Липидный обмен при ВИЧ

Наблюдаемые сдвиги могут быть следствием самой ВИЧ-инфекции, противовирусной терапии, изменения состава тела и восстановления иммунной системы. Лечение нарушений липидного обмена у ВИЧ-инфицированных больных требует учета всех этих факторов.
ВИЧ-инфекция, особенно на поздних стадиях, ассоциируется с некоторым повышением уровней триглицеридов и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Это повышение относят на счет замедления клиренса триглицеридов и (в меньшей степени) увеличения продукции ЛПОНП.
Способностью повышать уровень триглицеридов обладает ряд противовирусных препаратов. Ритонавир (вероятно, за счет стимуляции продукции ЛПОНП) увеличивает их уровень в 2-3 раза. В опытах in vitro этот препарат ингибирует распад аполипопротеина В, который участвует в образовании частиц ЛПОНП. По данным другого исследования, увеличение продукции ЛПОНП обусловлено активацией печеночных белков, связывающих регулируемый стеролами элемент ДНК. Поскольку ритонавир ингибирует фермент CYP3A4 в печени, он увеличивает концентрацию других ИП, разрушаемых этим ферментом. Поддерживающие дозы ритонавира (100 мг дважды в сутки) также повышают уровень триглицеридов, хотя и в меньшей степени. Сочетание лопинавира с ритонавиром увеличивало содержание триглицеридов и холестерина ЛПОНП в плазме здоровых добровольцев соответственно на 83 и 33%. В проспективном исследовании ампренавир у ВИЧ-инфицированных больных увеличивал концентрацию триглицеридов натощак на 90%. Несколько меньшее повышение уровня триглицеридов (на 42-50%) наблюдалось и при введении нельфинавира. Однако не все ИП влияют на уровень триглицеридов; введение индинавира и атазанавира здоровым добровольцам не сказывалось на содержании этих липидов.
Влияние НИОТ на липидный обмен изучено недостаточно. В некоторых (но не во всех) исследованиях повышение уровня триглицеридов наблюдалось при применении ставудина; тенофовир не оказывал такого действия. Не обнаружено изменения метаболизма триглицеридов и при использовании ННИОТ невирапина.
Липоатрофия и липогипертрофия при ВИЧ-инфекции также ассоциируются с повышением уровня триглицеридов. В одном из популяционных исследований уровень триглицеридов выше 300 мг% был обнаружен у 57% больных с такими изменениями распределения жира. Однако неясно, связано ли это с изменением состава тела или с противовирусной терапией.
На ранних стадиях ВИЧ-инфекции уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) снижается. Эффективная терапия сопровождается ростом этого показателя независимо от применяемых препаратов. Возможность прямого влияния ИП на метаболизм холестерина (безотносительно к их действию на ВИЧ) проверялась на здоровых добровольцах. Индинавир, ритонавир, лопинавир/ритонавир и атазанавир не повышали у них уровень холестерина ЛПНП. Повышение этого показателя наблюдалось у ВИЧ-инфицированных больных, получающих ННИОТ (невирапин). При замене ИП на ННИОТ (невирапин и эфавиренц) повышенный уровень холестерина ЛПНП сохранялся. Таким образом, этот эффект при ВИЧ-инфекции объясняется, по всей вероятности, не прямым действием ИП, а просто подавлением активности ВИЧ и улучшением состояния больных.
На ранних стадиях ВИЧ-инфекции (до клинического проявления болезни) уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) снижается до 25-35 мг%. С прогрессированием заболевания этот показатель падает более чем вдвое по сравнению с исходным уровнем. Причина такого снижения остается неясной. В одном популяционном исследовании было обнаружено снижение холестерина ЛПВП у ВИЧ-инфицированных больных, получавших ИП. Однако в последующих исследованиях влияние ИП на этот показатель не было подтверждено ни у ВИЧ-инфицированных больных, ни у здоровых добровольцев. На самом деле, нельфинавир, ампренавир и атазанавир даже увеличивали уровень холестерина ЛПВП на 13-21%. В проспективном исследовании ННИОТ невирапин повышал этот показатель у ВИЧ-инфицированных больных на 50%. Эфавиренц также увеличивал его на 15-23%. Эффект эфавиренца и невирапина сохранялся (хотя и был выражен несколько слабее) при замене ИП на ННИОТ. Следовательно, повышение уровня холестерина ЛПВП обусловлено, по всей вероятности, именно терапией ННИОТ. В некоторых исследованиях было обнаружено снижение этого показателя у ВИЧ-инфицированных больных с липодистрофией, но неясно, насколько это связано именно с ВИЧ-инфекцией.
Международное общество борьбы со СПИДом разработало руководство по диагностике и лечению дислипопротеинемии у ВИЧ-инфицированных больных. Уровень липидов натощак следует определять до начала или смены режимов терапии и повторять такие определения через 3-6 месяцев после начала противовирусного лечения. У больных с исходными сердечно-сосудистыми заболеваниями или неконтролируемой гиперлипопротеинемией нужно сменить препарат, вызывающий соответствующие сдвиги в липидном обмене. В качестве начальной лечебной меры рекомендуется соблюдение рекомендаций Национальной образовательной программы по гиперхолестеринемии (США).
Гиполипидемическая терапия должна соответствовать типу дислипопротеинемии. У больных с уровнем триглицеридов выше 500 мг% применяют производные фиброевой кислоты. Показано, что гемифиброзил и фенофибрат снижают уровень триглицеридов у ВИЧ-инфицированных больных. К препаратам второй линии относятся ингибиторы оксиметилглутарил-КоА-редуктазы. Как и у ВИЧ-негативных больных, при очень высоком уровне триглицеридов может потребоваться комбинированная фармакотерапия.
Ингибиторы оксиметилглутарил-КоА-редуктазы являются первоочередным средством лечения гиперхолестеринемии. Больным, получающим КАРВТ с ИП, рекомендуются, в частности, правастатин, аторвастатин и флувастатин XL. Эти вещества наименее подвержены действию ферментной системы CYP3A4, активность которой снижается или возрастает под влиянием многих ИП. Именно поэтому не следует использовать симвастатин и ловастатин. У больных, получающих ИП, концентрации симвастатина в крови возрастают на 500-3200%.

ВИЧ, антиретровирусная терапия и риск атеросклероза

Изменения липидного и углеводного обмена, наблюдаемые у ВИЧ-инфицированных больных, поднимают вопрос о возможном повышении риска атеросклероза при ВИЧ-инфекции или ее лечении. В ретроспективных исследованиях было обнаружено повышение распространенности сердечно-сосудистых заболеваний среди ВИЧ-инфицированных больных. Некоторые авторы относят и антиретровирусную терапию (особенно ИП) к числу факторов риска атеросклероза (таких как возраст, пол, курение, уровни холестерина ЛПНП и ЛПВП). По данным УЗИ, толщины интимымедии (ТИМ) сонных и бедренных артерий, традиционные факторы риска также способствуют повреждению атеросклеротических бляшек. Однако роль ИП при этом остается недоказанной. При длительном наблюдении за 121 больным, инфицированным ВИЧ, было показано, что увеличение ТИМ зависит только от возраста и степени снижения числа С04⁺-лимфоцитов.

Синдром истощения при СПИДе

До внедрения КАРВТ потеря массы тела наблюдалась почти у 30% больных СПИДом. Синдром истощения при СПИДе включает уменьшение мышечной массы, что непосредственно связано с увеличением заболеваемости и смертности таких больных. У мужчин потеря мышечной массы превышает потерю жира. У женщин, напротив, вначале преобладает снижение именно жировой массы. Потеря веса может происходить как постепенно, так и очень быстро. Постепенное исхудание характерно для желудочно-кишечных расстройств, тогда как острое — для оппортунистических инфекций.

{module директ4}

Причины истощения при СПИДе изучены недостаточно. Предполагается роль голодания, кахексии, гиперметаболизма и гипогонадизма. Голодание, т. е. сниженное поступление калорий, может быть обусловлено ухудшением аппетита или потерями пищевых веществ вследствие желудочно-кишечных инфекций и диареи. Кахексия характеризуется преимущественным уменьшением мышечной массы вследствие многих причин, связанных с исходным заболеванием. Гиперметаболизм в качестве причины синдрома истощения при СПИДе предполагается на том основании, что у ВИЧ-инфицированных больных повышены энергозатраты в покое (ЭЗП). Однако повышение ЭЗП наблюдается и у больных без потери массы тела. У ВИЧ-инфицированных больных с оппортунистическими инфекциями или желудочно-кишечными расстройствами дефицит калорий не компенсируется снижением ЭЗП, как это наблюдается при обычном голодании. Следовательно, истощение при СПИДе обусловлено сочетанием сниженного потребления калорий с гиперметаболизмом. Сохранение гиперметаболизма препятствует восстановлению массы тела.
Почти у 50% больных мужчин и женщин имеются признаки гипогонадизма. Снижение мышечной и жировой массы прямо связано со степенью уменьшения уровня тестостерона. У больных с потерей веса более 10% наблюдается и резистентность к ГР.
Поскольку потеря веса более 10% ассоциируется с повышением заболеваемости и смертности среди ВИЧ-инфицированных больных, усилия врачей направлены на восстановление аппетита и массы тела (особенно безжировой) у таких больных. Дронабинол (производное каннабинола) повышал аппетит больных с синдромом истощения при СПИДе, но практически не влиял на массу тела. Под действием мегестрола увеличивались как аппетит, так и масса тела, но это происходило в основном за счет жира.
Единственным средством, одобренным в настоящее время FDA для увеличения безжировой массы тела при данном синдроме, остается рекомбинантный ГР. Трехмесячный курс лечения высокими дозами ГР (0,1 мг/кг в сутки) приводил к повышению безжировой массы тела на 3 кг и общей массы — на 1 кг. Однако при этом возникали побочные эффекты в виде отеков и болей в суставах. Меньшие дозы ГР (1,4 мг/сут), вводимые в течение 12 недель, практически не увеличивали безжировую массу тела больных. Лечение рекомбинантным ГР обходится весьма дорого, особенно при использовании высоких доз этого препарата.
Поскольку почти у 50% больных СПИДом обнаруживается низкий уровень тестостерона, для их лечения часто применяют андрогены. По данным метаанализа 6 клинических исследований, терапия тестостероном (особенно при его внутримышечном, а не чрескожном введении) увеличивает безжировую и общую массу тела. Однако тестостерон снижает уровень холестерина ЛПВП, и поэтому длительная андрогенная терапия может повышать риск сердечно-сосудистых заболеваний.
Аналогичный эффект наблюдался и при использовании анаболических стероидов. При хронической почечной недостаточности применяют инъекции деканоата нандролона. В двух исследованиях было показано, что этот препарат значительно увеличивает безжировую массу и мышечную силу без токсических эффектов. Пероральные препараты анаболических стероидов, оксандролон и оксиметалон, также повышали безжировую и общую массу тела у мужчин и женщин, но их применение сопровождалось токсическими явлениями со стороны печени и дислипопротеинемией.
Использование антицитокиновой терапии при характерном для СПИДа синдроме истощения не дает обнадеживающих результатов. В двух исследованиях была обнаружена слабая прибавка веса больных при лечении талидомидом (ингибитором ФИО). Однако уровень ФИО при этом увеличивался, и у больных наблюдались побочные эффекты в виде сыпи, лихорадки и повышения концентрации вирусной РНК.

Перераспределение жира при ВИЧ-инфекции

Вскоре после внедрения КАРВТ появились описания синдрома, включавшего абдоминальное ожирение, липоатрофию в конечностях и на лице, инсулинорезистентность и дислипопротеинемию, т. е. аналогичного метаболическому синдрому. В других исследованиях наблюдались отложения жира на затылке («бычий горб»), гинекомастия и липомы. Такое перераспределение жира в сочетании с метаболическими нарушениями некоторые называют ВИЧ-липодистрофией.
Следует отметить, что потеря или накопление жира оценивались разными методами. Раньше ориентировались на субъективные описания самих больных или их внешний вид. Даже с помощью DXA нельзя отличить подкожный жир на животе и туловище от висцерального. Позднее для этого стали использовать КТ или МРТ. Поскольку перераспределение жира развивается годами, о нем судят преимущественно по результатам популяционных, а не проспективных исследований, оставляющих сомнения в адекватности «контрольных» групп.
В зависимости от критериев ВИЧ-липодистрофии ее распространенность колеблется от 11 до 83%. Отложения жира на затылке и в области груди, а также липомы встречаются с разной частотой и были описаны еще до внедрения КАРВТ. Тем не менее на фоне КАРВТ потеря жира на конечностях и лице наблюдается с повышенной частотой. При этом потеря подкожного жира не коррелирует с увеличением его количества во внутренних органах.
Механизм перераспределения жира при ВИЧ-инфекции остается неясным. Периферическая липоатрофия чаще всего наблюдается при использовании аналогов тимидина, особенно ставудина. НИОТ могут вызывать липоатрофию за счет ингибирования митохондриальной ДНК-полимеразы у или снижения уровня митохондриальной ДНК. Один из механизмов может заключаться в том, что ИП ингибируют белок-1, связывающий энхансерный элемент стерол-регулируемых генов (SREBP1). Этот белок влияет на дифференцировку адипоцитов, активируя ретиноидный Х-рецептор (РХР) и рецептор у, активируемый пролифератором пероксисом (PPAR у). Другие факторы патогенеза липоатрофии при СПИДе могут включать пожилой возраст и резкое снижение количества СВ4⁺-клеток. Определенную роль может играть снижение массы тела.
Причины центральной липогипертрофии еще менее понятны. Ее обычно относят на счет действия ИП, хотя данные в этом отношении противоречивы. В первых наблюдениях «бычий горб» отмечался у половины больных, не получавших ИП или КАРВТ. Современные данные указывают на то, что увеличение количества висцерального жира может быть следствием улучшения состояния больных и нормального старения.
Особое внимание уделяют лечению изменений жировой ткани при СПИДе. Потеря жира, особенно на лице, может восприниматься окружающими как признак ВИЧ-инфекции и приводить к социальному отторжению таких людей. Липоатрофия ассоциируется также с такими метаболическими нарушениями, как сахарный диабет и атеросклероз. Один из подходов к ее лечению заключается в замене антиретровирусных средств. Замена ставудина или цитовудина на другие НИОТ сопровождается небольшим, но статистически значимым увеличением подкожного жира. В одном из исследований при переводе больных на абакавир (зиаген) содержание жира в конечностях за 24 недели увеличилось на 0,4 кг, а за 104 недели — на 1,3 кг. Полная отмена НИОТ приводит у увеличению концентрации вирусной РНК. Новые НИОТ, тенофовир и эмтрицитабин, вызывали менее выраженную липоатрофию, чем ставудин. Замена ИП на невирапин, эфавиренц или абакавир не ослабляла периферическую липоатрофию.
Для ее лечения, равно как и для повышения чувствительности к инсулину, можно было бы использовать тиазолидиндионы. Эти вещества, являясь лигандами фактора транскрипции PPARy, теоретически способствуют дифференцировке адипоцитов. Полагают также, что тиазолидиндионы препятствуют ингибированию SREBP1 и его взаимодействию с гетеродимером PXP/PPAR у. Однако в двух из трех рандомизированных исследований не было обнаружено улучшения липоатрофии после лечения тиазолидином в течение 24 недель и более, хотя повышение чувствительности к инсулину регистрировалось постоянно.
Существуют и реконструктивные способы лечения липоатрофии кожи лица с помощью наполнителей. Такие рассасывающиеся наполнители, как поли-L-уксусная кислота, стимулируют продукцию коллагена. В одном исследовании у 43% больных толщина кожи лица при инъекциях этого наполнителя увеличилась за 96 недель более чем на 10 мм. Влияние на продукцию коллагена сохранялось примерно 18 месяцев. Реже с той же целью применялась гиалуроновая кислота. Побочные эффекты включали образование синяков, покраснение и отек тканей лица. В силу временного эффекта наполнителей их применение при периферической липоатрофии не рекомендуется. Более инвазивный метод заключается в аутологичной трансплантации жировой ткани.
При центральной липогипертрофии с успехом применялся ГР. Высокие дозы ГР (6 мг/сут) снижали содержание висцерального жира. Однако у значительного числа больных при этом возникали отеки суставов, задержка жидкости и нарушение толерантности к глюкозе. Меньшие дозы ГР (3 мг/сут) также уменьшали количество висцерального жира, хотя и слабее. ГР в дозе 1 мг/сутки снижал общее содержание жира, но практически не влиял на количество висцерального жира. Новым подходом является применение РГГР, которое увеличивает импульсную секрецию ГР без побочных эффектов, свойственных чрезмерному повышению его концентрации. РГГР, вводимый в дозе 2 мг/сутки на протяжении 12 недель, снижал уровень жира в теле, не сказываясь на чувствительности к инсулину и не вызывая отека суставов и задержки жидкости. Следует подчеркнуть, что лечение как ГР, так и РГГР обходится очень дорого.