Дисгенезия гонад (синдром Шерешевского Тернера): причины, симптомы, лечение, признаки

Одна из 2000-2500 новорожденных девочек не имеет второй половой хромосомы (как X, так и Y), но имеет структурные реаранжировки Х-хромосомы и/или мозаицизм. Пациенты с кариотипом 45, X составляют около 50% от всех пациентов с нарушениями Х-хромосомы. Было выявлено, что 99% плодов с 45, X не выживают более 28 недель гестации, а 15% от всех выкидышей, произошедших в первом триместре, имеют кариотип 45, X. В 70-80% случаев присутствующая Х-хромосома имеет материнское происхождение.

Отличительными чертами 45, Х-дисгенезии гонад являются разнообразные соматические нарушения, половой инфантилизм в постпубертатном периоде из-за дисгенезии гонад и низкорослость. Пациентки с кариотипом 45, X отличаются и в детском возрасте, обычно за счет лимфатического отека конечностей и характерной кожной складки на шее. В старшем возрасте пациентки обычно узнаваемы по лицу с микрогнатией, эпикантом, выступающими и низко посаженными ушами, рыбоподобным ртом и птозом различной степени выраженности. Грудная клетка воронкообразная, шея короткая, широкая и с крыловидными складками (40% пациенток). К дополнительным нарушениям, ассоциированным с синдромом Тернера, относятся почечная патология (30%), пигментные невусы, вальгусная деформация локтей, врожденный вывих бедра, тенденция к образованию келоидных рубцов, отечность тыла кистей и стоп, укорочение четвертых мета-карпальных и метатарзальных костей, деформация Маделунга (хронический подвывих кисти), сколиоз, рецидивирующий отит, который может привести к потере слуха. Нейросенсорная тугоухость развивается с возрастом и обнаруживается у 61% женщин с синдромом Тернера старше 35 лет. Всем пациенткам следует проводить регулярные скри-нинговые аудио-обследования.

У пациенток с синдромом Тернера отмечается увеличение частоты развития пороков сердечно-сосудистой системы. В различных исследованиях частота встречаемости двустворчатого аортального клапана, выявленного при эхокардиографии, составляет от 9 до 34%. Наличие двустворчатого аортального клапана приводит к росту риска развития подострого бактериального эндокардита и с возрастом приводит к стенозу и/или недостаточности аортального клапана. При скрининговых исследованиях у 10% пациентов выявляется коарктация аорты, которая часто сочетается с крыловидными складками на шее. Дилатация аорты является важным фактором риска развития аневризмы и смерти из-за разрыва аорты. Таким образом, всем пациенткам с синдромом Тернера после установления диагноза следует проводить детальное кардиологическое обследование, а в дальнейшем — периодические эхокардиографические или МРТ-исследования для исключения изменений и/или динамического наблюдения за диаметром аорты и состоянием сердечно-сосудистой системы.

Для всех пациенток обязательными исследованиями являются рутинная внутривенная урография или почечная сонография для исключения хирургически корректируемых пороков развития почек. Наиболее частыми вариантами аномалии почек являются «подковообразные» почки, удвоение почечных лоханок и мочеточников, вторичный гидронефроз из-за лоханочно-мочеточниковой обструкции. Были описаны отсутствие почки или полная почечная эктопия. Внутренние протоки, как и наружные половые органы, у таких пациентов обычно развиты по женскому типу, за исключением редких случаев пациентов с кариотипом 45, X, в котором обнаруживаются Y-аутосомные или Y-X-хромосомные транслокации.

Низкорослость является постоянным признаком синдрома дисгенезии гонад. Средний рост пациентов с кариотипом 45, X составляет 143 см, колеблется в пределах 133-153 см. Обнаруживаемая у пациентов с синдромом дисгенезии гонад низкорослость не обусловлена дефицитом гормона роста или ИРФ-1, половых стероидов или тиреоидных гормонов. Она связана в какой-то степени с гаплоидной недостаточностью генов PHOG/SHOX в псевдо-аутосомных участках Х- и Y-хромосом. Назначение высоких доз рекомбинантного человеческого ГР оказывает выраженный эффект и стимулирует рост.

Дисгенезия гонад является еще одним признаком пациенток с кариотипом 45, X. Обычно гонады представляют собой тяжи и содержат только фиброзную строму, расположенную по спирали. Продольные исследования как базального содержания, так и стимулированной гонадотропин-рилизинг гормоном секреции гонадотропинов у пациентов с дисгенезией гонад показали ослабление отрицательной обратной связи системы гипоталамус-гипофиз у детей и подростков с данным заболеванием. Таким образом, определяемые в плазме крови и в моче концентрации гонадотропинов, особенно ФСГ, повышены в раннем детстве и после 9-10-летнего возраста.

Из-за снижения функции яичников пубертат не наступает самостоятельно, поэтому половой инфантилизм является отличительным признаком этого синдрома. Редко у пациенток с кариотипом 45, X наступает самопроизвольное половое созревание, менархе и беременность.

Другие разнообразные нарушения, ассоциированные с этим синдромом, включают ожирение, неостеопорозные переломы в детском возрасте и остеопорозные переломы во взрослом возрасте, сахарный диабет 2-го типа1, тиреоидит Хашимото, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, интестинальные телеангиэктазии и кровотечения, гипертензию, колит, ИБС, инсульт и нервную анорексию. Более чем у 50% взрослых пациентов отмечаются повышение активности ферментов печени: подъем трансаминаз, щелочной фос-фатазы и ГГТ. Большинство пациентов с синдромом Тернера имеет нормальное умственное развитие, примерно у 10% отмечается значимое отставание в развитии. Тем не менее у 70% пациенток наблюдаются трудности в обучении, такие как пространственные нарушения, сложности в решении невербальных проблем, невнимательность. Необходимы раннее выявление и коррекция, равно как и психологическая помощь.

Пройти кариотипирование следует фенотипическим женщинам со следующими признаками:

1. низкий рост (> 2,5 стандартных отклонений [SD] от средних значений) с или без соматической патологии, связанной с синдромом дисгенезии гонад;
2. задержка наступления пубертата при увеличении концентрации ФСГ в крови.

Лечение должно быть направлено на максимальное увеличение роста и индукцию развития вторичных половых признаков, а также наступления менархе в соответствии с возрастными нормами. По результатам клинических исследований, было установлено, что в результате лечения рекомбинантным ГР (0,375 мг/кг/нед. в расчете на 7 ежедневных доз) с или без оксандролона (0,0625 мг/кг/сут в течение месяца) отмечается увеличение роста в среднем на 8-10 см через 3-7 недель терапии. Раннее начало лечения ГР (как только диагностировано отставание в росте) дает возможность более длительно проводить лечение и получить большую прибавку роста, что позволяет начинать заместительную терапию эстрогенами в возрасте, соответствующем пубертату. До начала терапии ГР, учитывая ее стоимость, следует провести детальный анализ преимуществ и побочных эффектов лечения, и обсудить их с родителями и ребенком. Carel с соавт. не обнаружили влияния величины роста на различные параметры качества жизни у пациенток с синдромом Тернера, получавших терапию ГР. Синергистического влияния на рост при использовании комбинированной терапии эстрогенами и ГР не отмечено. Тем не менее в последних исследованиях пациентки, получавшие для индуцирования наступления пубертата эстрогены накожно, имели рост выше на 2,1 см по сравнению с теми, кто получал эстрогены перорально. Эти исследования подтвердили, что, как и у взрослых женщин, пероральный прием препаратов эстрогенов снижает содержание ИРФ-1 и угнетает его метаболические эффекты. У пациенток, получавших ГР и достигших нормальных величин роста, и у пациенток с доказанной дисгенезией гонад, отказавшихся от терапии ГР, заместительная терапия эстрогенами обычно начинается после 12-13-летнего возраста.

Для стимуляции развития вторичных половых признаков у девочек с гипогонадизмом все чаще и чаще применяется накожное введение эстрогенов с помощью пластыря или геля, при котором нет прохождения «первичного барьера» через печень. Alkarberg-Lindgren и соавт. обследовали 15 пациенток, применявших пластырь с эстрадиолом в ночное время в течение 12 часов для симуляции суточных ритмов секреции эстрадиола в раннем пубертатном периоде. Разрезая пластырь с 25 мкг эстрадиола на кусочки, содержащие различные дозы препарата, и измеряя сывороточный уровень эстрадиола, авторы заключили, что 0,08-0,12 мкг/кг массы тела — приемлемая начальная доза эстрадиола при трансдермальном применении. Они также рекомендовали целевые уровни эстрадиола в утренние часы, на которые следует ориентироваться для достижения удовлетворительного уровня развития по Tanner. Начальная доза применяется в течение 9 месяцев, затем дозу увеличивают. Цель терапии — достижение среднепубертатного содержания эстрадиола в течение 15 месяцев. Прогестины добавляют к терапии эстрадиолом через 2 года после начала лечения эстрадиолом. Данных о влиянии применения эстрогенового пластыря на размер матки и минеральную плотность костей нет.

Конъюгированные эстрогены (0,3 мг или меньше) или этинилэстрадиол (3-5 мкг) могут применяться перорально 21 день каждого календарного месяца. Затем доза эстрогенов постепенно повышается в течение последующих нескольких лет до 1,25 мг конъюгированных эстрогенов или 10 мкг этинилэстрадиола ежедневно в течение 21 дня месяца. Минимальная доза эстрогенов, которая необходима для лечения, должна быть достаточной для инициации и поддержания роста матки, развития вторичных половых признаков, менархе, а также предупреждения развития остеопороза. После первого года терапии эстрогенами добавляется 5 мг медроксипрогестерона ацетата или похожий прогестин, прием осуществляют с 10-го по 21-й день месяца для наступления физиологической менструации и снижения риска развития карциномы эндометрия, ассоциированного с приемом чистых эстрогенов. Недавно был опубликован алгоритм ведения взрослых пациенток с синдромом Тернера. При первичном приеме следует провести: (1) детальное физикальное обследование, включая измерение роста, веса и АД; (2) общий анализ крови, определение уровня креа-тинина, активности ренина, уровня Т4 и ТТГ, активности печеночных ферментов, содержания антител (патология щитовидной железы и толстой кишки, IgA тканевой трансглутаминазы), липидного профиля, HgA1C, уровня глюкозы и инсулина; (3) DEXA или QTC для оценки костной плотности, эхокардиографию или МРТ (если исследование не было сделано в течение 3 предшествующих лет), аудиограмму и УЗИ органов малого таза для оценки размеров матки и придатков; и, с учетом заболеваемости, фертильности, психического здоровья и медицинского страхования, выделить группы, которым необходимо продолжение эстрогенной заместительной гормональной терапии. При последующих ежегодных визитах следует брать цитологический мазок со слизистой шейки матки и оценивать функцию печени, уровни Т4, ТТГ, липидов, креатинина, HgAlC и ФСГ. С интервалом 3-5 лет проводится DEXA/QTC, аудиограмма и эхокардио-грамма/МРТ для оценки диаметра аорты.

Важно, чтобы врач обсудил диагноз и прогноз с родителями и пациенткой. Информацию необходимо преподносить в соответствии с возрастом пациентки. Возможности восстановления фертильности следует обсуждать в соответствующем возрасте в зависимости от интеллектуального и социального статуса пациентки. Пациентка должна быть уверена в своих сексуальных возможностях и владеть информацией о возможности восстановления фертильности с использованием донорской яйцеклетки и оплодотворения in vitro. После цикла терапии успех имплантации донорской яйцеклетки составляет до 40%; однако лишь 50% беременностей завершаются рождением живого ребенка из-за большого количества выкидышей. Основным противопоказанием является повышенный риск расслоения аорты во время беременности. Все женщины с синдромом Тернера, желающие забеременеть, должны пройти детальное кардиологическое обследование до подсадки донорской яйцеклетки, а при наступлении беременности следует постоянно следить за состоянием сердечно-сосудистой системы. У пациенток 45, X с синдромом Тернера самостоятельное наступление беременности происходит чрезвычайно редко; и при наступлении беременности высок риск невынашивания, а также Х-хромосомной патологии у плода, аналогично риску у лиц с Х-хромосомным мозаицизмом или структурными нарушениями. Последние исследования выявили увеличение смертности и сопутствующее снижение продолжительности жизни из-за патологии коронарных артерий, врожденных пороков сердца, метаболических и эндокринных нарушений. Многие сопутствующие заболевания, обусловливающие снижение продолжительности жизни, можно выявить при детальном медицинском обследовании и провести консервативную терапию или хирургическую коррекцию. Обычная практика назначения эстрогенов 3 недели из 4 была подвергнута критики из-за отсутствия эстрогенов в течение ХА года. Было высказано предположение, что такой режим приема является фактором недостаточного развития матки у женщин с синдромом Тернера. Тем не менее в других исследованиях эта точка зрения не подтвердилась, в одном исследовании было выдвинуто предположение, что матка достигает нормальных размеров в основном при 45, Х/46, XX мозаицизме.

 Х-хроматин-положительные варианты синдрома дисгенезии гонад

Характерные соматические клинические проявления, равно как и особенности состояния гонад, могут отмечаться у пациентов с аномалиями структуры Х-хромосомы (делеции или добавления) и мозаицизмом половой хромосомы на фоне набора 45, X. Факты свидетельствуют, что гены как длинного, так и короткого плеч Х-хромосомы определяют половую дифференцировку, тогда как гены короткого плеча Х-хромосомы преимущественно предупреждают развитие низкорослости и соматических нарушений, наблюдаемых у пациентов 45, X. Обычно у пациентов с 45, Х/46, XX мозаицизмом имеется нормальный (а не характерный для 45, X) фенотип и даже может отмечаться нормальное половое развитие и фертильность. У пациентов с дупликацией длинного плеча Х-хромосомы и делецией короткого плеча — с так называемой Xq-изохромосомой — отмечается увеличение частоты развития аутоиммунного тиреодита, сахарного диабета 2-го типа и воспалительных заболеваний кишечника по сравнению с пациентами 45, X. У пациентов с кариотипом 46, Хг (X) может быть отставание в умственном развитии и пороки развития, не всегда связанные с синдромом Тернера. Эти нарушения связаны с недостатком инактивации малого кольца Х-хромосомы и, следовательно, функциональной дисомией генов кольцевой и нормальной Х-хромосом.

Х-хроматин-негативные варианты синдрома дисгенезии гонад

У таких пациентов обычно отмечается мозаицизм 45, X и Y-несущих клеток — 45, Х/46, XY; 45, Х/47, XXY; 45, Х/46, XY/47XXY - или возможны структурные аномалии Y-хромосомы. Пациенты варьируют от фенотипических женщин с симптомами синдрома Тернера до пациентов с неопределенными или полностью вирилизованными гениталиями с несколькими стигмами синдрома Тернера. Варианты дифференцировки гонад колеблются от билатеральных тяжей до билатеральных диспластичных яичек, похожих на «нормальные»; также возможно асимметричное развитие (т. е. тяж с одной стороны и диспластичное яичко или, редко, нормальное яичко с другой стороны), иногда называемое смешанной дисгенезией гонад. Развитие наружных гениталий и внутренних протоков коррелирует со степенью дифференцировки яичек и, предположительно, со способностью яичек плода к секреции антимюллерового гормона и тестостерона.

Риск опухолей половых органов существенно увеличивается у пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY и билатеральными тяжами; соответственно, при этом синдроме показано профилактическое удаление гонадных тяжей или диспластичных неопустив-шихся яичек. При неоплазии гонад, из которых чаще встречаются гонадобластомы, во время или после пубертата у таких пациентов обычно наблюдается развитие грудных желез. Для скрининга новообразований может применяться сонография, КТ или МРТ органов малого таза. Гонадобластомы кальцифицируются, и поэтому визуализируются даже при обычной рентгенографии брюшной полости.

Диагностика мозаицизма 45, Х/46, XY основывается на обнаружении клеток 45, X и 46, XY в крови, коже или гонадах. При некоторых вариантах мозаицизма сигнальная хромосома обнаруживается как цитогенетически не различимая — X или Y. В таких случаях используют флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) или молекулярный анализ с Х- и Y-специфичными зондами для определения происхождения сигнальной хромосомы, так как гонадобластомы встречаются у пациентов с отсутствующей Y-хромосомы — даже при деле-ции гена SRY. Решение относительно пола должно основываться на возрасте, в котором был поставлен диагноз, и возможности нормального функционирования наружных половых органов. Большинство пациентов с мозаицизмом 45, Х/46, XY, диагностированным при амниоцентезе, имеют нормальные мужские гениталии и яички с нормальным гистологическим строением. Гениталии неопределенного строения описаны у пациентов с ошибочно диагностированным мозаицизмом 45, Х/46, XY. Мы наблюдали низкорослого 30-летнего мужчину с установленным 45, Х/46, XY мозаицизмом, имевшего нормальные мужские половые органы и фертильность.
У фенотипических женщин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, с предопределенным женским полом, дисгенетичные гонады должны быть удалены из-за риска малигнизации. Применение эстрогеновой терапии начинают с пубертата, как и у пациентов с кариотипом 45, X. У детей с таким кариотипом и предопределенным мужским полом все ткани половых органов, за исключением функционально и гистологически нормальных и находящихся в мошонке, должны быть удалены. При гипоспадии проводится ее коррекция. В пубертатном периоде, в зависимости от сохранности функции гонад, показано начало заместительной терапии андрогенами в дозах, аналогичных прописываемым пациентам с неполной формой XY-дисгенезии гонад. Пациентам с яичками, опушенными в мошонку, показано клиническое обследование и УЗИ. Биопсия гонад показана в постпубертатном периоде для выявления возможной карциномы in situ, предракового состояния. Если выявлено заболевание, показана лучевая терапия в низких дозах или гонадэктомия после извлечения спермы.

В подростковом возрасте проводится биопсия гонад детям с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющим нормальные гениталии и сохранные яички по данным исследования АМГ, ингибинов А и В, содержания гонадотропинов и МРТ органов малого таза. Если при биопсии и УЗИ не выявляется карцинома in situ, следующую биопсию рекомендуется проводить в 20-летнем возрасте. Вопрос о риске озлокачествления тканей гонад у мужчин с мозаицизмом 45, Х/46, XY, имеющих нормальные мужские половые органы и гистологически и функционально нормальные яички, опустившиеся в мошонку, все еще остается открытым, хотя мы предполагаем, что он не выше, чем у мужчин с кариотипом 46, XY.

Дисгенетические 46, XX и 46, XY НПР (46, XX и 46, XY дисгенезия гонад)

Термин дисгенезии XX и XY применяется у пациентов с кариотипом 46, XX и 46, XY, имеющих билатеральные гонадные тяжи, женский фенотип и не имеющих соматических признаков синдрома Тернера. В возрасте периода пубертата у таких пациенток отмечается половой инфантилизм, постка-страционные концентрации гонадотропинов в крови и в моче, нормальный или высокий рост, евнухоидные пропорции тела.

Дисгенетические 46, XX НПР (46, XX дисгенезия гонад)

Дифференцировка яичников, как и яичек, зависит от ряда аутосомных генов, включая WT1, SF-1, DMRT1, WNT4, FOXL2, и фоллистатина для нормального органогенеза. К тому же, в отличие от яичек, для нормального развития и функционирования яичники нуждаются в наличии стволовых клеток. Таким образом, к ХХ-дисгенезии гонад могут привести мутации в генах аутосом и Х-хромосомы, происходящие, к примеру, при дифференцировке и развитии стволовых клеток, миграции в закладку гонад и мейозе в ооцитах. Распространение CAG повторяющегося участка на непостоянном Х-локусе может вызвать повышенное истощение ооцита. Гаплоидная недостаточность FOXL2 — гена, расположенного на хромосоме 3q23 — является причиной аутосомно доминантного блефарофимоз-птоз-эпикант инверсивного синдрома (БПЭС типа 1) и ХХ-дисгенезии гонад. Был описан женский фенотип с мутациями в FOXL2, но без БПЭС.

Согласно полученным в Финляндии данным, семейные и спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, встречаются с частотой 1:8300 женщин. Анализ генеалогического древа пациентов с семейными случаями заболевания позволил выявить аутосомно-рецессивный путь наследования. При анализе семейных случаев заболевания в Финляндии был выявлен участок хромосомы 2р, ответственный за развитие ХХ-дисгенезии гонад у женщин; это ген, кодирующий рецептор ФСГ, локализованный на хромосоме 2р. У пациентов с ХХ-дисгенезией гонад была выявлена мутация 7-го экзона этого гена. Мутация обнаруживалась во внеклеточном лиганд-связывающем домене рецептора ФСГ, за счет чего снижалась связывающая способность и, соответственно, передача сигналов рецептором. В период полового созревания это приводит к различным нарушениям функций яичников, вплоть до «стрековых гонад» с гипергонадотропным гипогонадиз-мом у некоторых девушек. В ряде исследований Западной Европы и США у женщин с 46, XX дисгенезией гонад не выявлялись мутации гена рецептора ФСГ, что подтверждает редкую встречаемость данной мутации как причины ХХ-дисгенезии гонад вне Финляндии. Гомозиготные мужчины с такой мутацией фенотипически здоровы, однако сперматогенез может быть как нормальным, так и полностью отсутствовать.

Исследования семейных когорт подтвердили гетерогенность патогенеза данного синдрома. Описаны сиблинги — оба с агенезией гонад, но один с кариотипом 46, XX, а другой с кариотипом 46, XY; это подтверждает участие аутосомных генов в формировании заболевания. Скорее всего, у этих пациентов не было дефекта рецептора ФСГ, если учесть развитие нормального мужского фенотипа XY при мутации такого типа; возможно, мутация была в аутосомно-рецессивном гене, участвующем в детерминации гонад. В одной семье у 4 женщин была выявлена наследственная интерстициальная делеция длинного плеча Х-хромосомы, включавшей участок q21-q27. Этот участок предположительно содержит ген или гены, регулирующие развитие и функционирование яичников. В трех семьях была отмечена ассоциация ХХ-дисгенезии гонад с нейросенсорной тугоухостью. В некоторых пораженных группах сиблингов отмечался широкий спектр клинических проявлений: от нормального развития молочных желез и наступления менархе до вторичной аменореи, что отражало разнообразные степени нарушения овариальной функции.

Диагноз 46, XX дисгенезии гонад должен быть исключен у фенотипических женщин с половым инфантилизмом и нормальными мюллеровскими структурами, без соматических стигм синдрома дисгенезии гонад (синдрома Тернера). При кариотипировании выявляются только 46, XX клетки. Как и при синдроме Тернера, концентрации гонадотропинов повышены, а эстрогенов — снижены, при этом на УЗИ или МРТ выявляются гонадные тяжи или недоразвитые яичники. Лечение заключается в применении заместительной эстрогено-прогестероновой терапии в циклическом режиме, как было описано выше для пациентов с синдромом Тернера.

Спорадические случаи ХХ-дисгенезии гонад, аналогично семейным формам, могут быть представлены гетерогенной с патогенетической точки зрения группой пациентов. ХХ-дисгенезию гонад следует дифференцировать от овариальной недостаточности вследствие: лучевой или химиотерапии при лечении злокачественных опухолей у детей, перенесенных инфекций (таких как эпидемический паротит), циркулирующих антител к рецепторам гонадотропинов, биологически неактивного ФСГ, нечувствительности яичников к гонадотропинам, галактоземии, а также нарушений синтеза стероидов (эстрогенов) — например, недостаточность аро-матазы. В последнем случае при проведении УЗИ или МРТ выявляются поликистозные яичники.

Дисгенетические 46, XY НПР (46, XY дисгенезия гонад)

46, XY дисгенезия гонад возникает как спорадически, так и в рамках семейных случаев. Пациенты с полной формой этого синдрома характеризуются женскими наружными половыми органами, нормальным или высоким ростом, билатеральными стрекгонадами, наличием производных мюллеровых протоков, половым инфантилизмом, евнухоидной внешностью и кариотипом 46, XY. Достаточно часто встречается гипертрофия клитора и, как в семейных, так и в спорадических случаях, возможны варианты проявлений от полной картины синдрома до двойственного развития наружных половых органов. Фенотипически картина полного и неполного синдрома XY-дисгенезии гонад зависит от степени дифференцировки ткани яичек, возможностей функционирования яичек плода, секреции тестостерона и антимюллерового гормона. В раннем детском возрасте и в период полового созревания концентрации гонадотропинов значительно повышены.

При анализе спорадических и семейных случаев 46, XY дисгенезии гонад было обнаружено, что у 15-20% пациентов имеются мутации в HMG участке гена SRY, участвующего в связывании или изгибании ДНК с помощью белка SRY, или мутации внутриядерных сигнальных молекул — калмо-дулина или считывающего домена гена SRY. У большинства пациентов с выявленными мутациями отмечался «полный» синдром дисгенезии гонад. У пациентов с грубой делецией короткого плеча Y-хромосомы, помимо дисгенезии гонад, могут присутствовать стигмы синдрома Тернера. Мутации в HMG участке гена SRY встречаются у здоровых 46, XY отцов «дочерей» с 46, XY дисгенезией гонад. Такие семейные когорты предполагают, что мутации и изменчивость генов могут повредить либо уровень, либо время начала экспрессии SRY, что определяет соответственно либо нормальную, либо нарушенную дифференцировку яичек. У лиц без выявленных нарушений гена SR Y причинами заболевания могут быть мутации вне HMG участка гена SRY, а также в Х-сцепленных или аутосомных генах, ответственных за окончательную дифференцировку и функционирование яичек.
Более чем у 20 пациентов с 46, XY дисгенезией гонад была выявлена дупликация Хр21.2 —> р22.11 участка Х-хромосомы. В этом участке находится ген DAX1. Делеция или мутация DAX1 у мужчин вызывает гипоплазию надпочечников и гипогона-дотропный гипогонадизм. Тот факт, что мужчины с гипоплазией надпочечников и гипогонадотроп-ным гипогонадизмом имеют нормальную половую дифференцировку подтверждает, что DAX1 не является необходимым для половой дифференцировки человека, но тем не менее влияет на дифференцировку яичек.

В литературе описаны женщины с надпочечни-ковой недостаточностью, у которых отсутствуют гонады и мюллеровские структуры на фоне кариотипа 46, XY и гетеро- и гомозиготных мутаций в SF-1. В последнее время был существенно расширен фе-нотипический спектр мутаций SF-1, и в него вошли пациенты с дисгенезией гонад и с кариотипом 46, XY с нормальной функцией надпочечников. В одном из исследований было установлено, что трое из 6 пациентов с кариотипом 46, XY с полной дисгенезией гонад имели гомозиготные мутации в гене DHH. В исследованиях на лабораторных животных было подтверждено, что в тестикулах зародышей мышей Dhh экспрессируется сразу после Sry, регулируя формирование семенных канатиков и дифференцировку клеток Лейдига.

Из-за мутации одной аллели SRY-связанных генов SOX9 на 17-й хромосоме возникает XY-дис-генезия гонад, ассоциированная с кампомелической дисплазией. К тому же XY-дисгенезия гонад может быть связана с 9р- (DMRT1) и 10q- делениями, а также с дупликацией 1р31—35 (WNT4). Причиной XY-дисгенезии гонад в сочетании с аномалиями развития почек (т.е. синдрома Дениса-Драша, Фрейзера и WAGR-синдрома) являются мутации и делеции в гене-репрессоре опухоли Вильмса WT1.

Лечение фенотипических женщин с 46, XY дисгенезией гонад включает профилактическую гонадэкто-мию после установления диагноза и заместительную эстрогенную терапию в пубертатном периоде. При неполной форме XY-дисгенезии гонад в детском возрасте рекомендуется установление мужского пола и лечение заместительной терапией тестостероном для увеличения размеров полового члена. Необходимо рассматривать вопрос о профилактической гонадэктомии, так как фертильность не сохранена (гонадотропины всегда, без исключения, повышены, концентрации АМГ и ингибина В низкие или неопределяемые), к тому же имеется повышенный риск злокачественной трансформации недоразвитых гонад. При сохранении гонад следует проводить их биопсию в пре- и постпубертатном возрасте для выявления начальных злокачественных образований (карцинома in situ). При ее выявлении после извлечения спермы показана гонадэктомия или местная лучевая терапия низкими дозами. У пациентов с мужской идентификацией пола рекомендуется проведение протезирования яичек во время гонадэктомии и поддерживающей терапии андроге-нами в пубертатном периоде. Применяют масляную форму тестостерона энантата (или другого пролонгированного эфира тестостерона), начиная с 50 мг внутримышечно каждые 4 недели, после достижения костного возраста 14,5 лет постепенно увеличивают дозу до полной заместительной — 200 мг внутримышечно каждые 2 недели.