Депрессия (рекуррентное депрессивное расстройство): что это такое, лечение, причины, симптомы, признаки

Что такое рекуррентное депрессивное расстройство

Рекуррентное депрессивное расстройство — психическое заболевание, относящееся к аффективным расстройствам, имеющее хроническое рецидивирующее течение. Дебют заболевания происходит в молодом возрасте — чаще после 25 лет; имеется тенденция к рецидивированию. У ряда пациентов регистрируются длительные периоды ремиссии, а в определенных случаях формируются затяжные фазы, и заболевание приобретает хронический характер. Депрессия связана с длительными периодами снижения, а иногда и потерей работоспособности, влияет на социальное функционирование, существенно ограничивает повседневную активность пациентов, а зачастую и членов их семей. Это заболевание приносит высокий экономический ущерб как семьям пациентов, так и обществу в целом. Общие экономические затраты (прямые и непрямые) сопоставимы с затратами на сердечно-сосудистые заболевания и диабет, являющиеся приоритетными направлениями по социальной значимости и объему финансовой поддержки.

Эпидемиология депрессии

Среди пациентов, имеющих серьезную соматическую патологию, такую как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, распространенность депрессивного расстройства существенно выше и достигает 20%, хотя далеко не во всех случаях выставляют формальный диагноз. Существующие данные свидетельствуют об имеющихся географических или этнических различиях в заболеваемости депрессией, но нельзя исключить, что это обусловлено использованием различных инструментов для скрининга.

Депрессия чаще регистрируется у женщин, отношение женщин и мужчин, страдающих депрессивным расстройством, составляет 2:1. Многие исследователи не исключают, что столь значимое преобладание депрессии в женской популяции определяется более внимательным отношением женщин к своему здоровью, более частым посещением врачей. Имеет основание точка зрения, что пики заболеваемости депрессией связаны с определенными возрастными периодами, сопряженными с репродуктивной функцией, — беременность, послеродовой и перимено-паузальный периоды. Это ставит вопрос о роли половых стероидов в формировании депрессивной симптоматики. Существует и иная точка зрения, предполагающая существование у мужчин в клинической картине депрессии специфических клинических особенностей и высокую представленность аддиктивной патологии, что определяет низкое обращение к специалистам и ошибки в диагностике.

Считают, что только 1/3 пациентов с депрессивным расстройством имеют адекватный диагноз и получают необходимую терапию. Это, как правило, пациенты, состояние которых определяется типичными депрессивными проявлениями, существенно влияет на ежедневное функционирование, что и обращает на себя внимание близких пациента и врачей общей практики.

Причины формирования депрессии

Депрессия относится к мультифакторным заболеваниям с полигенным наследованием, что предполагает задействованность множественных биологических механизмов в ее формировании.

Моноаминовая гипотеза патогенеза депрессии

В течение более 50 лет доминирующей гипотезой в патофизиологии депрессии является моноаминовая, рассматривающая эту патологию как функциональный дефицит таких нейромедиаторов, как серотонин, норадреналин и дофамин. В патогенезе депрессии участвует дофаминергическая система, которая влияет на моторную сферу, формирование поведенческих реакций, эмоции, положительное подкрепление и эндокринные функции.

Развитие моноаминовой гипотезы тесно связано с изучением механизма действия первых препаратов с тимоаналептическим эффектом — ТЦА и ингибиторов МАО (ИМАО), и именно на ее основе были разработаны большинство современных препаратов, используемых при лечении депрессии. Но многолетнее исследование такого подхода к изучению патофизиологии депрессии поставило ряд вопросов, которые не могли быть объяснены на основании положений моноаминовой гипотезы.

• Препараты, усиливающие серотониновую и норадреналиновую трансмиссию (кокаин, амфетамины), не работают как антидепрессанты, а препараты, имеющие серотонин-негативное действие (тианептин), обладают тимоаналептической активностью.
• Основываясь на моноаминовой гипотезе, не представляется возможным объяснить механизм действия одного из наиболее эф фективных методов терапии депрессии — электросудорожной терапии (ЭСТ).
• Антидепрессанты значительно различаются по силе блокирующего действия на обратный захват различных моноаминов, однако селективность действия в отношении определенного нейротрансмиттера не связана прямо с силой антидепрессивного действия препарата.
• Адекватный терапевтический ответ (то есть полная ремиссия) обнаруживается лишь у 30% пациентов, получавших лечение одним антидепрессантом, даже когда препарат применяется в достаточно высоких дозировках на протяжении 6 нед.

Все это приводит к мысли, что нарушения в моноаминовой трансмиссии — это внешние проявления, и заставляет предполагать участие в формировании депрессии более глубоких патофизиологических механизмов. В настоящее время, несмотря на большой исследовательский интерес к этому вопросу, отсутствует единая теория патогенеза депрессии, которая могла бы объяснить клиническое разнообразие патологической структуры депрессивных состояний, закономерности течения заболевания, высокую коморбидность с разнообразными соматическими нарушениями и, соответственно, определить поиск направления по разработке новых терапевтических подходов.

Роль стресса в патогенезе депрессии

Большинство современных теорий патогенеза депрессии базируются на патофизиологической роли стресса в развитии этого заболевания. В 70—80% случаев началу первого депрессивного эпизода предшествуют стрессовые жизненные события, причем в качестве стрессогенных рассматриваются не только психологические, но и физиологические проблемы. Так, ассоциированные с депрессией стрессорные воздействия включают преодоление значительных проблем со здоровьем.

Роль эндокринных нарушений в патофизиологии депрессии

В концепции данной гипотезы обсуждаются выделение специфических биологических маркеров, исходя из предположений о существовании нейроэндокринных дисфункций при эндогенной депрессии, и разработка методов оптимизации терапевтических подходов. В этих работах предполагается, что гормональные изменения в организме тесно связаны с процессами, лежащими в основе депрессивного расстройства, и при дальнейшем изучении возможно также выяснение механизмов, определяющих развитие этого заболевания.

Функционирование гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси при депрессии

Возрастает количество полученной в преклинических и клинических исследованиях информации, свидетельствующей о близкой связи между аномалией функционировании ГГНО и изменениями в определенных областях головного мозга, с но следующим нарушением функции центральных нейротрансмиттеров, играющих решающую роль в развитии аффективных расстройств.

Другая точка зрения — развитие депрессии связывают не столько с гиперкортизолемией как ведущим фактором, сколько с гиперсекрецией нейропептида кортикотропин-рилизинг-фактор (КРФ). КРФ способен вызвать множество поведенческих и физиологических реакций, характеризующих стресс и депрессию у животных; предполагается, что указанный нейрогормон может играть существенную центральную роль в патогенезе этих состояний. Достаточно большое количество фактов подтверждают, что в патофизиологию большой депрессии вовлекается дисрегуляция гипоталамических или экстрагипоталамических КРФ-содержащих нейронов.

Третье предположение — нарушение обратной связи между центральными и периферическими гормонами ГГНО. Обратная связь гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы опосредуется двумя типами рецепторов: минералокортикоидными (МКР) и глюкокортикоидными (ГКР). Оба типа принадлежат к большому семейству стероидных рецепторов. МКР представлены в гиппокампе и в меньшей степени в префронтальной коре, миндалине и паравентрикулярных ядрах, тогда как ГКР могут встречаться по всему мозгу с высоким содержанием в гиппокампе и паравентрикулярных ядрах. Эндогенные глюкокортикоиды имеют больший аффинитет к МКР, которые поддерживают обратную связь. ГКР имеют малый аффинитет к эндогенным глюкокортикоидам, но больший аффинитет к дексаметазону. В нормальных условиях МКР всегда задействованы в большей степени по сравнению с ГКР.

Функционирование гипоталамо-гипофизарно-половой оси при депрессии

Факт, что риск развития аффективных расстройств является самым высоким в период родов и в климактерическом периоде, когда происходят наиболее драматические колебания гормонального фона, указывает на участие половых стероидов в этиологии депрессии у женщин.

Более того, постоянные колебания концентраций эстрогена и прогестерона за весь период репродуктивного цикла оказывают непосредственное влияние на состояние моноаминовых систем. Серотонинергическая система находится в близких реципрокных отношениях с системой половых гормонов. Эстрогены оказывают влияние на суточные колебания концентрации серотонина в гипоталамусе, в то же время прогестерон усиливает уровень обмена серотонина.

Изучение соотношения уровня тестостерона с развитием депрессивных расстройств у мужчин дало противоречивые результаты. Вероятно, речь идет о сложном взаимодействии генетических, средовых, а также личностных факторов. Остается неясным, может ли гипогонадизм у мужчин быть причиной развития депрессивных расстройств при повышенной восприимчивости к стрессу.

Роль иммунной системы в патофизиологии депрессии

Цитокиновая гипотеза — основное направление в изучении связи депрессии и иммунных нарушений. Цитокины — это пептиды, которые вносят свой вклад в «химический сигнальный язык», посредством которого происходит регуляция развития, репарации тканей, гемопоэза, воспаления, специфического и неспецифического иммунного ответов. Высокоактивные цитокиновые полипептиды, такие как интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерлейкин-8 (ИЛ-8) и фактор некроза опухоли α (ФНОα), обладают плейотропной активностью, обилием функциональных возможностей, фактически действуя внутри комплексной обшей сети, где один цитокин может влиять на продукцию и реактивность других цитокинов. Многие цитокины также участвуют в регуляции развития, миграции, клеточной пролиферации, секреции гормонов и обратной связи между нервными клетками и тканями. Именно поэтому продукция цитокинов в иммунной системе (особенно во время инфекции) оказывает влияние на нервную систему, и наоборот.

Именно иммунные нарушения на данном этапе предполагают рассматривать как осевые патофизиологические механизмы при депрессии. Этому способствуют следующие факты.

• В первую очередь — данные о развитии цитокиновой активации непосредственно в мозге. Существуют экспериментальные доказательства того, что цитокины могут попадать в мозг разными способами: 1) через ГЭБ; 2) посредством активации эндотелиальных клеток, которые располагаются в церебральной васкулатуре и продуцируют медиаторы воспаления, проходящие сквозь барьер; 3) с помощью цитокиновых рецепторов, связанных с вагусным нервом и сигнализирующих о воспалительных изменениях в мозге через ядра солитарного тракта и гипоталамус. В мозге провоспалительные цитокины активируются как нейрональными, так и другими клетками (например, клетками микроглии, астроцитов и олигодендроглии) через каскад нуклеарного kB-фактора, сходно с воспалительным ответом на периферии.
• Провоспалительные цитокины могут объяснить роль стрессов в патофизиологии депрессии. Повышенная уязвимость депрессивных больных к психосоциальным стрессам — это, возможно, ключевой фактор, ведущий к активации иммунной и эндокринной осей при депрессии.
• Была обнаружена связь провоспалительных цитокинов с нарушениями в серотониновой трансмиссии, которые всегда рассматривались как важный аспект в этиологии депрессии.
• Была описана связь провоспалительных цитокинов с нарушениями в ГГН-системе.
• Получены данные о связи иммунных процессов с нейродегенеративными изменениями, характерными для депрессии. Последствия влияния воспаления на структуру и функцию гиппокампа и префронтальной коры — ключевые направления в изучении патологических нарушений при депрессии. Существует мнение, что длительная редукция в нейрогенезе, следующая за сильным или хроническим стрессом, может отражать повреждение гиппокампальной пластичности и способствует когнитивным симптомам депрессии.

Диагностика депрессивного расстройства

В настоящее время отсутствуют специфические лабораторные, инструментальные исследования, которые можно было бы рассматривать в качестве специфических маркеров депрессивного расстройства, поэтому при постановке диагноза основным является клинический метод, включающий оценку жалоб пациента, объективного статуса. Важное значение имеет тщательный сбор анамнеза для выявления депрессивных эпизодов или эпизода, перенесенных в прошлом. Сведения могут быть получены как непосредственно при осмотре пациента, так и при анализе медицинской документации и бесед с близкими больного.

Депрессия включает в себя феноменологически разнообразные состояния, которые могут отличаться как по тяжести, так и по психопатологической структуре.

Одно из направлений, нацеленных на оптимизацию диагностического процесса пациентов с депрессией, — выделение базовых (ключевых) симптомов этого расстройства. Выделение базовых симптомов может существенно оптимизировать диагностический процесс и, соответственно, имеет существенное значение и для психофармакологии. Определение базовых симптомов может служить ориентиром для разработки таргетных препаратов, имеющих четкие и обоснованные мишени, влияние на которые запускает каскад биологических реакций, ведущих к редукции большого спектра болезненных проявлении, что может оптимизировать лечение пациентов.

Основные результаты, полученные в выделении базовых симптомов депрессии, были проанализированы J.C. Nelson и соавт. в 2006 г.

Несмотря на разные подходы к анализу материала, использование различных по объему выборок пациентов, различные методы статистической обработки, все авторы выделяют четыре симптома, которые в современных исследованиях рассматриваются как базовые симптомы депрессии. К ним относятся сниженное настроение, снижение работоспособности и интересов, чувство вины и психическая тревога.

Современные исследования показали, что различные по структуре депрессивные состояния могут иметь различный нейробиологический базис. Это дало возможность разработки нового подхода с выделением подтипов депрессии, имеющих специфические эндофенотипы. Именно это направление представляется перспективным для развития подходов к пониманию этиопатогенеза депрессивных состояний и разработки таргетных подходов, направленных на специфические нейробиологические нарушения, а также поиска биологических маркеров.

В настоящее время основанием постановки диагноза «депрессивное расстройство» является соответствие пациента диагностическим критериям.

Дифференциальный диагноз при депрессивном расстройстве

Депрессия — одна из наиболее распространенных медицинских проблем, которая часто встречается как в психиатрической, так и в соматической практике, что во многих случаях затрудняет проведение дифференциальной диагностики. Основанием для регистрации депрессии служат критерии М КБ-10 для депрессивного эпизода. Эти критерии рассматриваются как эталон, который может быть использован для постановки диагноза «депрессивное расстройство», «биполярное аффективное расстройство» и «депрессия при шизофрении» (в частности, постшизофреническая депрессия). Это определяет необходимость особого внимания к дифференциальной диагностике.

Дифференциальный диагноз с биполярной депрессией

Биполярное аффективное расстройство более чем в 50% случаев манифестирует депрессией. В течение 15 лет у 50% пациентов, первоначально диагностированных в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, диагноз пересматривается в пользу БАР.

Во время текущего депрессивного эпизода пациенты часто не сообщают о перенесенных маниакальных состояниях, так как не всегда расценивают их как болезненные. Именно поэтому важным представляется выделение ориентиров, которые позволят врачу заподозрить у пациента биполярное расстройство.

У всех пациентов необходимо проведение дифференциального диагноза с БАР-1 и БАР-2. Опрос должен быть направлен на выявление симптомов мании в анамнезе. Особое внимание следует уделить следующим пациентам:

• с наследственной отягощенностью биполярным расстройством;
• с аффективным заболеванием, манифестировавшим в раннем возрасте (до 20 лет);
• женщинам с депрессивным расстройством в послеродовом периоде;
• с ранними обострениями на фоне приема антидепрессантов в анамнезе;
• с данными в анамнезе об индуцированной антидепрессантами активации (бессонница, ажитация, раздражительность);
• с остро развивающимися депрессивными фазами (в точение суток, а иногда часов);
• с раздражительностью в структуре депрессии;
• с терапевтической резистентностью к антидепрессантам.

При этом диагноз «биполярное расстройство» может быть поставлен только при выявлении в анамнезе гипоманиакального, смешанного или маниакального эпизода.

Дифференциальный диагноз с шизофренией

Наибольшие трудности для дифференциального диагноза представляют депрессивные проявления, которые регистрируются на ранних этапах течения шизофрении — на инициальных и доманифестных этапах. При этом, как показывает наш опыт, наиболее часто депрессивные нарушения регистрировались именно на инициальном этапе первого приступа (60,5% больных). В исследовании при обследовании 232 пациентов с впервые диагностированной шизофренией было показано, что 81% пациентов до первого обращения к врачу перенесли хотя бы один эпизод депрессии. Попытки выделения специфических клинических проявлений при депрессии, которые свойственны пациентам с шизофренией, весьма неоднозначны, так как эта же симптоматика может присутствовать при депрессии в рамках аффективного расстройства. Таким образом, дифференциальный диагноз на ранних этапах течения шизофрении при отсутствии четких данных о наличии симптомов первого ранга представляет собой серьезную дилемму.

Поскольку существуют трудности в дифференциальной диагностике, пациенты, у которых при первом обращении обнаруживается депрессивная симптоматика, резистентная к терапии антидепрессантами, могут рассматриваться в качестве группы риска по развитию шизофрении. В этом случае применяемая терапия антидепрессантами может служить диагностическим инструментом. Конечно, опираясь только на этот факт, врач не может поставить диагноз «шизофрения».

Дифференциальный диагноз с лекарственно-индуцированной (фармакогенной) депрессией

Исключение лекарственно-индуцированной депрессии необходимо проводить при диагностике депрессивного расстройства, так как клинически эти состояния имеют общие проявления. Фармакогенная депрессия может быть обусловлена зависимостью от психоактивных веществ (алкоголь, опиаты, барбитураты, бензодиазепины и др.) и лекарственными препаратами, используемыми для лечения или про филактики медицинских проблем.

Имеются данные, что при отмене препарата, который потенциально может иметь депрессивогенный эффект, аффективное состояние пациента нормализуется в течение короткого периода времени. Но ведение пациентов с фармакогенной депрессией представляет собой междисциплинарную медицинскую проблему, и тактика ведения определяется как серьезностью соматической проблемы, так и выраженностью де прессивных проявлений.

Дифференциальный диагноз с соматическими заболеваниями

У пациентов, страдающих вторичной депрессией, ассоциированной с соматическими заболеваниями, выявляется более низкий уровень ответа на терапевтические воздействия, включающие биологическую терапию или ЭСТ. Своевременное выявление сочетанных с депрессией медицинских проблем и использование специфических для выявленной патологии терапевтических воздействий улучшают качество медицинской помощи этой группе пациентов и способствуют разрешению депрессии.

При этом необходимо учитывать, что депрессивное расстройство может быть как проявлением соматической, неврологической или эндокринологической патологии, так и коморбидным расстройством, которое требует специфической антидепрессивной терапии.

Диагностические подтипы депрессии

В настоящее время очевидно, что существующий подход к диагностике депрессивного эпизода в рамках депрессивного расстройства привел к выделению весьма гетерогенной группы, которая включает в себя разнообразные состояния, отличающиеся как по психопатологической структуре, так и по биологическим механизмам. Это привело к определенным сложностям и конфликтности результатов при попытках изучения патофизиологических механизмов, имеющих значение в развитии депрессии. Рассмотрение депрессии в качестве психопатологического состояния, отличающегося только по тяжести, не дает возможности разработки дифференцированных подходов к ее терапии. Именно эти обстоятельства актуализировали проблему выделения специфических подтипов депрессии.

Меланхолическая депрессия

Изучение меланхолии началось с Гиппократа. В психиатрической литературе меланхолическая депрессия описывалась как эндогенная, эндогенноморфная, автономная, депрессия типа А. Проведенные, начиная с 60-х годов прошлого века, множественные эпидемиологические исследования с использованием статистических технологий дали возможность рассматривать меланхолическую депрессию как самостоятельный подтип депрессии.

Исследования, включающие разнообразные когорты депрессивных пациентов, показали, что меланхолия регистрируется у 20-80% пациентов с депрессией и зависит от изучаемой выборки и используемых подходов к определению меланхолии. Такой большой разброс связан с тем, что выделение меланхолии проводится только на основании клинических характеристик, и сейчас имеется потребность в более совершенных диагностических инструментах, позволяющих выделять этот тип депрессии. Кроме этого, на сложности в выявляемое™ меланхолической депрессии в различных источниках может оказывать влияние и возраст изучаемых пациентов.

Традиционно клиническая сущность меланхолической депрессии основывалась на специфических клинических признаках:

• специфичность тимического компонента (ангедония, нереактивное снижение настроения);
• вегетативный компонент (снижение аппетита и потеря веса, инсомния в виде ранних пробуждений);
• суточный ритм (более выраженное ухудшение настроения и снижение энергии в утренние часы);
• различные психомоторные нарушения.

Нужно отметить, что до настоящего времени отсутствуют общепринятые критерии для выделения меланхолического подтипа депрессии. Более того, до сих пор в психиатрической литературе высказываются сомнения в необходимости их разработки.

Из клинических особенностей меланхолической депрессии отмечают более поздний дебют заболевания. Так, еще Крепелин употреблял термин «меланхолия» для описания пациентов старших возрастных групп. Были получены результаты, согласно которым при меланхолической депрессии первый эпизод пациенты переносят в возрасте 38 лет, а при немеланхолической — в 27 лет. Более поздний дебют меланхолической депрессии авторы, занимающиеся этим вопросом, связывают и с тем, что с возрастом нарастают в выраженности и представленности психомоторные нарушения, рассматривающиеся как один из ключевых симптомов меланхолической депрессии. Биологическую основу этого находят в связи с возрастными изменениями в нейротрансмиттерных системах. Действительно, фенотипическая картина депрессии изменяется с возрастом. Это относится и к симптомам, составляющим ядро меланхолии. Так, пациентам более молодого возраста при депрессии более свойственна гиперсомния, в то время как пациентам второй половины жизни — нарушения сна и ранние пробуждения, которые, возможно, объясняются нарастающими с возрастом изменениями в норадренергической трансмиссии.

При изучении выборки пациентов с меланхолической депрессией тендерные различия в распространенности депрессии отличны от результатов, проведенных на общей популяции пациентов с депрессивным расстройством. Так, меланхолическая депрессия практически с одинаковой частотой регистрируется у мужчин и женщин. Этому можно найти два объяснения. Во-первых, меланхолический подтип преобладает при тяжелых депрессиях, поэтому тендерная специфика в обращаемости пациентов нивелируется. Во-вторых, тендерная зависимость имеется только у определенных депрессивных симптомов, таких как сонливость, повышенный аппетит, повышенная утомляемость. Эти депрессивные проявления обычно встречаются у женщин и в соответствии с современными диагностическими критериями являются проявлениями атипичной депрессии.

Атипичная депрессия

Описание атипичной депрессии в качестве самостоятельного подтипа, имеющего не только клинические, но и патофизиологические механизмы, основано на исследованиях группы ученых Колумбийского университета.

Они выделили основные критерии атипичной депрессии.

Согласно данной классификации, к депрессии с атипичными чертами относятся состояния, в структуру которых входит обязательный признак — реактивность настроения и два ассоциированных симптома или более из следующих четырех: значительное увеличение массы тела или повышение аппетита; гиперсомния; повышенная утомляемость/апатия; личностная сенситивность. В МКБ-10 атипичная депрессия не рассматривается как возможная диагностическая категория.

Эпидемиологические исследования показывают, что от 11,3 до 15,7% пациентов имеют депрессию с атипичной структурой. Атипичная депрессия чаще наблюдается у амбулаторных пациентов, что связывают с менее тяжелыми депрессивными проявлениями заболевания. Бытует устоявшаяся точка зрения, что атипичные депрессии — заболевание, имеющее тендерную предпочтительность. Из особенностей течения заболевания наиболее часто обсуждается более раннее манифестирование атипичных депрессий и тенденция к хроническому течению заболевания.

Рекуррентное депрессивное расстройство

Рекуррентное кратковременное депрессивное расстройство особая группа аффективных нарушений, основным критерием для выделения которых является кратковременность аффективных эпизодов. Их выраженность может варьировать в широком диапазоне от субсиндромальных до тяжелых аффективных состояний. Расстройства, входящие в эту группу, крайне редко диагностируются, возможно, это определяется краткостью аффективных нарушений и, соответственно, редкой обращаемостью пациентов. Наиболее признанной в качестве диагностической категории является рекуррентная кратковременная депрессия. Данная патология описана как «периодическая меланхолия», «транзиторные атаки маниакально-депрессивного помешательства», «интермиттирующее депрессивное расстройство».

Депрессивные фазы короткие (2—4 дня), а иногда и ультракороткие (несколько часов), развиваются аутохтонно. Большинство пациентов отмечают внезапность этих состояний, развивающихся на фоне полного благополучия. Аффективные нарушения полностью подчиняют себе все поведение пациента. Регистрируются выраженные идеаторные нарушения в виде идей малоценности, самообвинений. Еще на ранних этапах выделения этого расстройства была отмечена высокая опасность совершения суицидальных попыток во время коротких эпизодов депрессии. При этом расстройстве лидирующим эндогенным компонентом можно считать паттерн цикличности, который достигает в определенных случаях уровня быстроцикличности. Именно цикличность определяет течение этого вида аффективного расстройства. При рекуррентных кратковременных депрессиях отмечаются ремиссии, когда приступы развиваются крайне редко и могут полностью отсутствовать на протяжении нескольких лет. Экзацербации определяются нарастанием частоты приступов, которые могут развиваться от нескольких раз в неделю до ежедневных.

В этой группе пациентов могут регистрироваться коморбидные нарушения. Панические атаки носят изолированный характер и практически никогда не сопутствуют кратковременным эпизодам депрессии. Таким образом, коморбидность в этом случае можно определить как автономную. Базисная характеристика, определяющая сосуществование рекуррентного кратковременного депрессивного расстройства и панических атак, — цикличность, которая, не исключено, сопряжена с эпилептоформными механизмами развития, реализующимися в одних случаях в качестве сниженного настроения, а в других — в качестве тревоги (соматической и психической). Суицидальные тенденции у этих пациентов также имеют внезапный характер и возникают по типу «озарения». Нельзя исключить, что в этом случае агрессия, подчиняющаяся тем же механизмам развития, не занимает ведущее место.

Изучение динамики рекуррентного кратковременного депрессивного расстройства показало, что на его фоне может формироваться большое депрессивное расстройство. Сочетание этих двух клинических форм в современной литературе описывают как «комбинированное депрессивное расстройство», для которого характерны высокий риск суицида и частые обострения.

Применение психометрических шкал для скрининга депрессии

Один из вопросов, важность которого не вызывает сомнений, — использование психометрических инструментов для скрининга депрессии. Актуальность этого вопроса очевидна как для научных исследований, так и для клинической практики. В научных целях это в первую очередь эпидемиологические исследования, нацеленные на изучение распространенности депрессии в специфических популяциях. Например, различные по выраженности депрессивные проявления широко распространены среди пациентов с соматической патологией. Изучение их имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение. Присутствие депрессии ухудшает течение соматического заболевания, уменьшает эффективность лечебных воздействий. Вместе с тем пациенты, страдающие соматической патологией (особенно мужчины), редко обращаются с жалобами, касающимися их эмоциональных переживаний. Их жалобы относятся чаще к соматическим проявлениям депрессии, таким как снижение аппетита, уменьшение массы тела, нарушения сна, различные вегетативные нарушения, которые врачи общей практики рассматривают в качестве симптомов основного заболевания. Кроме этого, особую проблему представляют маскированные депрессии. Именно поэтому обсуждается вопрос о разработке специализированных практических рекомендаций по скринингу депрессии у пациентов.

Основные принципы использования психометрических шкал для скрининга депрессии заключаются в следующем.

• Одно из основных положений, на которое указывают все исследователи, занимающиеся этой проблемой, — психометрические инструменты, используемые для скрининга депрессии, не являются диагностическими инструментами. Цель скрининга — выделение пациентов, у которых показатель суммарного балла по используемой шкале выше нормативного, что только предположительно может свидетельствовать о присутствии депрессии. Эти пациенты, прежде всего, нуждаются в обследовании с привлечением врача-психиатра для верифицирования диагноза «депрессия». Это связано с тем, что используемые психометрические шкалы не нацелены на оценку коморбидной как психической, так и соматической патологии. Вместе с тем присутствие депрессии — частый симптом и других психических нарушений, таких как шизофрения, алкоголизм. Существующие психометрические инструменты нацелены на выявление проявлений сниженного настроения, но, основываясь только на них, невозможно разграничить, например, депрессивное расстройство и дистимию. Важную и достаточно трудную клиническую задачу представляет дифференциальный диагноз депрессивного расстройства и гипотиреоза, где снижение активности и настроения выступает как основное клиническое проявление. В этом случае для постановки корректного диагноза необходимо проведение тщательного клинического обследования, включающего лабораторные исследования. При анализе результатов использования психометрических шкал для скрининга депрессии актуален и еще один аспект: депрессивные нарушения могут быть проявлением побочных эффектов препаратов, используемых как в психиатрии, так и в терапии соматической патологии. Именно поэтому скрининг депрессии — это только начало для дифференциального диагноза в сложных, а иногда и клинически неоднозначных ситуациях. Но постановка диагноза «депрессивное расстройство» возможна только после врачебного осмотра.
• Психометрические шкалы, используемые для скрининга депрессии, должны быть валидизированы с указанием порогового суммарного балла, достижение которого должно свидетельствовать о вероятности присутствия депрессивных проявлений.
• Учитывая, что скрининг депрессии может проводиться врачами, используемые психометрические шкалы должны быть просты в применении и не занимать много времени при работе с ними. Именно поэтому для этих целей наиболее часто используются самоопросники для пациентов.

Одна из проблем, которая сейчас широко обсуждается в научной литературе, — специфичность изучаемой выборки. Это относится и к возрасту обследованного контингента, так как проявления депрессии имеют определенные отличия в зависимости от возраста пациента. Именно поэтому в настоящее время проведена оценка возможности применения для скрининга депрессии психометрических инструментов в различных возрастных группах и даны соответствующие рекомендации.

Имеются когорты пациентов, для которых использование стандартных, применяемых для скрининга депрессии инструментов является малоинформативным. Так, например, это относится к определению депрессии у женщин в послеродовом периоде. Для проведения скрининга этой группы пациентов разработан специальный психометрический инструмент — Эдинбургская шкала.

Безусловно, скрининг депрессии у большинства пациентов, обращающихся к различным врачам, не всегда целесообразен с практической точки зрения, и эта процедура не может являться обязательным компонентом любого врачебного осмотра. Именно поэтому важно выделить пациентов, составляющих группу риска по присутствию депрессии, скрининг которых может существенно повлиять на стратегию их лечения.

Использование психометрических шкал в качестве инструмента для скрининга депрессии в психиатрической практике также возможно. Чаще применимы и удобны для использования самоопросники для пациентов. Остается проблематичным вопрос о применении в этих целях широко распространенных в психиатрии таких шкал, как HDRS и MADRS. Имеются данные о различной скрининговой чувствительности этих шкал. Так, известно, что HDRS представляет собой более чувствительный инструмент для скрининга депрессии, в то время как шкала MADRS более ориентирована на регистрацию изменений в состоянии пациента, происходящих в результате терапии.

Лечение депрессии

Процедуры разработки целевых показателей терапии предусмотрены как при соматических, так и при психических нарушениях. Этот подход имеет важное практическое значение, так как унификация целевых показателей терапии позволяет проводить сравнение различных терапевтических подходов и способствует разработке обоснованных с точки зрения доказательной медицины алгоритмов лечения и стандартизации методов терапии. При острых заболеваниях (например, остром бронхите) целевые показатели терапии ориентированы на излечение, но такой подход оказывается практически неприменим при заболеваниях, которые по своей природе являются хроническими или хронически рецидивирующими. В этих случаях целью терапии может быть ремиссия — восстановление. Учитывая, что ремиссия является основной целью терапевтического воздействия при хронических заболеваниях, основные целевые показатели терапии должны быть строго определены. В соматической медицине такой подход широко применяется. При эндокринологической патологии разработаны целевые показатели уровня гормонов в крови при проведении гормонозаместительной терапии. При таком хроническом заболевании, как ревматоидный артрит, целевые показатели терапии, соответствующие состоянию ремиссии, характеризуются субъективной оценкой своего состояния пациентом, объективными показателями (отсутствие отеков мягких тканей) и лабораторными показателями (нормальный показатель скорости оседания эритроцитов).

При психических расстройствах, в частности при депрессивном расстройстве, концептуализация целевых показателей терапии представляет существенную проблему. Идеально для определения ремиссии использовать биологические показатели, которые отражали бы патофизиологическую природу депрессии. Вместе с тем, несмотря на большой пласт научных работ в этом направлении, биологические маркеры ремиссии при депрессивных состояниях не выявлены. Учитывая отсутствие биологических тестов, внимание исследователей сосредоточено на феноменологических целевых показателях.

Оценка эффективности терапии депрессии на основании психометрических шкал

Разработка психометрических шкал для оценки депрессии тесно связана с появлением антидепрессантов. Но, несмотря на использование валидизированных рейтинговых шкал, в ранних исследованиях антидепрессантов были получены весьма противоречивые результаты об их сравнительной эффективности. Это связано с отсутствием единых принципов оценки результатов и единого подхода к оценке таких показателей, как ответ на терапию и ремиссия. В клинических исследованиях применялись различные версии шкалы депрессии Гамильтона, что приводило к невозможности сопоставления результатов.

Ответ на терапию (респонс)

Согласно современным концепциям, респонс (ответ на терапию) рассматривают как редукцию суммарного рейтинга более чем на 50% по используемым для оценки выраженности депрессии психометрическим шкалам. Наиболее часто в клинических исследованиях используются следующие шкалы: HDRS, MADRS. Согласно шкале общего клинического впечатления (CGI), респонс оценивается не как процент редукции к окончанию терапии, а как регистрация к окончанию терапии «выраженного улучшения» или «очень выраженного улучшения» по этой шкале. В ней оценивается общее клиническое впечатление, включающее все болезненные проявления, но в ней отсутствуют точные описания и «симптомы-якоря», которые делают понятными оценку для других специалистов.

Оценка показателя «ответ на терапию» представляет собой обязательный компонент практически всех клинических исследований, нацеленных на изучение антидепрессивной активности различных терапевтических подходов. Большой опыт применения этого показателя дал возможность критической оценки его целесообразности.

В первую очередь это связано с тем, что критерию «ответ на терапию» соответствует большая группа пациентов, существенно различающихся по выраженности остаточной симптоматики и социальному функционированию. Регистрация в клиническом состоянии депрессивной симптоматики, по уровню соответствующей депрессивному расстройству, корректна при суммарной оценке по HDRS-17 более 15 баллов. Наивысший возможный показатель по этой шкале соответствует 56 баллам. Таким образом, пациенты, соответствующие критериям «ответ на терапию», находятся в широком диапазоне от 8 до 28 баллов. Такой разброс включает как пациентов, близких к ремиссионному состоянию, так и пациентов, уровень депрессии у которых расценивается как выраженный.

Несмотря на дискутабельность рациональности использования показателя «ответ на терапию», такая оценка оказалась полезной при изучении терапевтически резистентных депрессий. Показатель «ответ на терапию» можно рассматривать как первичные изменения, на которые можно ориентироваться для прогноза результативности терапии. Имеются данные, свидетельствующие, что 50% редукция наступает на 3—4 нед раньше, чем ремиссия. Кроме того, у пациентов, не достигших уменьшения тяжести симптоматики хотя бы на 30% в течение 4 нед лечения, вероятность реакции на лечение после 8 нед составляет лишь 12-27%.

Отсутствие ответа на терапию (нонреспонс)

Критерии оценки отсутствия ответа на терапию (нонреспонс) являются важным показателем для клинических исследований. Обзор многочисленных клинических исследований антидепрессантов, проведенных за последнее десятилетие, показывает, что существует как минимум три подхода для дефиниции.

• Отсутствие частичного ответа на терапию, то есть снижение суммарного рейтинга по психометрическим шкалам <25%.
• Отсутствие ответа на терапию, то есть снижение суммарного рейтинга по психометрическим шкалам <50%.
• Отсутствие данных, свидетельствующих о достижении ремиссии (например, финальный балл HDRS-17 <7).

Каждый из этих подходов имеет свои достоинства и недостатки. Так, при использовании первого подхода в группу нонреспондеров включаются только пациенты, у которых отсутствовал положительный результат от терапии. Это достаточно узкая и гомогенная группа, у которой сохраняется значимая депрессивная симптоматика. Выбор методов дальнейшей терапии для этой группы больных чаще всего — это замена антидепрессанта препаратом из другой группы. Использование двух других подходов целесообразно, так как они соответствуют основной цели терапии — максимальное восстановление пациентов. Но при их использовании группа нонреспондеров существенно расширяется.

Ремиссия

Ремиссия — основной показатель, который может быть целью терапии и на который должны ориентироваться исследователи при планировании клинических исследований. В настоящее время подавляющее большинство психиатрических сообществ в своих терапевтических рекомендациях декларируют главную цель терапии — ремиссию. В последние годы использование показателя «ремиссия» в качестве более строгой оценки результативности терапевтических воздействий рассматривают как «золотой стандарт» для проведения клинических исследований.

Для определения ремиссии традиционно используют психометрические шкалы, хотя до настоящего времени не достигнуто окончательного согласия. В клинических исследованиях для регистрации ремиссии применяют значения по шкале HDRS-17. Диапазон составляет от менее 10 баллов до менее 7 баллов. Более надежным показателем ремиссии рассматривают суммарный балл HDRS-17 <7. Это связано с тем, что при достижении этого показателя резидуальные симптомы депрессии менее значимы. Кроме того, этот показатель был выработан на основании сравнительного исследования оценки депрессивной симптоматики у амбулаторных пациентов с рекуррентным депрессивным расстройством и сравнимым по возрасту здоровым контролем.

Вместе с тем более удобен и информативен для клинической практики следующий подход к оценке соответствия пациента состоянию ремиссии.

• Ремиссия — это отсутствие или практически полное отсутствие болезненных проявлений вне зависимости от начальной психопатологической структуры и тяжести депрессии.
• Ремиссию можно регистрировать в случаях отсутствия психопатологических нарушений, которые используются в МКБ-10 для постановки диагноза «депрессивный эпизод».
• Достижение ремиссии подразумевает восстановление доболезненного уровня функционирования.
• Учитывая нестабильность депрессивной симптоматики, возможные краткосрочные послабления в выраженности депрессии в процессе терапии, для минимизации ошибок целесообразно при оценке ответа учитывать и длительность сохранения ремиссии в течение последовательных 3 нед.

Методология разработки рекомендаций по терапии депрессивного расстройства

При составлении рекомендаций для терапии пациентов с депрессивным расстройством используется четырехуровневая система оценки достоверности научных данных.

При разработке практических рекомендаций применяется оценка уровня доказательности полученных результатов.

В настоящее время актуально определять приоритеты в выборе терапии, то есть выделять терапии первой линии, второй линии и т.д. При этом учитываются доказательные исследования, оценивающие не только эффективность метода, но и его безопасность. Таким образом, при наличии доказательной базы о сопоставимой эффективности двух терапевтических подходов решающими могут оказаться результаты, касающиеся безопасности. Это означает, что метод терапии, связанный с большей вероятностью развития побочных эффектов, переносится на более низкий (второй или третий) уровень. Такой подход позволяет принимать обоснованные с точки зрения доказательной медицины решения в реальных клинических ситуациях. Вместе с тем при оценке роли того или иного клинического подхода обязательна и клиническая обоснованность метода, которая для каждого врача подкрепляется его практическим опытом. Именно поэтому алгоритмы терапевтических подходов не могут быть представлены как ультимативные, а выделение нескольких возможных терапевтических подходов, возможно неравноценных с позиции доказательности, оставляет выбор за врачом в конкретной клинической ситуации. При этом отдельно надо обратить внимание на терапию, которая характеризуется как нерекомендуемая. Также оценивается мнение и личный опыт врача. Но в случаях, когда врач имеет в своей практике успешный опыт использования терапии, которая отрицается с позиции доказательной медицины, то этот опыт расценивается как недостаточно информативный и не может играть решающую роль.

Основные принципы терапии рекуррентного депрессивного расстройства

• Целевым показателем терапевтических вмешательств является достижение и поддержание ремиссии.
• Лечение рекуррентной депрессии состоит из двух этапов — купирующего и противорецидивного, каждый из которых имеет свои цели и принципы терапии.
• Перед началом терапии все пациенты должны пройти тщательное обследование, включающее оценку соматического состояния и определенный набор лабораторных анализов.
• При проведении терапии на всех этапах пациенты нуждаются в мониторинге показателей соматического состояния. Объем исследований зависит от оценки исходного соматического состояния пациента и характера терапии.
• При выборе терапии должен учитываться фармакологический анамнез пациента. Если имеются данные об эффективности определенного терапевтического подхода у пациента при лечении предыдущих приступов, это лечение целесообразно использовать для купирования актуального депрессивного состояния.
• При оценке предшествующей терапии должен быть проведен анализ адекватности проведенных курсов лечения по длительности и используемым дозам. Адекватная доза антидепрессанта — максимальная терапевтическая доза, вызывающая минимальное количество побочных эффектов. Для оценки эффективности терапевтического эффекта длительность использования адекватной дозы должна быть не менее 4 нед.
• При отсутствии достаточного терапевтического ответа на адекватный курс антидепрессивной терапии в каждом случае на этапе замены лечения целесообразны оценка точности диагноза и выявление возможных дополнительных факторов, влияющих на результативность терапии (коморбидность, употребление ПАВ, комплаентность).
• На всем этапе терапии необходимы проведение мониторинга побочных эффектов и оценка комплаентности.
• При выборе терапии необходимо учитывать мнение пациента, предпочтительным является метод совместного принятия решения. При возможной альтернативе двух терапевтических подходов, имеющих тождественную доказательную базу, необходимо подробно обсудить с пациентом возможные побочные эффекты каждого из методов. При этом окончательное решение принимается с учетом мнения пациента.
• На всех этапах терапии целесообразно обсуждение возможности присоединения психосоциальных вмешательств и участия пациентов в психообразовательных программах.

Основные принципы мониторинга психического состояния пациентов

• Мониторинг психического состояния пациентов на этапах купирующей терапии при проведении амбулаторной терапии должен проводиться с периодичностью 1 раз в 1-2 нед в зависимости от тяжести исходной депрессии.
• При проведении терапии в условиях психиатрического стационара состояние пациента на первых этапах терапии оценивается ежедневно. При стабилизации — 2-3 раза в неделю.
• При каждом осмотре пациента проводится оценка суицидального риска.
• Результативность терапии необходимо оценивать после каждого проведенного курса (4 нед). Целесообразно применение психометрических шкал (HDRS-7, MADRS). Ответ на терапию (респонс) регистрируется при снижении рейтинга по используемой шкале на 50%. Пациентам, не отвечающим этому требованию, рекомендовано изменение терапии.
• На этапе поддерживающего лечения визиты пациентов должны быть 1 раз в месяц. При стабилизации состояния больного и восстановлении социального функционирования возможны более редкие посещения при условии наличия у пациентов возможности обращения при необходимости.
• При любом изменении в терапевтической схеме (уменьшение или увеличение дозы препарата) рекомендуется осмотр пациента не позже чем через 2 нед.

Купирующая терапия эпизода рекуррентной депрессии без психотических симптомов

Основные цели:

• купирование депрессивной симптоматики;
• предотвращение суицидальных попыток;
• минимизация побочных эффектов, сопряженных с антидепрессивной терапией;
• профилактика формирования резистентности;
• создание условий для проведение поддерживающей терапии.

Средняя продолжительность этапа купирующей терапии (при отсутствии проявлений терапевтической резистентности) составляет 8-12 нед. При этом необходимо принимать во внимание, что для полного восстановления уровня социального функционирования чаще всего требуется более продолжительный срок. Именно поэтому ряд исследователей считают целесообразным выделение долечивающего этапа в качестве отдельного терапевтического периода, имеющего свои цели.

Решение вопроса о режиме терапии принимается врачом-психиатром. Выбор стационарного или амбулаторного режима ведения пациента основывается на анализе тяжести депрессивной симптоматики, оценке суицидального риска и вовлеченности микросоциального окружения в терапевтический процесс. В случаях принятия решения о стационарном лечении необходимым является согласие пациентов на госпитализацию, за исключением случаев, требующих недобровольной госпитализации. Показаниями для госпитализации являются:

• суицидальный риск;
• тяжелые депрессивные эпизоды;
• выраженная тревога, ажитация;
• отсутствие критики к заболеванию.

В остальных случаях, при условии имеющейся поддержки в микросоциальной среде, терапия может проводиться амбулаторно. В ряде случаев показан режим частичной госпитализации (дневной стационар). Учитывая, что раннее возвращение к привычным условиям жизни может позитивно отражаться на состоянии пациента, у стационарных пациентов при существенном и стойком улучшении в состоянии продолжение терапии может проводиться в условиях частичной госпитализации или амбулаторно.

Перед началом медикаментозного лечения желательно проведение всего комплекса обследований, который необходим для уточнения диагноза. Кроме того, оценка соматических, неврологических, эндокринологических дисфункций может диктовать определенные ограничения при выборе медикаментозного лечения депрессии.

Стадия 1 предусматривает монотерапию антидепрессантом.

Выбор первого антидепрессанта, с которого начинается терапия пациента с депрессивным расстройством, имеет безусловное значение. Адекватное назначение препарата способствует уменьшению продолжительности нахождения пациента в болезненном состоянии, что ведет к формированию более качественных ремиссионных состояний. Кроме этого, при достижении успеха на более ранних этапах терапии у пациента формируется позитивное отношение к терапии, что в дальнейшем может улучшить приверженность к лечению при проведении профилактического лечения.

Но выбор первого антидепрессанта — трудная задача для практического врача. Многочисленные проводимые сравнительные плацебо-контролируемые исследования новых антидепрессантов дают возможность ответить на следующие вопросы: имеет ли новый препарат антидепрессивную активность; сравнима ли его эффективность с другими антидепрессантами; каков спектр побочных эффектов? На основании этих данных выделены препараты первого выбора.
Препараты первого выбора используют как стартовые, так как они имеют оптимальный баланс между эффективностью и переносимостью. Препараты второго выбора используются в случаях, когда применение препаратов первого выбора ограничено показаниями или является неэффективным. Однако широкий спектр антидепрессантов, которые принято считать препаратами первого выбора, в большей степени базируется на данных о хорошей переносимости, но не дает возможности для дифференцированного назначения каждого отдельного препарата. Именно поэтому для принятия обоснованного решения о назначении того или иного антидепрессанта необходимо выделение клинических ориентиров. С этой целью можно опираться на следующие принципы.

Принцип 1. Проанализировать анамнез пациента.

Полезную информацию для выбора антидепрессанта можно получить из анамнеза пациента. При этом надо оценивать не только конкретный антидепрессант, но и адекватность проведенного курса по длительности и используемым дозам. Важна и информация о комплаентности, которую можно получить при беседе с пациентом или его близкими. Это дает возможность исключить из анализа случаи псевдорезистентности.

• Целесообразно начинать терапию с антидепрессанта.
• Не стоит использовать антидепрессант, при лечении которым регистрировались выраженные побочные эффекты.
• Если известно об эффективности определенного антидепрессанта у родственников первой линии, этот препарат можно применить для лечения пациента.
• Анализ соматического статуса пациента дает возможность исключить антидепрессанты, применение которых может вызвать осложнения или обострение хронических заболеваний.
• Если пациент получает препараты для коррекции соматических проблем, нужно ориентироваться на потенциальный риск лекарственного взаимодействия, чтобы избежать усиления побочных эффектов и осложнений терапии.

Принцип 2. Оценить тяжесть депрессивного эпизода.

Несмотря на то, что основным принципом, используемым в МКБ-10, является выделение депрессивных эпизодов различной тяжести, данные о выраженности депрессивной симптоматики имеют наибольшее значение для выбора режима терапии. В настоящее время опубликованы только единичные исследования, демонстрирующие преимущества определенных антидепрессантов при тяжелых депрессиях.

• Антидепрессанты двойного действия (венлафаксин, дулоксетин) более эффективны, чем СИОЗС.
• Из группы СИОЗС наиболее эффективен для терапии тяжелой депрессии эсциталопрам.
• ТЦА более эффективны, чем СИОЗС, для терапии тяжелой депрессии. Может быть использовано парентеральное применение ТЦА (кломипрамин, амитриптилин, мелипрамин).

Вместе с тем тяжесть депрессии должна учитываться, а в определенных случаях и определять выбор антидепрессанта при анализе психопатологической структуры депрессии.

Принцип 3. Провести анализ психопатологической структуры депрессии.

Психопатологическая структура депрессии, или диагностический подтип, в большей степени отражает биологическую сущность болезненного процесса, а следовательно, может рассматриваться как наиболее информативный ориентир для выбора терапии. Максимально обоснованные данные для выбора антидепрессивной терапии сейчас имеются для меланхолической депрессии, атипичной депрессии и депрессии с коморбидными нарушениями (заболевания тревожного спектра).

А. Меланхолическая депрессия (депрессия с соматическими симптомами).

При меланхолической депрессии имеется определенная специфичность в терапевтическом ответе на различные антидепрессанты. Необоснованное назначение первого препарата при терапии меланхолической депрессии определяет дальнейшие трудности в терапевтическом менеджменте этой когорты больных. Именно это может способствовать увеличению количества терапевтически резистентных случаев при меланхолической депрессии.

Эффективность современных антидепрессантов сравнима при терапии депрессии вне зависимости от ее структуры. Но при выделении меланхолического подтипа депрессии эти препараты существенно отличаются друг от друга по эффективности даже в пределах одного класса. Поэтому при составлении рекомендаций важно рассматривать не класс антидепрессантов, а конкретные препараты. В большинстве исследований авторы ограничиваются утверждением, что наиболее доказанным на данном этапе представляется использование препаратов из группы ТЦА- Проблемы, сопряженные с применением этих препаратов, общеизвестны — это побочные эффекты и частый отказ пациентов от лечения.

При терапии тяжелой меланхолической депрессии препаратами первого выбора являются ТЦА. При этом наиболее доказано преимущество кпомипрамина. У части пациентов зачастую не удается повысить дозу ТЦА из-за возникновения побочных эффектов.

В случаях меланхолической депрессии средней тяжести целесообразно начинать терапию с более безопасного препарата венлафаксин (доза не менее 150 мг/сут). При плохой переносимости терапии — замена одним из СИОЗС (пароксетин, сертралин или эсциталопрам). Если известно, что пациент плохо переносит антидепрессанты, то препаратом первого выбора может быть эсциталопрам — антидепрессант с более мягким спектром побочных эффектов. В случае если имеются анамнестические данные о неэффективности венлафаксина, то препаратом первого выбора может стать представитель группы ТЦА.

Б. Атипичная депрессия.

Атипичная депрессия не рассматривается в МКБ-10 в качестве отдельной диагностической категории, но, учитывая специфическую клиническую картину и терапевтические подходы, целесообразно включение этого подтипа депрессии в клинические рекомендации.

Необходимо отметить, что ни один из предложенных подходов не имеет первого уровня доказательности. Препаратами первого выбора признаются СИОЗС. Наиболее эффективные сертралин и флуоксетин. Не исключается возможность использования и других препаратов из этой группы, но в отношении их не опубликовано сравнительных рандомизированных исследований. Из ингибиторов МАО предпочтение отдается обратимым препаратам, в частности моклобемиду. Не исключается возможность использования ТЦА имипрамина как препарата третьего выбора.

В. Депрессивный эпизод с коморбидными заболеваниями.

При оценке структуры депрессивного синдрома необходимо обращать внимание на коморбидные нарушения, присутствие которых может играть роль при выборе антидепрессанта. К этим расстройствам относятся проявления невротического регистра, такие как обсессивно-компульсивные нарушения, панические расстройства с агорафобией и без нее, разнообразная фобическая симптоматика.

Опубликованы и сравнительные исследования эффективности различных антидепрессантов при депрессии с коморбидными нарушениями.

Таким образом, при регистрации в структуре депрессивного эпизода коморбидных нарушений целесообразно выбрать антидепрессант, который влияет на собственно депрессивную симптоматику и способствует редукции коморбидных нарушений.

Сочетанное использование с этими антидепрессантами бензодиазепинов может существенно оптимизировать процесс лечения и сократить сроки достижения ремиссии, этот подход также может рассматриваться в качестве тактики первого выбора. При этом именно этот подход целесообразно использовать у большей части пациентов с депрессией и коморбидными тревожными нарушениями. Быстрое влияние бензодиазепинов именно на проявления тревоги, а также связанные с ней вегетативные симптомы существенно изменяет состояние пациентов уже в первые дни терапии. При этом нужно учитывать, что бензодиазепины могут быть назначены на короткий срок (2—3 нед), пока в полной мере не реализуются антидепрессивная и анксиолитическая активность антидепрессантов.

Применение монотерапии транквилизаторами рассматривается как нерекомендованный метод терапии.

Принцип 4. Учесть риск возможных побочных эффектов.

Побочные эффекты могут существенно влиять на терапевтический процесс и определять приверженность к терапии на этапе поддерживающего лечения.

Возможность развития побочных эффектов необходимо обсуждать с пациентом до назначения терапии. Эта проблема должна быть учтена при разработке психообразовательных программ. Определенные побочные эффекты являются адаптационными и присутствуют только на начальных этапах лечения. Пациент должен быть информирован о возможности их появления, что уменьшит вероятность отказа от лечения на начальных этапах.

Стадия 1А терапии предусмотрена для пациентов, у которых не был зарегистрирован положительный ответ на инициальный антидепрессант. На этом этапе основным подходом является замена антидепрессанта. Решение о возможной замене антидепрессанта принимают спустя 4 нед после начала терапии. В случаях если у пациента имеется частичное улучшение при лечении антидепрессантом, вопрос о замене препарата должен рассматриваться на более поздних сроках (спустя 6-12 нед приема).

Тактика замены одного антидепрессанта другим имеет определенные преимущества. Это связано с безопасностью использования монотерапевтического подхода, что позволяет избежать побочных эффектов, сопряженных с лекарственными взаимодействиями. Кроме этого, монотерапевтические подходы обеспечивают лучшую приверженность пациентов к приему препаратов.

При этом целесообразно руководствоваться теми же принципами, которые описаны при выборе антидепрессанта, но использовать или альтернативный антидепрессант первого выбора, или антидепрессант, расцененный как препарат второго выбора при депрессиях определенных подтипов.

Тактика замены всегда оправдана и является необходимым этапом в случаях плохой переносимости первого препарата, то есть в случаях отрицательной резистентности (непереносимости препарата). При этом выбор нового антидепрессанта базируется на потенциальном исключении вероятности возникновения побочного эффекта, с которым столкнулись при использовании первого антидепрессанта.

Когда из-за побочных эффектов не удавалось достичь целевых терапевтических доз антидепрессантов, рекомендуется выбирать препарат с меньшим спектром побочных эффектов.

Практические аспекты проведения замены антидепрессантов

При применении тактики замены возможно использование ряда методик для перевода с одного антидепрессанта на другой.

1. Отсроченная замена предполагает отмену инициального антидепрессанта и назначение второго препарата через определенный период времени. При этом отмену антидепрессанта можно проводить как одномоментно, так и ступенчато. В первую очередь такой подход используется в случаях, когда пациент получал ингибитор МАО (длительность периода без лекарств составляет 2 нед). Такой метод замены можно применять и тогда, когда у пациента при терапии инициальным антидепрессантом развились выраженные побочные эффекты и для назначения нового препарата необходима стабилизация соматического состояния.
2. Немедленная замена предполагает одномоментную отмену первого антидепрессанта и назначение альтернативного препарата в полной терапевтической дозе.
   Эта методика может быть использована при предполагаемом назначении препаратов, не требующих длительной титрации. Но необходимо учитывать возможность развития синдрома отмены при резком обрыве приема у многих антидепрессантов. Важно отметить, что проявления синдрома отмены могут развиваться не только при обрыве лечения, но и при замене другим антидепрессантом. Именно поэтому такой подход более применим в случаях, когда инициальный антидепрессант имеет малый потенциал развития синдрома отмены. Основное преимущество этой методики — минимизация риска лекарственных взаимодействий, но при этом важно обращать внимание на период полураспада препарата. Так, например, при использовании флуоксетина этот метод не может быть применен из-за большого периода полураспада препарата и его основного метаболита. Метод немедленной замены целесообразен при переходе с большинства СИОЗС на другой препарат из этой группы или на антидепрессант двойного действия.
3. Перекрестная замена предполагает постепенную отмену первого антидепрессанта, сопровождающуюся постепенным наращиванием доз нового препарата.
   Такой подход целесообразен в случаях, когда используемые препараты имеют большой диапазон терапевтических доз. Преимуществом этой методики является то, что практически исключается возможность развития синдрома отмены. При этом период совместного использования двух антидепрессантов может быть достаточно коротким (1-2 нед). Кроме этого, удается избежать одновременного присутствия двух антидепрессантов в максимальных терапевтических дозах. Такой подход может быть использован, когда сохраняется достаточно выраженная депрессивная симптоматика при минимальном количестве побочных эффектов.
4. Выделяются две методики наслоения при замене антидепрессантов. Их часто используют у пациентов с выраженными депрессивными проявлениями. Основная цель при их назначении — минимизировать время, когда пациет получает субтерапевтические дозы препаратов, вследствие необходимости его титрации. Одно из основных условий, при которых врач имеет возможность применить такой метод замены, — это хорошая переносимость пациентом антидепрессивной терапии. Первый из них, который часто используется, — это одномоментное назначение терапевтической дозы нового антидепрессанта на фоне терапевтических доз инициального антидепрессанта. Таким образом, эта методика подразумевает, что пациент в течение определенного времени будет получать комбинацию двух антидепрессантов в полных терапевтических дозах. Отмена инициального антидепрессанта в этих случаях проводится постепенно через 2 нед, когда предполагается, что терапевтическое действие нового антидепрессанта будет достаточным.

Другая методика замены антидепрессантов с наслоением препаратов предполагает постепенную титрацию нового антидепрессанта, и только при достижении его терапевтической дозы одномоментно отменяется инициальный препарат.

Конечно, использование такого подхода предполагает хорошую переносимость антидепрессивной терапии.

Пациенты, у которых не зарегистрирован хороший терапевтический ответ после приема двух адекватных курсов антидепрессантов, расцениваются как терапевтически резистентные.

За время изучения проблемы резистентности было предложено большое число различных терапевтических подходов для ее преодоления. Мультиподходность, вероятнее всего, связана с патогенетической и клинической неоднородностью терапевтически резистентных депрессий. Действительно, в повседневной практике врачи сталкиваются с депрессивными состояниями, отличающимися по тяжести: в определенных случаях это сохранение выраженных депрессивных проявлений, в других — присутствие резидуальных нарушений. Терапевтически резистентные депрессии имеют различную психопатологическую структуру, что, без сомнения, влияет на терапевтическую доступность и может диктовать специфику дальнейших терапевтических методик. Но современные взгляды на тактику ведения этой группы пациентов в большей степени базируются на определении стадии резистентности, что и определяет дальнейший терапевтический шаг.

Стадия 2 — аугментация (потенцирование действия антидепрессантов).

В последнее время часто говорят о появлении большого интереса исследователей к аугментации действия антидепрессантов, хотя этот метод терапии давно активно изучался и получил большое распространение в практике врачей-психиатров.

Эффективность аугментации литием была обнаружена при применении антидепрессантов широкого спектра, включая ТЦА.

Основные проблемы аугментации литием связаны с его побочными эффектами, которые могут ограничивать применение этого метода противорезистентной терапии.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию осложнений при аугментации действия антидепрессантов карбонатом лития:

• с заболеванием почек;
• с гипотиреозом;
• с артериальной гипертензией;
• с сахарным диабетом;
• с врожденной сердечной недостаточностью;
• получающие сочетанную терапию препаратами, которые способствуют повышению концентрации лития;
• женщины в возрасте старше 40 лет (группа риска по развитию субклинического гипотиреоза).

Тиреоидные гормоны используются для лечения пациентов с депрессией, но большее количество исследований направлено на применение с этой целью Т,. По нашему мнению, целесообразность применения стратегии акселерации действия антидепрессантов тиреоидными гормонами является весьма спорной. В первую очередь это связано с возможными побочными эффектами, которые сопряжены с использованием тиреоидных гормонов.

Вероятно, этот метод может применяться для профилактики терапевтической резистентности только в случае обоснованного выделения группы пациентов, у которых его использование может иметь явные преимущества, т.е. у пациентов с субклиническими формами гипотиреоза. Единичные исследования свидетельствуют об эффективности этого метода у пациентов с атипичной депрессией.

Часто используемая в клинической практике аугментационная тактика — присоединение атипичных антипсихотиков (ААП). Доказательная база этого метода основывается на исследованиях, анализирующих сочетанное использование ААП с СИОЗС или СИОЗСН. При применении этого метода необходимо учитывать, что в целях аугментации ААП применяются в дозах меньших, чем для лечения шизофрении.

Ограничения при использовании антипсихотиков определяются спектром побочных эффектов.

Специфических предикторов, определяющих группу риска, не выявлено. При развитии акатизии рекомендуется уменьшить дозу арипипразола. При сочетании арипипразола с миртазапином риск развития акатизии меньше.

Применение оланзапина связано с повышением массы тела и развитием ассоциированных с ним метаболических нарушений.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию метаболических нарушений:

• с сахарным диабетом;
• с ожирением;
• с гипертонической болезнью;
• с наследственной отягощенностью заболеваниями, связанными с метаболическими нарушениями;
• с поведенческими особенностями (курение, переедание, питание с преобладанием жирной пиши, чрезмерное употребление соли, малоподвижный образ жизни);
• с сопутствующей эндокринной патологией (гипотиреоз);
• с атипичной депрессией.

Применение кветиапина сопряжено с седативным эффектом препарата. При возникновении чрезмерной седации рекомендовано перераспределение суточной дозы препарата с акцентом на вечерний прием или уменьшение дозы. Седация реже сопутствует применению кветиапина пролонга.

Фактором, ограничивающим использование рисперидона, является риск развития гиперпролактинемии.

Пациенты, составляющие группу риска по развитию гиперпролактинемии:

• с пролактиномой;
• с историей гиперпролактинемии при приеме антипсихотиков;
• с диагностированным раком молочной железы;
• женщины с мастопатией и цикличными болями в молочной железе;
• женщины с нарушением менструального цикла, дисфункциональными маточными кровотечениями, с проблемами с фертильностью и вынашиванием, тяжело протекающим климаксом;
• с ожирением;
• мужчины с гинекомастией, эректильной дисфункцией, снижением полового влечения, уменьшением роста волос;
• с гипофункцией щитовидной железы;

При отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта при проведении аугментации предлагается выбрать одну из тактик:

• применить альтернативный препарат для аугментации;
• провести замену антидепрессанта препаратом, который не использовался у данного пациента;
• перейти к следующей стадии терапии.

Стадия 3 — комбинированное применение антидепрессантов.

Основные проблемы, которые предполагают ограничения сочетания двух антидепрессантов, — потенциальный риск лекарственного взаимодействия и увеличение побочных эффектов и осложнений терапии.

При использовании этого метода надо учитывать и ожидаемые преимущества в переносимости.

При отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта при проведении комбинированной терапии антидепрессантами предлагается выбрать одну из тактик:

• замена одного из антидепрессантов используемой комбинации (например, СИОЗС на венлафаксин);
• отмена одного из антидепрессантов и проведение аугментации с использованием препарата, который не применялся при проведении стадии 2;
• переход на стадию 4 терапии.

Стадия 4 — нефармакологическая аугментация — ЭСТ. ЭСТ — один из наиболее эффективных методов терапии депрессии. Эффективность ЭСТ у пациентов с ТРД составляет 50-60%.

Хотя в клинической практике чаще всего ЭСТ используется в случаях, когда применение фармакотерапии оказалось неэффективным, этот метод может быть применен на любом этапе лечения депрессивных состояний. Применение ЭСТ по жизненным показаниям:

• высокий суицидальный риск;
• отказ от еды;
• депрессивный ступор.

Применение ЭСТ в качестве терапии первого выбора на ранних этапах лечения:

• непереносимость антидепрессантов, связанная с побочными эффектами;
• ухудшение психического состояния на фоне приема антидепрессантов (нарастание суицидальных тенденций, ажитация);
• соматическая отягощенность;
• ранние сроки беременности и период грудного вскармливания.

Основные принципы проведения ЭСТ.

• Перед началом курса ЭСТ необходима минимизация объема медикаментозной терапии — исключение препаратов, влияющих на порог судорожной активности (транквилизаторы, антиконвульсанты).
• Достижение судорожного припадка при проведении каждого сеанса ЭСТ, причем продолжительность судорожного припадка должна быть не менее 25 с.
• Проведение ЭСТ с билатеральным наложением электродов, что имеет больший терапевтический потенциал.
• Основное преимущество проведения ЭСТ с унилатеральным наложением электродов — более щадящее влияние на когнитивное функционирование. При отсутствии эффекта после шести унилатеральных процедур рекомендуется проведение билатеральных сеансов.
• Рекомендуемое количество сеансов ЭСТ — 6—12.

Показания для окончания курса ЭСТ.

• достижение ремиссионных состояний;
• отсутствие эффекта после 10 билатеральных сеансов ЭСТ при условии достижения судорожных припадков;
• отсутствие дальнейшего улучшения после четырех сеансов ЭСТ с билатеральным наложением электродов после предварительного проведения 10 унилатеральных процедур.

Купирующая терапия эпизода депрессии с психотическими симптомами при рекуррентном депрессивном расстройстве

Психотические симптомы в рамках депрессивного эпизода чаще регистрируются при тяжелой депрессии, хотя могут присутствовать и при более легких депрессивных состояниях.

Подходы к терапии пациентов с психотической депрессией должны учитывать высокий суицидальный риск. Именно поэтому ведение таких пациентов чаще всего проводится в условиях психиатрического стационара. Терапия должна быть нацелена на быстрое купирование и депрессивных, и психотических проявлений.

Монотерапия антидепрессантами — нерекомендованный метод лечения тяжелой и средней тяжести депрессии с психотической симптоматикой.

Депрессии с психотической симптоматикой включают в себя состояния, существенно различающиеся по тяжести и по соотношению в выраженности собственно депрессивной и психотической симптоматики. Выраженность психотических симптомов может находиться в широком диапазоне от отрывочных персистирующих бредовых идей, сопряженных с идеями виновности и малоценности, до выраженных бредовых построений, включающих весь жизненный опыт пациентов, доходящих до глобального пересмотра своей роли в служебных и личностных отношениях и признания виновности в мировых катаклизмах. Это обстоятельство должно учитываться и при разработке алгоритмов ведения таких пациентов. Именно поэтому корректно использовать отдельные алгоритмы ведения для разных категорий пациентов в зависимости от тяжести состояния:

• психотические депрессии тяжелые и умеренные с отчетливыми суицидальными тенденциями;
• психотические депрессии средней тяжести без суицидальных тенденций;
• психотические депрессии с отрывочными бредовыми включениями.

В группе пациентов с психотическими депрессиями, сопряженными с отчетливыми суицидальными тенденциями, ЭСТ проводится в ряде случаев по жизненным показаниям, и в такой клинической ситуации ЭСТ является терапевтической тактикой первого выбора. В этом случае в качестве главного преимущества такого подхода можно рассматривать быстрое купирование как психотической, так и депрессивной составляющей. После проведения ЭСТ пациенты нуждаются в подборе противорецидивной терапии. ЭСТ как терапию первого выбора можно рассматривать и у пациентов с тяжелыми психотическими депрессиями, совершивших в прошлом суицидальные попытки во время психотических депрессий. Эти больные не всегда сообщают о своих суицидальных намерениях и пытаются скрыть их от врачей и родственников. Вместе с тем пациенты, совершавшие в прошлом суицидальные попытки, при актуализации переживаний составляют группу риска.

При ведении пациентов с умеренными и тяжелыми психотическими депрессиями без отчетливых суицидальных тенденций терапия первого выбора — сочетание антидепрессантов и антипсихотиков. Этот терапевтический подход имеет убедительную доказательную базу. Его явное преимущество — достаточно быстрый терапевтический эффект. Имеются данные об использовании практически всех атипичных антипсихотиков для терапии пациентов с психотической депрессией, но пока наибольшее количество исследований касаются оланзапина и рисперидона. При выборе антипсихотиков необходимо учитывать их возможные побочные эффекты и в каждом конкретном случае взвешивать возможные риски и преимущества. При выборе антидепрессанта наиболее обосновано назначение в комбинации с антипсихотиком СИОЗС и СИОЗСН.

При отсутствии терапевтического ответа у этой группы пациентов рекомендовано следующее.

• Проведение замены терапии и назначение традиционных антипсихотиков в сочетании с амитриптилином (в случаях, если не отмечается ухудшения психического или соматического состояния).
• Проведение ЭСТ.

При терапии психотической депрессии с нестойкими бредовыми включениями препаратами первого выбора может быть монотерапия антидепрессантами — СИОЗС. Из этой группы наиболее обосновано назначение препаратов, имеющих высокий аффинитет к сигма-рецепторам, — флувоксамина и сертралина. Проведение монотерапии имеет определенные преимущества в переносимости из-за отсутствия лекарственных взаимодействий. Вместе с тем назначение монотерапии антидепрессантами может быть в ряде случаев сопряжено с опасностью усиления тревоги на ранних этапах терапии. В этих случаях целесообразно назначение коротких курсов анксиолитической терапии. С этой целью могут быть использованы бензодиазепиновые транквилизаторы. По рекомендациям решение вопроса о переходе на терапию второго уровня (присоединение к используемому антидепрессанту антипсихотика) целесообразно решать спустя 2—4 нед после начала терапии. При терапии психотических депрессий, где продуктивная симптоматика ограничивается нестойкими бредовыми включениями, ЭСТ может быть использована на третьем этапе терапии.

Противорецидивная терапия рекуррентного депрессивного расстройства

Условно противорецидивную терапию можно разделить на два этапа.

1. Стабилизирующая терапия — формирование стойкой ремиссии, полное восстановление социального функционирования, профилактика ранних обострений заболевания.

2. Профилактическая терапия — предотвращение риска рецидива заболевания.

Основные задачи противорецидивной терапии.

• Обеспечение необходимой длительности приема препаратов.
• Мониторинг побочных эффектов и осложнений терапии.
• Разработка при необходимости дополнительных терапевтических вмешательств (фармакологических и поведенческих), обеспечивающих минимизацию побочных эффектов.
• Контроль приверженности к лечению.

Все пациенты, перенесшие депрессивный эпизод в рамках рекуррентного депрессивного расстройства, нуждаются в поддерживающей антидепрессивной терапии в течение как минимум 6 мес после достижения полной ремиссии.

Пациенты, нуждающиеся в длительной поддерживающей терапии (2 года и более):

• перенесшие депрессивный эпизод с психотическими симптомами;
• с частыми обострениями (два эпизода депрессии за последние два года);
• перенесшие в течение жизни более трех депрессивных эпизодов;
• демонстрирующие терапевтическую резистентность в процессе терапии последнего депрессивного эпизода;
• имеющие опыт развития обострения на фоне отмены противорецидивной терапии;
• старше 65 лет.

Противорецидивная терапия проводится теми же препаратами, на фоне которых была достигнута ремиссия.

Дозы препаратов в процессе противорецидивной терапии должны соответствовать тем, на которых была достигнута ремиссия. Коррекция доз проводится только в случаях появления побочных эффектов.

В случаях достижения ремиссии при использовании аугментации проводимая терапия должна сохраняться на протяжении как минимум 4—9 мес при противорецидивном лечении. Показаниями для уменьшения дозы или отмены препарата, потенцирующего действие антидепрессантов, является регистрация побочных эффектов.

У пациентов с терапевтически резистентными депрессиями ЭСТ может быть использована и в качестве стабилизирующего лечения. Как правило, к такому методу прибегают в случаях, когда не удается добиться стабильной ремиссии при использовании адекватных фармакологических подходов. Обычная клиническая процедура — продление интервалов лечения согласно индивидуальным клиническим требованиям. В процессе купирующего лечения пациент обычно получает два или три курса ЭСТ в неделю. В последующем — обычно 1 раз в неделю на протяжении 4—8 нед, затем 1 раз каждые 2 нед и 1 раз каждые 4 нед. Такая частота может поддерживаться на протяжении 6 мес.

На этапе противорецидивной терапии необходима оценка побочных эффектов.

Такие побочные эффекты, как сексуальная дисфункция, повышение массы тела, чаще определяются на более поздних этапах лечения. Для их минимизации должны быть разработаны специальные терапевтические подходы. Необходимо своевременно информировать пациента о возможных методах коррекции побочных эффектов антидепрессантов.

Так, при развитии сексуальных дисфункций, которые чаще развиваются на фоне приема СИОЗС, добавление к терапии малых доз миртазапина может привести к уменьшению выраженности этих проявлений. У пациентов с устойчивыми ремиссиями, принимающих СИОЗС, возможно проведение «лекарственных каникул» (периодическая отмена препарата на 2—3 дня).

При повышении массы тела — разработка низкокалорийных диет и увеличение физической нагрузки, что способствует предотвращению развития этих побочных эффектов.

Психообразовательные программы должны быть нацелены на обучение пациентов оценке ранних симптомов ухудшения психического состояния (нарушения сна, аппетита и др.) или развития осложнений терапии для своевременного обращения к врачу.

Терапия рекуррентного кратковременного депрессивного расстройства

Большинство современных рекомендаций не рассматривают фармакотерапию как обоснованный метод терапии рекуррентного короткого депрессивного расстройства. Имеются отдельные исследования (уровень доказательности 3) о целесообразности применения нормотимиков — карбамазепина и верапамила. При применении антидепрессантов положительные результаты были зарегистрированы при использовании флуоксетина и миртазапина.

При развитии комбинированного депрессивного расстройства рекомендовано руководствоваться принципами лечения, описанными для терапии рекуррентного депрессивного расстройства.