Развитие опухолевых клеток
Деление клеток в нормальных условиях строго детерминируется факторами роста в соответствии с имеющимися потребностями.
Факторы роста активируют тирозинкиназы. Остатки фосфотирозина связываются с адаптерными белками (GRB2) 1 и SOS-фактором обмена ГДФ/ГТФ. Этот комплекс активирует малый G-белок Ras. Последний при посредстве серин/треонинкиназы Raf стимулирует митоген-активированный каскад протеинкиназ (каскад МАРК), тем самым активируя транскрипцию факторов, инициирующих экспрессию генов, которые необходимы для деления клеток, например Fos, Jun, Мус, Myb, Rel, E2F и DP1. Экспрессия Мус в дальнейшем стимулируется β-катенином. Гормоны щитовидной железы связываются с ядерными рецепторами, комплекс гормон — рецептор аналогичным образом усиливает экспрессию гена и деление клеток. Поглощение питательных веществ и пролиферация клеток в дальнейшем стимулируются киназой mTOR.
Факторы, ингибирующие рост, в норме подавляют избыточное деление клеток. Они начинают действовать, например когда клетка содержит поврежденную ДНК и ее деление приведет к появлению дефектных дочерних клеток. Так, белок ретинобластомы (Rb) связывается с факторами E2F и DP1 и инактивирует их. В свою очередь, активность Rb подавляется комплексом, состоящим из циклина Е и киназы CDK2 (E-CDK2), а также комплексом из циклина D и киназы CDK4 (D-CDK4). Аналогичным образом E-CDK2 и D-CDK4 усиливают деление клеток. Их действие блокируется белком р21, который экспресси-руется под влиянием фактора транскрипции р53, подавляющего деление клеток. Экспрессия некоторых факторов роста ингибируется регулятором транскрипции WT1 (в определенной степени через р53). Разрушение β-катенина инициируется связыванием с комплексом белков, состоящим из vHL, АРС и GSK-Зβ. Инактивация mTOR осуществляется комплексом, состоящим из туберина и гамартина. В дальнейшем клеточная пролиферация ингибируется рецептором Са2+.
Онкогены могут возникать из-за мутаций в генах, регулирующих пролиферацию. Продукты онкогенеза — онкобелки — активны даже в отсутствие физиологических стимуляторов и могут инициировать пролиферацию клеток независимо от физиологических факторов роста. Примеры онкобелков (фиолетовые прямоугольники):
- факторы роста, продуцируемые опухолевыми клетками и аутокринно стимулирующие их собственное деление (например, Sis);
- рецепторы гормонов щитовидной железы (ErbA);
- рецепторы факторов роста (например, ErbB, Fms);
- тирозинкиназы (например, Abl, Src, Fes);
- малые G-белки (Ras);
- сериновые/треониновые киназы (например, Raf, Mos);
- факторы транскрипции (Fos, Jun, Мус, Myb, Rel).
Один из примеров: инактивация Ras ускоряется белком-активатором ГТФазы (GAP). Вследствие мутации Ras может оказаться нечувствительным к GAP и оставаться активным.
Опухоли могут развиваться под воздействием дефектных белков — ингибиторов пролиферации. Так, утрата Rb (ретинобластома) или р53 (синдром Ли—Фраумени) усиливает неконтролируемое деление клеток. Более того, генетические дефекты WT1 (опухоль Вильмса), vHL (болезнь Гиппеля— Линдау), АРС (семейный аденоматозный полипоз толстой кишки), туберина (туберозный склероз) и PTEN (например, опухоли молочной железы) повышают риск развития опухоли.
Мутации (слева) могут вызываться химическими канцерогенами или радиацией, при этом нарушение процессов репарации ДНК благоприятствует появлению мутаций. Клетки особенно чувствительны к мутациям во время митоза, т. е. пролиферирующие ткани (например, воспаленные или поврежденные) чаще подвергаются мутациям по сравнению с полностью дифференцированными. Онкогенные мутации могут наследоваться. Онкогенез может инициироваться вирусами. Злокачественному перерождению может способствовать инактивация (Rb, р53) или активация (например, Bcl-2) специфических белков макроорганизма.
Единичной мутации недостаточно для развития опухоли; для того чтобы обычная клетка трансформировалась в опухолевую, должно произойти несколько мутаций. Опухолевые промоторы (например, форболовые эфиры) усиливают репликацию мутировавших клеток и тем самым способствуют развитию опухолей, хотя сами по себе мутаций не вызывают.
Эффекты, связанные с опухолями
В состоянии неконтролируемого деления клетки подвергаются нарастающей дедифференцировке. Нередко в подобной ситуации измененные клетки распознаются иммунной системой и элиминируются. Однако опухолевые клетки способны избежать подобного развития событий, например экспрес-сируя на своей поверхности лиганд для рецептора CD95 и тем самым вызывая апоптоз лимфоцитов. Нарушенный иммунный ответ (например, при ВИЧ-инфекции) также помогает опухолевым клеткам выжить.
Если опухолевая клетка пролиферирует, развивается опухоль, которая способна привести к тяжелым последствиям даже исключительно из-за своего локального роста. Например, опухоль мозга может смещать соседние нейроны и тем самым вызывать эпилепсию. Поскольку кости черепа препятствуют существенному увеличению объема головного мозга, опухоль мозга неизбежно ведет к угрожающему жизни повышению внутричерепного давления. Карцинома бронха может прекратить поступление воздуха в соответствующие альвеолы, что вызовет их спадение (ателектаз).
Существенно дедифференцированные опухоли приобретают способность мигрировать в другие ткани (метастазирование). Для того чтобы это произошло, опухолевые клетки должны освободиться от связей с соседними клетками, проникнуть в кровеносные сосуды, затем покинуть кровоток, достигнув другого органа, и сформировать там новые колонии. Покинуть свое первоначальное местоположение могут только клетки, способные к миграции, а также преодолению тканевых барьеров. Последнее осуществляется путем высвобождения протеолитических ферментов или с помощью подавления экспрессии либо активности ингибиторов протеиназ. Опухолевая клетка, проникнув в кровеносный сосуд, впоследствии «застревает» в капилляре. Для того чтобы покинуть кровеносный сосуд, она должна «пристыковаться» к специфическим эндотелиальным молекулам адгезии и «пробиться» через стенку сосуда.
Увеличение размера опухоли или ее метастазов требует соответствующей капилляризации, чтобы опухоль снабжалась O2 и питательными веществами. Ангиогенез стимулируется путем высвобождения медиаторов и может быть подавлен ингибиторами ангиогенеза (например, ангиостатином, эндостатином). Если опухоль очень большая, через нее осуществляется дополнительный кровоток, повышающий нагрузку на систему кровообращения (сердечный выброс).
Энергетические потребности опухолевых клеток часто удовлетворяются за счет анаэробного гликолиза, даже при адекватном снабжении кислородом, хотя выход энергии на 1 моль глюкозы поэтом составляет только 5 % от такового при ее окислительном расщеплении. В результате развивается гипогликемия и ацидоз. Гипогликемия стимулирует высвобождение глюкагона, адреналина и глюкокортикоидов, которые усиливают расщепление белков и жиров, вследствие чего пациенты неизбежно теряют массу тела (опухолевая кахексия). Иногда опухолевые клетки могут активировать системы гемостаза и/или фибринолиза, что способствует развитию тромбоза либо кровотечения. Сочетание геморрагий, повышенной потребности опухолевых клеток в железе и опухолевой кахексии приводит к анемии.
Нередко опухоли вызывают патологические состояния за счет существенного возрастания тканеспецифической активности или из-за появления новых, нетипичных свойств. Так, опухоли из плазматических клеток часто приводят к формированию больших количеств аномальных антител, повреждающих органы, например почки. Ввиду низкой дифференцировки опухолевые клетки экспрессируют белки, к которым также могут формироваться антитела. Антитела, образованные опухолевыми клетками (или против них), помимо прочих эффектов блокируют ионные каналы и рецепторы и тем самым могут вызывать, например, миастению.
Даже небольшие опухоли эндокринных тканей и низкодифференцированные опухоли неэндокринного происхождения (в особенности, мелкоклеточный рак бронхов) часто вызывают значительные гормональные нарушения. Повышенное высвобождение гормонов может приводить к многочисленным патологическим проявлениям: повышению АД, гипотонической гипергидратации, катаболическому эффекту, акромегалии, гипогликемии, переломам костей, гиперкальциемии и мочекаменной болезни, полицитемии, гипертиреозу, вирилизации, галакторее, диарее и пептическим язвам. С другой стороны, гормоны используются как диагностические маркеры опухолей, в частности кальцитонин (при медуллярном раке щитовидной железы), хорионический гонадотропин (рак яичек, а также некоторые другие опухоли) и АКТГ (опухоли легких).
Гибель опухолевых клеток приводит к гиперкалиемии вследствие высвобождения внутриклеточного К+, а разрушение нуклеиновых кислот ведет к гиперурикемии.