы регуляции артериального давления. У крыс инфузия альдостерона в желудочки мозга повышает артериальное давление, причем этот эффект не снимается и не предотвращается введением в желудочки конкурентного антагониста альдостерона.
Основные эффекты избытка минералокортикоидов (первичный альдостеронизм) включают повышение артериального давления, гипокалиемию и подавление активности ренин-ангиотензиновой системы. Сходные изменения развиваются при повышенной секреции других минералокортикоидов (например, ДОК), при нарушении инактивации кортизола (например, при синдроме кажущегося избытка минералокортикоидов) или при конститутивной активации натриевых каналов (синдром Лиддла). В этих случаях признаки первичного альдостеронизма регистрируются на фоне сниженного уровня альдостерона.