Гипофиз при ВИЧ

Примерно у 10% больных СПИДом при аутопсии находили инфаркт или некроз гипофиза. При этом высевались ЦМВ, P. carinii, Cryptococcus, Toxoplasma и Aspergillus. О прижизненной функции гипофиза у таких больных не сообщалось.

Функция передней доли гипофиза

Гипопитуитаризм у больных СПИДом, по-видимому, развивается редко; реакции на стимуляцию ТРГ, ГнРГ или КРГ почти у всех больных нормальны. Как правило, не меняются также уровни пролактина и его реакция на стимуляцию ТРГ. У некоторых больных все же наблюдалась усиленная реакция гипофиза при проведении стимуляционных проб, но клиническое значение таких сдвигов остается неизвестным.
Особое внимание привлекает регуляция секреции ГР у ВИЧ-инфицированных детей, так как у них наблюдается замедление роста (особенно при наличии симптомов СПИДа). У большинства таких детей уровень ГР нормален, хотя иногда отмечают низкое содержание инсулиноподобного фактора роста (ИФР)-1 в сыворотке. Снижение уровня ИФР-1 на фоне относительно нормальной концентрации ГР вообще характерно для нарушения питания, на счет чего и можно отнести эти сдвиги при СПИДе. У взрослых больных, находящихся в стабильном состоянии, уровень ИФР-1 обычно не меняется. ВИЧ-инфекция не меняет и характер суточных колебаний секреции ГР у взрослых. Исключение составляют больные с липодистрофией и отложением жира во внутренних органах.

Функция задней доли гипофиза

У ВИЧ-инфицированных больных (как амбулаторных, так и госпитализированных) часто обнаруживается гипонатриемия. У больных СПИДом на фоне нормоволюмической гипонатриемии наблюдалось повышение уровня антидиуретического гормона (АДГ). Однако многие из этих больных страдали инфекционными заболеваниями легких и головного мозга, что само по себе может быть причиной синдрома неадекватной секреции АДГ. Как и в любом другом случае, разрушение задней доли гипофиза инфекционным процессом или опухолью приводит к развитию нейрогенного (центрального) несахарного диабета. Однако при ВИЧ-инфекции деструкция задней (как и передней) доли гипофиза наблюдается редко.

Инсулинорезистентность, нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет

Вскоре после внедрения КАРВТ в лечение ВИЧ-инфицированных больных в литературе появились описания случаев гипергликемии натощак, нарушения толерантности к глюкозе и даже явного сахарного диабета. Поскольку по времени это совпало с началом применения ИП, изучалась в основном именно их роль в развитии инсулино-резистентности. Однако нарушения метаболизма глюкозы при ВИЧ-инфекции могут быть связаны и с другими факторами, такими как улучшение состояния иммунной системы и изменение состава тела (включая липоатрофию и висцеральное ожирение). У ВИЧ-инфицированных больных отмечалась не только инсулинорезистентность, но и нарушение секреции инсулина и печеночной продукции глюкозы.
В отличие от других инфекционных заболеваний, которые обычно сопровождаются инсулино-резистентностью, для СПИДа характерно увеличение чувствительности к инсулину. Так, у 10 больных с симптомами ВИЧ-инфекции зарегистрирована более высокая чувствительность к инсулину, чем у 10 здоровых людей. Однако при бессимптомной ВИЧ-инфекции этот показатель оставался нормальным. Таким образом, причиной снижения чувствительности к инсулину может быть просто улучшение состояния больных.
Инсулинорезистентность у ВИЧ-инфицированных больных ассоциируется с изменением состава тела, включая уменьшение содержания подкожного жира и его отложения во внутренних органах. Известно, что такие сдвиги способствуют развитию инсулинорезистентности независимо от присутствия или отсутствия ВИЧ-инфекции. Поэтому изменения, наблюдаемые у больных, не обязательно связаны с самой инфекцией.
Среди возможных причин инсулинорезистентности при ВИЧ-инфекции основное внимание уделялось специфической терапии. Действительно, некоторые ИП ослабляют влияние инсулина на уровень глюкозы в крови. По данным плацебо-контролируемого исследования, проведенного двойным слепым методом, однократное введение индинавира здоровым добровольцам на 34% снижало влияние инсулина на скорость исчезновения глюкозы из крови. Введение индинавира в течение 4 недель снижало этот показатель на 17% и ухудшало толерантность к глюкозе. Чувствительность к инсулину может снижаться и под влиянием лопинавира/ритонавира. По данным одного из исследований, введение лопинавира/ритонавира в течение 4 недель не изменяло чувствительности к инсулину, тогда как другие авторы при введении этих препаратов в течение 5 дней наблюдали снижение чувствительности к инсулину на 24%.
Не все ИП ослабляют влияние инсулина на исчезновение глюкозы из крови. По данным плацебо-контролируемого исследования, проведенного двойным слепым методом, атаназавир не изменял этот показатель у здоровых людей.
Лечение ВИЧ-инфицированных больных ампренавиром в течение 48 недель также не изменяло чувствительности к инсулину. Введение ННИОТ не вызывало инсулинорезистентности. В тех исследованиях, в которых ИП заменяли на ННИОТ, инсулинорезистентность уменьшалась.

{module директ4}

Механизм развития инсулинорезистентности под влиянием ИП заключается в острой блокаде транспортера глюкозы GLUT4. Опыты in vitro показали, что ИП (индинавир, ритонавир и ампренавир) избирательно ингибируют транспорт 2-дезокси-глюкозы в 3Т3-L1-адипоциты, не влияя на ранние этапы передачи инсулинового сигнала или транслокацию GLUT4 к поверхности клеток. Индинавир, хотя и слабее, блокировал также GLUT2, который опосредует действие глюкозы на секрецию инсулина. Некоторые ИП (например, ампренавир) присутствуют в сыворотке в меньшей концентрации, чем необходимо для блокады GLUT4.
Снижение чувствительности к инсулину обнаружено и у ВИЧ-инфицированных больных, получающих НИОТ. Однако неясно, связан ли такой эффект с прямым действием этих веществ, реактивацией иммунной системы, улучшением состояния здоровья или сдвигами в составе тела.
У больных с периферической липоатрофией, получающих ИП, нарушается не только действие, но и секреция инсулина. Нельфинавир, индинавир, лопинавир и саквинавир снижали функцию β-клеток на 25%, нарушая именно первую фазу инсулиновой секреции. То же наблюдалось у здоровых добровольцев, получавших индинавир в течение 4 недель. Механизм влияния ИП на функцию Р-клеток нуждается в дальнейшем выяснении.
У некоторых ВИЧ-инфицированных больных усилена и печеночная продукция глюкозы. Уровень глюкозы в крови натощак зависит в основном от ее эндогенной продукции, обусловленной глюконео-генезом и гликогенолизом в печени. У здоровых добровольцев индинавир повышал продукцию глюкозы натощак. В исследованиях с использованием клэмпметода (эугликемическая гиперинсулинемия) индинавир ослаблял угнетающее действие инсулина на эндогенную продукцию глюкозы. У крыс этого не наблюдалось, но продукция глюкозы у человека и крысы определялась разными методами. Влияние других ИП на эндогенную продукцию глюкозы не изучалось.
Известно, что адипонектин (гормон, секретируемый жировой тканью) увеличивает чувствительность печени и периферических тканей к инсулину. У ВИЧ-негативных лиц уровень адипонектина обратно пропорционален количеству висцерального жира. У ВИЧ-инфицированных больных с периферической липоатрофией уровень адипонектина на 50% ниже, чем у больных без изменений распределения жира, и на 75% ниже, чем у здоровых людей. Причины этого снижения неизвестны, но оно могло бы играть роль в развитии инсулино-резистентности у ВИЧ-инфицированных больных. Некоторые авторы относят снижение уровня адипонектина на счет терапии ИП. В культуре жировых клеток ИП снижают уровень адипонектина и его мРНК. Однако в двух исследованиях на здоровых добровольцах наблюдалось не снижение, а повышение уровня адипонектина под влиянием индинавира или лопинавира/ритонавира. Причины разного действия ИП in vitro и in vivo остаются неясными.
Уровень другого гормона жировой ткани, лептина, коррелирует со степенью инсулинорезистентности. Однако у ВИЧ-инфицированных больных с периферической липоатрофией инсулинорезистентность имеет место на фоне сниженного уровня лептина.
Международное общество борьбы со СПИДом рекомендует определять уровень глюкозы натощак до и во время терапии ИП. При наличии у больных факторов риска сахарного диабета (включая периферическую липоатрофию и висцеральное ожирение) целесообразно проводить пероральный тест на толерантность к глюкозе. В случае исходных нарушений углеводного обмена или сахарного диабета у ближайших родственников от применения ИП (за исключением атаназавира) следует воздержаться.
Лечение сахарного диабета, индуцированного ИП, должно быть направлено на устранение конкретных нарушений метаболизма глюкозы. Хотя данные о лечении сахарного диабета, вызванного именно ИП, отсутствуют, ряд исследований посвящен лечению этого заболевания у ВИЧ-инфицированных больных с липоатрофией и липогипертрофией, получающих ИП. У таких больных тиазолидиндионы повышали чувствительность к инсулину. Метформин снижал печеночную продукцию глюкозы и периферическую инсулинорезистентность. Однако применение метформина в сочетании с НИОТ требует осторожности, поскольку последние (особенно ставудин и диданозин), как и метоформин, способствуют развитию лактацидоза.
Улучшать секрецию инсулина, нарушенную под влиянием ИП, могут производные сульфонилмо-чевины. Однако пока неясно, какие именно ИП нарушают функцию β-клеток. Из-за риска развития тяжелой гипогликемии применять производные сульфонилмочевины при легком сахарном диабете, индуцированном ИП, следует с осторожностью.
Причиной развития гипер- или гипогликемии у ВИЧ-инфицированных больных могут быть и средства, применяемые для лечения оппортунистических инфекций. Пентамидин оказывает токсическое влияние на β-клетки, в результате которого вначале развивается острая гипогликемия, а в дальнейшем — сахарный диабет. Риск гипогликемии при использовании пентамидина пропорционален длительности его применения и кумулятивной дозе препарата и особенно велик при почечной недостаточности. В случае развития гипогликемии на фоне лечения пентамидином возрастает и риск последующего развития сахарного диабета. Такой диабет характеризуется низким уровнем С-пептида, что свидетельствует о деструкции β-клеток. Случаи гипогликемии и сахарного диабета описаны также при ингаляционной пентамидиновой терапии. Пентамидин, триметоприм/сульфаметоксазол, а также диданозин и зальцитабин могут вызывать острый панкреатит. При применении ацетата мегестрола (обладающего глюкокортикоидной активностью) у ВИЧ-инфицированных больных наблюдался сахарный диабет. Однако, как показывают контролируемые клинические исследования, этот препарат редко вызывает гипергликемию. Инсулинорезистентность, ведущая к гипергликемии и сахарному диабету, может быть связана и с применением ГР.