Гипергонадотропный гипогонадизм

Наиболее частыми причинами гипергонадотропного гипогонадизма являются хромосомные или соматические нарушения, однако изолированный гипогонадизм без других клинических симптомов может быть также при задержке пубертата. Если гипергонадотропный гипогонадизм присутствует у пациентов с Y-хромосомой или фрагментами Y-хромосомы (генетические мужчины или состояния, описанные ниже), должна проводиться дифференциальная диагностика с тестикулярной дисгенезией. При тестикулярной дисгенезии повышен риск рака гонад (тем не менее среди здоровых мальчиков риск рака яичек невысок; например, частота встречаемости рака яичка в Скандинавии 0,5 на 100000 мальчиков детского возраста).

Синдром дисгенезии семенных канальцев (синдром Клайнфельтера)

Наиболее распространенным видом первичного поражения яичек является синдром Клайнфельтера (кариотип 47, XXY), распространенность которого среди мужчин составляет 1:1000. До пубертата у пациентов с синдромом Клайнфельтера отмечается уменьшение соотношения величин верхнего и нижнего сегментов тела, уменьшение объема яичек, а также чаще встречается задержка общего развития и личностные нарушения. Половое развитие обычно начинается в срок, так как при этом заболевании клетки Лейдига функционально меньше повреждены, чем семенные канальцы, и продукция тестостерона является адекватной для стимуляции начала пубертата. После начала пубертата концентрации гонадотропинов повышаются до уровня, соответствующего кастрации; яички становятся плотными и редко превышают размер более 3,5 см в диаметре. В этот период отмечаются такие гистологические изменения, как гиалинизация семенных канальцев и фиброз, аденоматозные изменения клеток Лейдига, и нарушение сперматогенеза. Часто встречается гинекомастия, от пациента к пациенту варьирует стадия развития вторичных половых признаков.
Другие формы мужского гипергонадотропного гипогонадизма наблюдаются при кариотипах 46, ХХ/47, XXY, 48, XXYY, 48, XXXY и 49, XXXXY. Описано формирование мужского фенотипа и некоторых признаков синдрома Клайнфельтера при кариотипе 46, XX; возможно, в этих случаях происходит транслокация гена SPY на Х-хромосому.

Другие варианты первичного поражения яичек
Растущей когортой больных с нарушением функции яичек являются лица, перенесшие лечение по поводу злокачественных опухолей. К повреждению половых желез приводит химиотерапия — особенно алкилирующими агентами — или лучевая терапия на область гонад. Повреждение оказывается более серьезным, если лечение проводится во время пубертата, а не в препубертатный период; однако даже лечение в препубертате увеличивает риск гипогонадизма. У мальчиков, получавших в препубертатном периоде полихимиотерапию, может нормально прогрессировать половое развитие, хотя у них наблюдается повышение пика концентраций ЛГ, базальных и пиковых концентраций ФСГ после введения ГнРГ, а также снижение количества или отсутствие сперматозоидов в сперме. Таким образом, препубертатный статус не защищает ребенка от повреждения яичек при проведении химиотерапии, и нормальное половое развитие может маскировать значительные эндокринные и репродуктивные повреждения.
Сертоли-клеточный синдром (аплазия сперматогенных клеток) представляет собой врожденную форму поражения яичек, проявляющуюся азооспермией и повышением концентраций ФСГ, при этом отмечается нормальное половое развитие, нормальные концентрации тестостерона, и нет других патологических особенностей. Возможно, в продукции сперматоцитов играет роль фактор азооспермии (AZF), ген которого расположен на хромосоме Yql 1.23.
У пациентов с синдромом Дауна может наблюдаться повышение концентраций ЛГ и ФСГ даже на фоне нормальных концентраций тестостерона, что, возможно, обусловлено частичным первичным гипогонадизмом.

Крипторхизм или анорхия
Если у пациента имеется мужской фенотип, кариотип 46, XY, и не пальпируются яички — это или крипторхизм, или анорхия. При крипторхизме после в/м введения чХГ в дозе 3000 Ед/м2 отмечается подъем концентраций тестостерона выше 2 нг/мл, яички могут опуститься после курса лечения чХГ — инъекции 3 раза в неделю в течение 2 недель.
Если у пациента имеется повышение концентрации тестостерона, но не опускается яичко — значит, имеется крипторхизм; яички должны быть помещены в мошонку хирургическим путем для уменьшения риска повреждения из-за повышенной интра-абдоминальной температуры и для более удобного наблюдения с целью выявления ранних опухолей гонад. Крипторхичные яички могут иметь врожденные нарушения и их функция может быть нарушена даже тогда, когда они были помещены в мошонку в первые годы жизни. Более того, при одностороннем крипторхизме неопущенное яичко может само по себе иметь анормальные гистологические особенности; у таких пациентов в 69% случаев отмечается уменьшение количества сперматозоидов. Таким образом, при одностороннем крипторхизме может наблюдаться бесплодие даже тогда, когда пациент получил раннее лечение по поводу своего заболевания. Кроме того, при орхиопексии можно случайно повредить семявыносящий проток, что приведет к формированию антител к сперме и станет самостоятельной причиной бесплодия. Это зависит от используемой хирургической методики.
Важно точно определить, присутствует ли хоть какая-нибудь тестикулярная ткань у пациента, так как имеется возможность малигнизации необнаруженной половой железы. Диагноз анорхии вследствие синдрома регресса тестикул может быть поставлен при помощи УЗИ, МРТ, лапаротомии, лапароскопии или определения гормональных показателей. Наличие антимюллерового гормона у ребенка свидетельствует о наличии тестикулярной ткани, хотя в период полового созревания это исследование проводить нецелесообразно, так как с началом пубертата концентрации антимюллерового гормона снижаются до неопределяемых значений. Можно определить концентрацию ингибина, который является индикатором наличия функционирующей ткани яичка. За исключением случаев с отсутствием яичек, у пациентов с анорхией в раннем возрасте имеется нормальное строение гениталий, включая правильное формирование вольфовых протоков и регрессию мюллеровых протоков. У таких пациентов яички обычно присутствуют в ранний период внутриутробного развития во время половой дифференцировки, однако затем после 13-й недели гестации деградируют по неизвестным причинам (так называемый «синдром исчезнувших яичек»). У мальчиков препубертатного возраста с непальпируемыми яичками нормальные базальные концентрации гонадотропинов указывают на наличие тестикулярной ткани, даже если снижен выброс тестостерона в ответ на введение чХГ, в то время как повышение базальных концентраций гонадотропинов и отсутствие выброса тестостерона после введения чХГ характерно для анорхии.

{module директ4}

Синдром дисгенезии гонад (синдром Тернера)
Дисгенезия гонад 45, X ассоциирована с низким ростом, женским фенотипом и генитальным инфантилизмом, а также отсутствием полового хроматина в эпителиальных клетках соскоба внутренней поверхности щеки. (Мы не рекомендуем выполнять рутинно определение полового хроматина в соскобе внутренней поверхности щеки, так как в настоящее время мало лабораторий, которые выполняют это исследование правильно, и более современно выполнять исследование кариотипа.) У пациентов отмечаются гонадные тяжи, состоящие из фиброзной ткани без сперматогенных клеток. Другими классическими, но необязательными фенотипическими особенностями являются микрогнатия, «рыбий» рот (опущенные уголки рта), птоз, оттопыренные, низко расположенные уши, бочкообразная или плоская грудная клетка с широко расставленными недоразвитыми сосками, низкая линия роста волос на затылке и широкая шея (крыловидные складки), укорочение пястных костей, вальгусная деформация локтей, структурные аномалии почек, множественные пигментные невусы, уплощенные ногти на руках, сосудистые аномалии левых отделов сердца (наиболее часто встречается коарктация аорты в сочетании с гипертензией). В анамнезе пациента с дисгенезией гонад часто имеются указания на небольшие размеры ребенка при рождении, лимфатический отек конечностей в неонатальном периоде, отсутствие кожных складок на задней поверхности шеи (термины «синдром Бонневи-Ульриха» и «детский синдром Тернера» обычно описывают эти проявления у новорожденных). Часто у пациентов имеются повторные воспаления среднего уха с прогрессирующей глухотой. На фоне седловидной почки, удвоения уретры и других аномалий строения мочевыводящих путей могут быть частые уроинфекции. Интеллект обычно нормальный, однако часто отмечается нарушение пространственной ориентации, что может быть причин проблем с занятиями математикой, особенно геометрией. У пациентов нет пубертатного ростового скачка, и в среднем конечный рост составляет около 143 см. Низкий рост является классической особенностью синдрома Тернера, однако не характерен для других форм гипергонадотропного гипогонадизма, которые возникают без аномалий кариотипа. Низкий рост является следствием отсутствия гомеобокса гена SHOX в псевдоауто-сомальном регионе Х-хромосомы (Xpter-p22.32). При синдроме Тернера секреция гормона роста обычно не нарушена. Тем не менее лечение экзогенными препаратами человеческого гормоном роста улучшает показатели скорости роста и увеличивает конечный рост у больных девочек до нормальных значений. Лобковое оволосение обычно появляется поздно и бывает скудным из-за отсутствия продукции каких-либо овариальных андрогенов; таким образом, при синдроме Тернера отмечается прогресс адренархе даже в отсутствие гонадархе. При синдроме Тернера часто встречается хронический аутоиммунный тиреоидит (гипотиреоз), и у этой когорты пациентов обязательно нужно проводить оценку тиреоидной функции с определением антитиреоидных антител.
При синдроме Тернера концентрации гонадотропинов существенно повышены после рождения до 4-летнего возраста. Затем они снижаются до нормальных значений до ювенильной фазы препубертатного возраста, и затем после 10 лет опять повышаются до уровня, характерного для кастрации.
Варианты синдрома дисгенезии гонад с положительным половым хроматином включают мо-заицизм 45, Х/46, XX, 45, Х/47, XXX и 45, Х/46, ХХ/47, XXX. У больных с подобных кариотипом могут быть классические симптомы дисгенезии гонад или отмечаться меньше проявлений на фоне нормального или почти нормального женского фенотипа. Не у всех отмечаются гонадные тяжи; в некоторых случаях наблюдается формирование вторичных половых признаков, менархе и даже описаны редкие случаи наступления беременности.
Вариант синдрома дисгенезии гонад с негативным половым хроматином включает мозаицизм 45, Х/46, XY. Клинические особенности могут варьировать; у некоторых пациентов отмечаются классические симптомы синдрома Тернера, в то же время может быть неоднозначное строение гениталий или формирование мужского фенотипа. Гонады обычно дисгенетичны, однако могут варьировать от гонадных тяжей до функционирующих яичек. У таких пациентов имеется повышенный риск развития гонадобластомы. Так как гонадобластома может продуцировать андрогены или эстрогены, у пациентов может наблюдаться соответственно андрогенизация или эстрогенизация, что имитирует нормальную функцию половых желез и затрудняет клинический диагноз. При рентгенограммах органов брюшной полости в гонадобластомах могут отмечаться кальцинаты. Из дисгенетичных яичек могут происходит злокачественные опухоли из герминогенных клеток, и поэтому обычно показана орхиэктомия. У некоторых пациентов с вариантом мозаицизма с одной нормальной Х-хромосомой и фрагментом другой хромосомы трудно определить, фрагмент является частью Х- или Y-хромосомы. Если при карио-типировании не выявляется Y-хромосома, может помочь проведение полимеразной цепной реакции для определения специфичной для Y-хромосомы последовательности.
Пациенты с синдромом Тернера, желающие иметь потомство, могут прибегнуть к помощи вспомогательных репродуктивных технологий. После соответствующей гормональной подготовки, оплодотворенная яйцеклетка (обычно яйцеклетка сестры, оплодотворенная спермой мужа пациентки, или дополнительная яйцеклетка пары, одновременно проходящей процедуру ЭКО) помещается в матку пациентки, и на фоне введения экзогенных гормонов вынашивается беременность.

Другие варианты первичного поражения яичников
При проведении химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний яичники оказываются более устойчивыми к повреждению по сравнению с яичками. Тем не менее на фоне медикаментозной терапии может развиться первичный гипогонадизм. Поражение яичников развивается и при лучевой терапии, если они хирургически не «отодвигаются» от пути прохождения пучка облучения или если не покрываются специальной защитой во время облучения брюшной полости. Нормальная функция яичников после проведения химиотерапии не гарантирует нормальную функцию в отдаленном периоде. После химиотерапии описано и отсроченное начало повреждения функции гонад.
У здоровых девочек с присутствием антиовариальных антител наблюдается преждевременная менопауза; у женщин с болезнью Аддисона помимо поражения надпочечников может быть и аутоиммунный оофорит. Дефект биосинтеза половых стероидов вследствие недостаточности 17а-гидроксилазы (Р450с17) проявляется как половой инфантилизм и первичная аменорея у фенотипических женщин (несмотря на генотип) с гипокалиемией и гипертензией. Пациенты с недостаточностью 17ос-гидроксилазы могут иметь яичники или яички, и все равно имеют женский фенотип.

Синдром Нунан, псевдосиндром Тернера (синдром Ульриха, мужской синдром Тернера)
Псевдосиндром Тернера имеет многие такие же клинические симптомы, как и синдром Тернера: шея с крыловидными складками, птоз, низкий рост, деформация конечностей, лимфатические отеки конечностей, однако есть и отличительные особенности — нормальный кариотип, треугольная форма лица, воронкообразная деформация грудной клетки, правостороннее расположение сердца и повышенная частота встречаемости умственной отсталости по сравнению с пациентами с синдромом Тернера. У мужчин может быть неопущение яичек и различная степень выраженности дисфункции сперматогекных клеток и клеток Лейдига. Псевдосиндром Тернера наследуется по аутосомно-доминантному типу с неполной пенетрантностью (локус гена 12q24).

Фамильные и спорадические формы 46, XX или 46, XY дисгенезии гонад
Эти формы дисгенезии гонад характеризуются нормальной структурой хромосом и наличием гонадных тяжей или частично функционирующих гонад. В таких случаях не встречаются клинические проявления, характерные для синдрома Тернера. Если гонадная функция частично сохранена, у пациентов с дисгенезией 46, XY могут формироваться неоднозначные гениталии или развиваться вирилизация во время периода полового созревания. Если гонадная функция отсутствует, у пациентов наблюдается женский фенотип с половым инфантилизмом. У пациентов с дисгенезией гонад 46, XY должна проводиться гонадэктомия для исключения возможности развития опухоли из терминальных клеток.

Первичная аменорея, ассоциированная с нормальным развитием вторичных половых признаков
Если структурные аномалии матки или влагалища являются причиной отсутствия менструаций, и при этом эндокринный статус сохраняется нормальным, у пациентки будут первичная аменорея и нормальное развитие молочных желез и лобкового оволосения. Поперечная влагалищная перегородка может разделять влагалищные отверстие и полость, что приводит к задержке менструальной крови — так же как при неперфорированной девственной плеве. При синдроме Рокитанского-Кюстера-Хаусера отсутствие влагалища сочетается с различными аномалиями развития матки — от рудиментарной двурогой матки (которая может не открываться в вагинальный канал) до практически нормальной матки; при минимальных структурных аномалиях может помочь хирургическая операция, после которой описаны даже случаи восстановления фертильности. Из сопутствующих заболеваний часто встречаются различные аномалии развития мочевыводящих путей, а также заболевания позвоночника и других частей скелета. Наиболее редким структурным нарушением из этой группы аномалий является отсутствие шейки матки при наличии функционально полноценной матки.
У лица с наступившим телархе причиной первичной аменореи может быть мужской псевдогермафродитизм. Синдром полной нечувствительности к андрогенам приводит к формированию женских наружных гениталий и женского фенотипа в отсутствие подмышечного и полового оволосения на фоне нормально развитых молочных желез (синдром тестикулярной феминизации).