Международные рекомендации 2009 по подбору сахароснижающей терапии у больных сахарного диабета 2 типа

В связи с этим целью лечения сахарного диабета является, с одной стороны, снижение инсулинорезистентности, чтобы сохраняющаяся секреция инсулина могла ее компенсировать, а с другой стороны, необходимо каким-то образом стимулировать или восстановить истощенную секрецию инсулина. Заметим, что стимулирование секреции не предполагает восстановление (нормализацию) функции бета-клеток, а даже наоборот, она на фоне стимуляции может ускоренно нарушаться, о чем пойдет речь ниже.
Постоянно расширяющийся спектр сахароснижающих препаратов для лечения СД2 усложняет алгоритм подбора оптимальной лекарственной терапии, вместе с тем определенные базисные принципы сохраняются неизменными. Прежде всего лечение начинается с попытки уменьшить инсулинорезистентность, на что направлена в алгоритме рекомендация — «модификация стиля жизни», которая предполагает снижение массы тела у лиц с ожирением и увеличение физической активности, что, как известно, повышает чувствительность к инсулину. Кроме того, с момента выявления сахарного диабета рекомендуется назначить лечение метформином, основной механизм действия которого заключается в повышении чувствительности печени к действию инсулина. Назначают минимальную дозу метформина, при необходимости постепенно повышая до максимальной в течение 1—2 месяцев.
Такая достаточно агрессивная лекарственная терапия впервые выявленного СД2 существенно отличается от прежней рекомендации попытаться вначале ограничиться «изменением стиля жизни». Она обосновывается выявленными положительными эффектами метформина в лечении ранних нарушений углеводного обмена, что было показано и в наших исследованиях. Вместе с тем не все больные хорошо переносят метформин, кроме того, он имеет целый спектр противопоказаний, которые нередки у немолодого больного СД2. Попытка назначить метформин максимально возможному числу больных СД2 может подорвать бюджет местного здравоохранения в случаях ограниченных его ресурсов, поскольку в России таблетированными сахароснижающими препаратами больных диабетом обеспечивают бесплатно. В связи с этим ряд российских и зарубежных диабетологов предлагают более сдержанный подход к лечению метформином, который я разделяю и который заключается в следующем: если при впервые выявленном СД2 тощаковая гликемия < 8 ммоль/л и А1с < 10%, то можно ограничиться назначением «изменения образа жизни». И только если через 3—4 месяца диетотерапии и расширения физической активности А1с не станет меньше 7%, к лечению присоединяется метформин. В противном случае лечение СД2 без сахароснижающих препаратов продолжается, но на фоне регулярного, раз в три месяца, контроля уровня А1с.
Из вышесказанного ясно, что вторым кардинальным компонентом алгоритма лечения СД2 становится уровень А1с, который в связи с этим становится рутинным (!) методом исследования. К сожалению, в России внедрение в клиническую практику этого метода пока затруднено из-за его дороговизны. Вместе с тем без него современная практика лечения сахарного диабета оказывается фактически невозможной.
Пограничный уровень А1с 7% был выбран потому, что в ряде исследований было показано существенное возрастание риска развития осложнений сахарного диабета при уровне А1с > 7%. Попытки внедрить в практику лекарственной терапии СД2 более амбициозные цели лечения — А1с < 6,5% или даже < 6% — потерпели крах: в некоторых исследованиях, в которых ставились такие цели, возрастал риск сердечно-сосудистой смерти. Причины этого пока не до конца раскрыты.

Лекарственное лечение СД2 разделено на два уровня:

1. Традиционная лекарственная терапия, проверенная долгой практикой и относительно недорогая, базисом которой являются метформин, сульфаниламиды и инсулин.
2. Лечение, включающее в себя недавно поступившие на рынок фармпрепаратов лекарства с небольшим сроком внедрения в широкую клиническую практику и, ввиду ограничения в производстве дженериков, дорогое.

Если лечение метформином, направленное на снижение инсулинорезистентности, оказывается неэффективным (А1с>7%), тогда при традиционном подходе возможны два различных варианта терапии, направленной уже на преодоление порога инсулинорезистентности путем увеличения в крови концентрации инсулина:

1. назначение сульфаниламидов или глинидов (взаимодействующих с сульфаниламидными рецепторами бета-клеток), чтобы стимулировать секрецию инсулина до уровня, превышающего порог инсулинорезистентности;
2. назначение базального инсулина (НПХ, Лантус, Левемир), чтобы повысить концентрацию экзогенного инсулина в крови выше порога инсулинорезистентности.

При этом метформин не отменяют, так как он хотя и не снизил инсулинорезистентность до уровня, обеспечивающего цель лечения (А1с<7%), но предполагается, что он все равно повысил чувствительность к инсулину, а это, в свою очередь, уменьшает необходимое повышение концентрации инсулина в крови сульфаниламидами или экзогенным инсулином.
Лечение метформином в комбинации с сульфаниламидами является самым дешевым, но на его фоне часто отмечаются гипогликемические реакции и прибавка в весе. Уровень А1с на этой комбинации можно снизить на 1%.
Лечение глинидами особенно эффективно при постпрандиальной гипергликемии, но препараты этого класса оказывают слабый сахароснижающий эффект, и они эффективны только как стартовая терапия препаратами, взаимодействующими с сульфаниламидными рецепторами, например, при изолированной высокой постпрандиальной гипергликемии. Уровень А1с при присоединении глинидов к метформину снижается на 0,4—1%. К сожалению, распространенной ошибкой остается назначение комбинации сульфаниламидов с глинидами, которые хотя и не являются сульфаниламидами, но препятствуют их действию, конкурируя за связывание с общим сульфаниламидным рецептором на бета-клетке. Итак, больной СД2 может получать или только сульфаниламиды, или только глиниды, но никак не комбинацию этих препаратов!

{module директ4}

К традиционному лечению относится и комбинация метформина и/ или сульфаниламидов с акарбозой, что позволяет дополнительно снизить А1с на 0,7—0,9%. Поскольку она нарушает всасывание сложных углеводов, то основным показанием для ее назначения является снижение постпрандиальной гипергликемии. Акарбозу при этом можно назначать на любом шаге (0—3) и уровне лечения (1 или 2), в том числе и на фоне инсулинотерапии СД2. Существенный недостаток акарбозы — провоцирование ею диспепсии, а в комбинации с метформином, который сам по себе вызывает диспептические явления, это может вызвать выраженное желудочно-кишечное расстройство (газообразование, жидкий стул, понос), препятствующее лечению.
Лечение базальным инсулином на фоне лечения метформином (!) (шаг 2) сводится к максимальному приближению к норме или нормализации тощаковой гликемии (целевое значение глюкозы плазмы натощак 6—7 ммоль/л).
Базальный инсулин при традиционной терапии также назначают в случае, когда комбинированная терапия метформином и сульфаниламидами оказалась неэффективной — А1с>7%. Поскольку стимуляторы секреции инсулина, сульфаниламиды, не оказали эффекта, то следует предполагать, что у больного развилась абсолютная инсулиновая недостаточность, а значит, продолжение лечения сульфаниламидами нецелесообразно. В итоге, это возвращает нас к схеме лечения метформином в комбинации с базальным инсулином (без сульфаниламидов!). Когда в качестве базального инсулина используют НПХ, лечение оказывается недорогим.
Комбинация метформина с базальным инсулином считается неэффективной, когда, несмотря на достижение целевых значений тощаковой гликемии (что практически всегда возможно при лечении базальным инсулином), постпрандиальная гликемия и в течение дня перед приемами пищи оказывается повышенной и, соответственно, уровень А1с>7%. В этом случае к лечению добавляют короткий инсулин (шаг 3), компенсирующий прандиальную инсулиновую недостаточность. На схеме указана «Интенсивная инсулинотерапия», что подразумевает достижение в оптимальные сроки целевых значений гликемии и А1с и постоянное последующее поддержание этих значений с помощью инсулина.- Заметим, что целевые значения могут быть достигнуты как на фоне интенсифицированной терапии инсулином (не путать с интенсивной!), т.е. на режиме частых инъекций, так и при традиционном двукратном в сутки введении инсулина, например инъекциями два раза в день готовой смеси простого и пролонгированного инсулинов.
На 1-м традиционном уровне опущена одна возможная и в принципе встречающаяся в клинической практике комбинация сахароснижающих лекарств. Она может возникнуть тогда, когда исходно выбранная на шаге 2-я комбинация метформина с базальным инсулином оказалась неэффективной. В этом случае можно было бы к лечению добавить сульфаниламидные препараты, что нередко и происходит, когда больной категорически отказывается от усложнения режима лечения инсулином или технически такое лечение обеспечить невозможно (больной, например, не в состоянии делать себе инъекции). Но нужно иметь в виду, что базальный инсулин присоединяется к лечению метформином в случае выраженной декомпенсации сахарного диабета — явные симптомы гипергликемии, тощаковый уровень гликемии > 14 ммоль/л и постпрандиальной гликемии > 17 ммоль/л или А1с > 10%. Такой степени выраженности декомпенсация диабета указывает, как полагают, на развитие у больного СД2 уже абсолютной инсулиновой недостаточности. Следовательно, присоединение сульфаниламидов к комбинации метформина с базальным инсулином лишено смысла — потеря бета-клеток лишает сульфаниламиды места их действия.
Вместе с тем в метаанализе, проведенном Yki-Jarvinen Н, показано, что комбинация сульфаниламидов с базальным инсулином или с базальным инсулином и бигуанидами позволяет снизить А1с на 2%, хотя при этом наблюдается дополнительная прибавка в весе, а также учащаются гипогликемии. Таким образом, комбинация сульфаниламидов с базальным инсулином не лишена смысла, особенно если больной не переносит бигуаниды или возможности проведения интенсивной терапии инсулином ограничены. Однако если добавление в этом случае сульфаниламида не приводит к цели лечения, он должен быть отменен. Но, очевидно, нужно безусловно согласиться с тем, что назначение короткого инсулина (шаг 3 — «интенсивное лечение инсулином») несовместимо с сульфаниламидами, поскольку на этом этапе прогрессирования СД2 остаточная секреция инсулина у больного практически отсутствует (стадия абсолютной инсулиновой недостаточности).
Новый подход (2-й уровень) расширяет возможности борьбы с инсулинорезистентностью. Так, например, тиазолидиндионы, в отличие от метформина, повышают не только чувствительность к инсулину печени, но и скелетных мышц. В результате комбинация метформина и тиазолидиндиона должна в еще большей степени снизить инсулинорезистентность. Препараты инкретинового ряда (агонисты ГПП-1 рецепторов и ингибиторы ДПП-4) снижают повышенную при СД2 секрецию глюкагона, понижая его контринсулиновое действие, и в результате дополнительно повышают чувствительность печени к инсулину. Кроме того, баета, эффективно снижая массу тела у тучных больных СД2, также повышает чувствительность тканей к инсулину.
И, наконец, новые классы препаратов (тиазолидиндионы, агонисты ГПП-1 рецепторов и ингибиторы ДПП-4) улучшают нарушенную при СД2 функцию бета-клеток, оказывая при СД2 принципиально новое лечебное воздействие.
Новые препараты можно комбинировать с акарбозой, метформином и сульфаниламидами/глинидами. Баета не сочетается с ингибиторами ДПП-4, а также ее не назначают больным СД2, получающим инсулин.
Существенный недостаток препаратов нового класса — высокая цена. Кроме того, хотя все они успешно прошли многоцентровые международные клинические испытания, опыт их широкого клинического применения остается все еще ограниченным. В связи с этим их внедрение в практику должно проводиться достаточно постепенно и при строгом соблюдении всех показаний и противопоказаний.
В заключение обсуждения 2-го уровня лечения отметим инициативу известного американского диабетолога DeFronze в 2009 году на конгрессе Американской диабетической ассоциации (ADA-2009). Он предложил собственный алгоритм стартовой терапии СД2, который включает в-себя назначение с момента выявления сахарного диабета комбинации трех препаратов — метформина, пиоглитазона и баеты. Он предполагает, что такая комбинация может быть наиболее эффективной, поскольку максимально реализует воздействие на патогенетические механизмы развития диабета:

1. повышается чувствительность печени и периферических инсулинзависимых тканей к инсулину (метформин, Пиоглитазон и Баета/Виктоза);
2. блокируется гиперсекреция глюкагона (баета/виктоза);
3. восстанавливается функция бета-клеток (баета/виктоза и пиоглитазон);
4. снижается избыточная масса тела (баета/виктоза).

Однако это исключительно теоретическое предложение, которое до сих пор не проверено в клинической практике. Ввиду чрезвычайной дороговизны такого лечения, а также непроверенной эффективности и возможных опасных побочных действий комбинации новых средств лечения диабета внедрение этого подхода в диабетологическую практику заведомо преждевременно, хотя и представляет несомненный интерес для диабетологии, вероятно, недалекого будущего.
Когда перепробованные комбинации препаратов 2-го уровня с базальным инсулином не достигают цели (А1с >7%), больного нужно перевести на режим интенсивной инсулинотерапии с присоединением препаратов инсулина короткого действия. При этом все препараты 2-го уровня отменяют, поскольку они существенно удорожают лечение диабета, мало что добавляя к полномасштабной инсулинотерапии. Оставляется только лечение метформином, как недорогое и снижающее инсулинорезистентность и массу тела. Но и то на усмотрение эндокринолога.