Склеродермия: что это такое, лечение, симптомы, диагностика, причины, признаки

Что такое склеродермия

Склеродермия — редкое заболевание с распространенностью примерно 1 случай на 5000 населения, ежегодная заболеваемость составляет от 1 случая на 50 000 до 1 случая на 300 000 населения. В узком смысле склеродермия означает заболевание, поражающее кожу и подкожные ткани (ограниченная склеродермия, например бляшечная), и заболевание с поражением внутренних органов при системной склеродермии. Для ограниченной склеродермии характерен фиброз кожи и прилегающих структур, отсутствие склеродактилии или околоротового поражения, феномена Рейно и/или околоногтевой телеангиэктазии.

Среди генерализованных форм заболеваний различают лимитированную и диффузную формы системной склеродермии. При лимитированной кожной форме поражение не распространяется выше локтевых и коленных суставов, хотя может быть вовлечена кожа лица. При диффузной кожной форме поражение захватывает проксимальные области конечностей и туловища. Диффузная склеродермия более характерна для афроамериканцев, лиц негроидной расы в Африке и для индейцев племени чокто. Исследование генома выявило локусы предрасположенности в трех различных не-HLA хромосом: ген фибриллина на хромосоме 15, ген SPARC (секретируемый кислый белок, обогащенный цистеином) на хромосоме 5 и ген топоизомеразы I на хромосоме 20.

Характеристика диффузной и лимитированной кожной склеродермии

Термин CREST часто, но не всегда, используют как синоним лимитированной кожной склеродермии с начала 1960-х гг. Пациенты с CREST-синдромом имеют, как минимум, три признака из следующих пяти.

• Кальциноз (Calcinosis).
• Феномен Рейно (Raynaud's phenomenon).
• Нарушение моторики пищевода (Esophageal dysmotility).
• Склеродактилия (Sclerodactyly).
• Телеангиэктазии (Telangiectasia).

CREST-синдром можно рассматривать как лимитированную кожную склеродермию. Уолгейм (Wollheim) предположил, что пять компонентов CREST-синдрома не представляют особый подвид склеродермии, и отдельные проявления CREST-синдрома могут встречаться при обычной системной склеродермии.

Патофизиология склеродермии

Среди патофизиологических механизмов при склеродермии можно отметить три наиболее важных:

• дисфункцию фибробластов, приводящую к повышению синтеза и отложению внеклеточного матрикса, особенно коллагена;
• патологию сосудов, приводящую к тканевой гипоксии;
• иммунный ответ при нарушенной функции Т- и В-лимфоцитов и синтез аутоАТ.

Повреждение эндотелия и дисфункция сосудов развиваются рано, активированные лимфоциты секретируют трансформирующий фактор роста β (TGF-β), что вызывает повреждение эндотелия и повышенную регуляцию главного комплекса гистосовместимости, адгезионных молекул и фактора роста соединительной ткани (CTGF). TGF-β поддерживает фибробласты в активированном состоянии, ускоряет синтез коллагена и белков матрикса, снижает синтез разрушающих коллаген ММП. CTGF служит важным фактором роста при фиброзе, усиливает ангиогенез и структурную организацию соединительной ткани. Повреждение эндотелия приводит к увеличению синтеза эндотелина-1 и нарушению высвобождения простациклина, что вызывает нарушение баланса между сосудорасширяющими и сосудосуживающими веществами. Эндотелин-1 в сочетании с факторами, вырабатываемыми тромбоцитами, превращает гладкомышечные клетки сосудов в миофибробласты, а их пролиферация приводит к сужению просвета сосудов. Позднее в процессе заболевания преобладают воспалительная сосудистая патология и фиброз в виде уплотнения кожи, интерстициального фиброза легких, поражения ЖКТ и почек.

Диагностика склеродермии

95% пациентов со склеродермией имеют положительные АНАТ, но специфические типы диагностически недостоверны. Антицентромерные AT и AT к топоизомеразе I (aHra-SCL-70) обладают низкой чувствительностью, и диагноз склеродермии при отрицательном результате не исключается. Наличие антицентромерных AT более характерно для лимитированной кожной склеродермии. AT к топоизомеразе I обладают лишь 30% чувствительностью, но они высокоспецифичны для системной склеродермии и коррелируют с интерстициальным поражением легких.

Капилляры кожи могут быть визуализированы в области ногтевого ложа с использованием офтальмоскопа, дерматоскопа или при помощи специального видеооборудования. Описаны несколько видов аномалий, включая расширение и формирование аневризм, запустевание, кровоизлияние и прорастание капилляров. Три четверти пациентов со склеродермией имеют аномалии капилляров ногтевого ложа, и наличие нормальных капилляров представляет самый сильный фактор, предполагающий отсутствие склеродермии у пациентов с феноменом Рейно. По-видимому, различий в капиллярах ногтевого ложа при лимитированной кожной и диффузной кожной склеродермии нет.

Первой жалобой при лимитированной кожной склеродермии становится феномен Рейно, в то время как пациенты с диффузной кожной склеродермией часто обращаются с генерализованным безболезненным отеком рук, уплотнением кожи или артралгиями, с феноменом Рейно или без него. Сначала они могут жаловаться на утолщенные, отечные пальцы по утрам, а затем и в течение всего дня. Это отечная стадия, при которой при надавливании на кожу ямок обычно не образуется. В период от нескольких месяцев до нескольких лет процесс обычно доходит до индуративной стадии с уплотнением и утолщением кожной и подкожной клетчатки, кожа становится блестящей. Утолщение дермы и утончение эпидермиса приводят к потере придатков кожи: выпадают волосы, атрофируются потовые железы. Может быть отмечена пятнистая гипер- и гипопигментация. Поражение лица может привести к развитию «сжатого» носа, «натянутых» губ и внешности, «напоминающей мышь». В итоге наступает атрофическая стадия, при которой дерма размягчается и истончается, но остается прочно связанной с подкожно-жировой клетчаткой. При лимитированной кожной склеродермии отмечают группы расширенных извитых капилляров и венул. Боль в суставах, неподвижность и контрактуры — результат фиброза вокруг сухожилий и других околосуставных структур. Наиболее характерны контрактуры суставов кистей, но могут встречаться и контрактуры крупных суставов. У некоторых пациентов пальпаторно и/или аускультативно выявляют шумы трения глубоких сухожилий вследствие развития фиброзного тендосиновита.

Язвы кожи существуют в двух формах: ишемические язвы в области кончиков пальцев и язвы в области костных выступов, где кожа сморщена, уплотнена и подвержена травматизации. Ухудшение васкуляризации обусловливает плохое заживление. При лимитированной и поздней диффузной кожной склеродермии может развиться кальциноз в областях давления, таких как подушечки пальцев, сумка локтевого сустава, разгибательная поверхность предплечья, ягодицы и область вокруг надколенника.

Вторая по частоте (70-90%) поражаемая система — ЖКТ. Отличительная черта — фиброз гладкомышечных клеток, приводящий к нарушению моторики ЖКТ, у 80% пациентов развивается нарушение моторики пищевода. Нарушенное опорожнение желудка и сниженный тонус нижнего сфинктера пищевода приводят к рефлюксу с развитием изжоги и дисфагии. В более поздней стадии может возникнуть пищевод Баррета и стриктуры, повышается риск развития аденокарциномы пищевода. Нарушение моторики наблюдается на протяжении всего ЖКТ и может обусловливать вздутие живота, рост бактериальной микрофлоры в тонкой кишке и мальабсорбцию, псевдонепроходимость, тяжелый запор и мегаколон (расширение толстой кишки).

Поражение легких встречается у более чем 70% пациентов и служит самой частой причиной смерти, связанной с системной склеродермией. Характерен фиброз легких, он может вызвать тяжелый рестриктивный легочный процесс. При рентгенографии органов грудной полости выявляют интерстициальное уплотнение нижней доли по сетчато-узловому типу. КТ высокого разрешения может показать изменения по типу «матового стекла», представляющие собой альвеолит или фибротические пустоты с бронхоэктазами. Серия исследований функции внешнего дыхания может зафиксировать изменения объемов легких с рестрикцией и усиление нарушений газообмена. Определяемая при катетеризации правой половины сердца и эхокардиографии легочная гипертензия встречается у 20-40% пациентов с системной склеродермией. Пятилетняя выживаемость составляет 10% для лиц с легочной гипертензией и 80% для лиц без нее. Легочная гипертензия может развиться рано, особенно при лимитированной кожной системной склеродермии, и может наблюдаться и без легочного фиброза. При диффузной кожной системной склеродермии развитие легочного фиброза может привести к вторичной легочной гипертензии. У пациента развивается одышка, не соответствующая любым найденным в легких изменениям, при аускультации сердца можно выявить акцент II тона над легочной артерией. Причиной развития легочной гипертензии является несоразмерное снижение диффузионной способности альвеолярно-капиллярной мембраны, определяемой по диффузии угарного газа (СО), относительно форсированной жизненной емкости легких.

Поражение почек встречается практически только у пациентов с диффузным кожным поражением. Почечный криз, связанный со склеродермией, который может привести к быстрой смерти или диализу, остался в прошлом из-за применения ингибиторов АПФ. Криз развивается чаще у пациентов с ранней диффузной кожной склеродермией при быстром прогрессировании поражения кожи. Он характеризуется усиливающейся артериальной гипертензией, проявляющейся головной болью, затруднением дыхания, судорогами, кровоизлиянием в сетчатку, левожелудочковой и почечной недостаточностью.

Прогноз при склеродермии

Итальянские и французско-канадские исследования сообщают о повышенной смертности при увеличении поражения кожи согласно классификации с определением диффузных, промежуточных и лимитированных форм. Пятилетнее исследование, проведенное в Великобритании, определило в монофакторном анализе неблагоприятные прогностические факторы, такие как пожилой возраст, диффузное кожное поражение, более высокий индекс поражения кожи, повышенная СОЭ и признаки поражения внутренних органов. Однако анализ с логистической регрессией определил, что протеинурия, повышенная СОЭ и сниженная диффузионная способность угарного газа представляют собой самые важные факторы. Легочная гипертензия оказывает крайне плохое влияние на выживаемость и исход, потому что прогрессирующее увеличение давления в легочной артерии приводит к развитию недостаточности правого желудочка, аритмиям и смерти. Средняя выживаемость у нелеченных пациентов с первичной легочной гипертензией составляет 2,8 года с момента постановки диагноза. У нелеченных и леченных пациентов с легочной гипертензией, связанной с системной склеродермией, средняя выживаемость при тяжелом течении составляет менее 1 года.

Некоторые симптомы ассоциированы со специфическими AT: интерстициальная болезнь легких — AT к топоизомеразе I (Scl-70); антицентромерные AT встречаются при некрозе пальцев и застойной легочной гипертензии, не связанной с легочным фиброзом. AT к РНК полимеразе III при лимитированной кожной склеродермии коррелируют с тяжелым поражением кожи и почек. Ahth-U3RNP AT, включая фибрилларин, выявляют при ограниченном и диффузном заболевании и коррелируют с легочной гипертензией, поражением сердца и миозитом. В многоцентровом исследовании 1012 итальянских пациентов было выявлено, что 10-летняя ожидаемая выживаемость составляет 72% для пациентов с антицентромерными AT, 81% — при отсутствии их, 73% — для пациентов с АНАТ. В целом АНАТ малоинформативны в определении прогноза заболевания.

Лечение склеродермии

Кожа. Анамнез поражения кожи достаточно вариабельный: возможны удивительные случаи улучшения кожного синдрома и без лечения. Применяют циклофосфамид, микофенолата мофетил и метотрексат, но лишь метотрексат показал статистическую эффективность в контролируемых исследованиях.

Почки. Почечный криз купируют ингибиторами АПФ, титруя их прием до снижения систолического АД на 10-20 мм рт.ст. в течение 24 ч. Непрерывный прием простациклина в низких дозах улучшает контроль АД и почечный кровоток. Контролируют клиренс креатинина, а прием ингибиторов АПФ продолжают даже во время диализа. Существует длительный период потенциального восстановления почек. При рефрактерной артериальной гипертензии могут потребоваться блокаторы медленных кальциевых каналов или блокаторы α-адренорецепторов.

Легочный фиброз. Наибольшая доказанная эффективность характерна для лечения циклофосфамидом. Были проведены следующие исследования.

• Исследование в Великобритании 45 пациентов с системной склеродермией, получавших низкие дозы преднизолона и 6 инфузий циклофосфамида в месяц, с последующим приемом азатиоприна или плацебо внутрь. Через 1 год не было улучшения первичных конечных точек (форсированная жизненная емкость легких и диффузионная способность угарного газа) или вторичных конечных точек (снимки КТ с высоким разрешением и индекс одышки).
• Исследование в США 158 пациентов с системной склеродермией, осложненной интерстициальной болезнью легких, получавших внутрь циклофосфамид [<2 мг/(кг х сут)] или плацебо в течение 1 года и наблюдавшихся затем дополнительно в течение еще одного года. Средняя разница форсированной жизненной емкости легких к 12 мес составила 2,5% при приеме циклофосфамида, которая сохранялась и к 24-му месяцу. Клинический эффект был умеренным, содействовал индексу поражения кожи, одышке и качеству жизни, связанному со здоровьем.

Легочная гипертензия. Для оптимизации исхода необходима ранняя диагностика. Показатели смертности и заболеваемости при легочной гипертензии улучшаются при длительном применении кислородной терапии, диуретиков и дигоксина для облегчения симптомов, а также антикоагулянтов. Внутривенное введение препаратов простациклина приводит к быстрому повышению сердечного выброса, способности переносить физическую нагрузку и выживаемости, но такое лечение является дорогостоящим и сопровождается побочными эффектами.

ЖКТ. Нарушение моторики пищевода наблюдается у большинства пациентов, и необходимо регулярное применение ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы, иногда в сочетании с прокинетиками. Показан мониторинг развития пищевода Баррета. Антибиотики широкого спектра и прокинетики могут помочь при поражении тонкой кишки. Частоту стула можно оптимизировать с помощью частого питания малыми порциями маловолокнистых продуктов с чередованием слабительных средств и противодиарейных препаратов.

Результаты последних исследований

Эндотелии — ключевой медиатор в патогенезе легочной гипертензии, а также системной склеродермии, он участвует в фибротических, гипертрофических и воспалительных процессах. Пероральный антагонист рецепторов эндотелин-А/эндотелин-В, босентан показал доказанную эффективность у пациентов с тяжелой легочной гипертензией. В 6-месячном открытом проспективном исследовании 8 пациентов с легочной гипертензией и легочным фиброзом, связанными с системной склеродермией, получали босентан в дозе 62,5 мг 2 раза в сутки в течение 4 нед, а затем поддерживающую суточную дозу 125 мг. При 6-минутном тесте среднее пройденное расстояние увеличилось от исходного значения 72 м до 192 м через 3 мес и до 203 м через 6 мес. Шестеро пациентов из восьми ответили на лечение улучшением функционального класса заболевания.

Два центральных исследования босентанар включили 52 пациента с системной склеродермией и другими заболеваниями соединительной ткани. В течение 4-месячного исследования средний лечебный эффект составил 37 м по результатам 6-минутного теста. В расширенном исследовании выживаемость составила 82% через 1 год и 67% через 2 года. Босентан используют также у пациентов с заболеванием соединительной ткани с легочной гипертензией, которые не отвечают на лечение простаноидами. 13 пациентов (с системной склеродермией) лечили в течение 1 года. Было отмечено прогрессивное улучшение способности переносить физическую нагрузку и увеличение расстояния в тесте 6-минутной ходьбы в 2 раза.

Склеродермия/системная склеродермия и хроническая реакция «трансплантат против хозяина» похожи друг на друга по тканевому распространению процесса (кожа, легкие, пищевод), инфильтрации лимфоцитами пораженных тканей и тканевому фиброзу. Предполагают также, что системная склеродермия может быть формой реакции «трансплантат против хозяина». Болезнь «трансплантат против хозяина» наблюдается, когда чужие иммунокомпетентные клетки трансплантируемых или переливаемых тканей реагируют с поверхностными Аг клеток реципиента. Чтобы вызвать болезнь «трансплантат против хозяина», трансплантат должен содержать иммунокомпетентные клетки, «хозяин» должен быть чужеродным для этих клеток и неспособным разрушить их. В 1989 г. была создана гипотеза микрохимеризма, лежащего в основе системной склеродермии. Как этиологический фактор микрохимерные клетки могут образоваться при предыдущих беременностях или исходить от матери у пациентов из группы нерожавших женщин или мужчин. Именно поэтому для индукции системной склеродермии недостаточно лишь наличия этих клеток в периферической крови, и признано наличие второго неизвестного этапа активации. Микрохимерные клетки отсутствуют в коже здоровых людей и присутствуют в большем количестве в участках нормальной кожи у пациентов с системной склеродермией по сравнению с пораженными участками.

Статины оказывают значительно больший эффект, чем просто снижение концентрации холестерина крови. Существуют значительные различия в группе статинов, поскольку они влияют на альтернирующие пути патогенеза. Возможность этого влияния изучали в открытом исследовании аторвастатина в дозе 10 мг/сут в течение 12 нед. Отмечено улучшение течения феномена Рейно, в том числе субъективных ощущений. Отмечено уменьшение числа циркулирующих клеток-предшественников эндотелиоцитов в 2-8 раз, хотя и не до нормальных значений. Наблюдалось уменьшение сосудистых факторов — роста эндотелия сосудов (VEGF) и роста основных фибробластов (FGF).

Склеродермия — редкое заболевание с неизвестной причиной, которое диагностируется главным образом на основе клинических данных. Большинство методов лечения имеют малую клиническую значимость, кроме ингибиторов Н⁺, К⁺-АТФазы при рефлюксной болезни и ингибиторов АПФ при почечном кризе. Дальнейшие перспективы заключаются в ранней диагностике и эффективном лечении легочного фиброза и легочной гипертензии. Применение антагонистов рецепторов эндотелина показало, что перспективна разработка перорального препарата, но улучшение показателей заболеваемости и смертности умеренное. Необходим комлексный подход, который включает широкую стратегию лечения, направленную на снижение сосудистых осложнений данного заболевания.