Рак легкого: что это такое, симптомы, признаки, стадии, лечение, прогноз, причины, профилактика

Причины рака легкого

Известно, что папиросы, сигареты, сигары сделаны из высушенных листьев табака, которые выращены на открытых плантациях. Кроме табака, в готовой продукции могут присутствовать и другие вещества, которые добавляют для аромата, чтобы процесс курения сделать более приятным. Не исключается, что эти натуральные присадки усиливают табачное пристрастие. Дым, который выделяется при горении табака или его смеси, а также бумаги, представляет собой смесь химических веществ. Установлено, что число этих веществ достигает нескольких тысяч, а 70 из них являются канцерогенами. Никотин вызывает привыкание к курению табака, его можно рассматривать как легкое наркотическое вещество, обусловливающее сильную зависимость у курящих. Среди других продуктов сгорания можно отметить цианиды, бензол, формальдегид, метанол, ацетилен, аммоний, окись углерода, винилхлорид, окись этилена, мышьяк, хром, кадмий. Оказывают влияние на курильщика и радиоактивные элементы, которые выделяются при сгорании табака. Их количество зависит от почвы, наличия удобрений, характера осадков и многих других факторов. От стажа употребления табака зависит и негативный эффект радиоактивности. По данным многочисленных исследований, местное влияние радиоактивных элементов рассматривается как существенный этиопатогенетический фактор.

В последние годы большую популярность в Европе и в России в том числе приобретает курение ситар. Они, к сожалению, сохраняют многие негативные признаки других табачных изделий. Сигарный дым имеет более высокие концентрации токсических веществ, в том числе канцерогенов. При сгорании табачных листьев выделяются нитроза-мины, относящиеся к мощным канцерогенам. Из-за неравномерного сгорания обертки сигары возрастает выделение смол, окислов азота, аммиака, окиси углерода. Именно эти вещества участвуют в процессе развития рака дыхательной системы и РЛ в частности.

Нельзя забывать и о бездымном табаке. В странах Юго-Восточной Азии, Африки и в США этот вид потребления табачных изделий довольно распространен. В России также наблюдаются случаи потребления бездымного табака среди сезонных мигрантов из Средней Азии, которых сегодня можно встретить повсюду. Эти разновидности табака содержат высокие уровни нитрозаминов, бенз(а)пирен, другие полициклические ароматические канцерогены. Установлено, что изделия из бездымного табака менее опасны, нежели сигареты и папиросы. Это послужило основанием рекомендовать этот вид потребления табака для желающих отказаться от классического курения. Однако в этом кроется ошибка, которую необходимо учитывать при организации борьбы с курением. При потреблении бездымного табака человек продолжает получать свои порции токсических веществ, хотя и в меньших концентрациях. Однако это не спасает его от возможного рака полости рта, органов дыхания. Еще один современный способ употребления табачных изделий появился на рынке этих услуг — электронные сигареты. Казалось, вот оно, решение зависимости от табака. Однако в последние годы интерес к электронным сигаретам снизился. В настоящее время многие исследователи изучают последствия для здоровья этих устройств. Борьба медицинской общественности с курением продолжается.

Доказано, что РЛ возникает там, где имеются изменения воспалительного характера или опухолевые доброкачественные процессы. Такие состояния принято обозначать как предраковые. Раньше бытовало мнение, что рака без предрака не бывает. С этим нельзя не согласиться. Процесс канцерогенеза является ступенчатым, на каких-то этапах обратимым, поэтому нельзя сбрасывать со счетов и понятие о фоновых заболеваниях, которое может лежать в основе развития РЛ.

Подводя некоторые итоги данного раздела, необходимо отметить, что многие аспекты развития РЛ и по сей день остаются тайной, но в то же время роль табака, острых и хронических воспалительных заболеваний легких в развитии этого тяжелого заболевания не вызывают сомнений. Отрадно отметить, что число людей, которые курят табак, из года в год снижается и работа, которая проводится правительством, общественностью, некоммерческими организациями, дает свои результаты. Проблема РЛ, без сомнения, междисциплинарная, и роль всего врачебного сообщества в снижении уровня заболеваемости очевидна. Канцерогенез в легком является многостадийным процессом, в целом довольно хорошо исследованным, однако многие детали последовательных морфологических и молекулярных изменений, предшествующих инвазивному раку, остаются не до конца изученными.

Роль неоангиогенеза в развитии рака легкого

Процессы канцерогенеза и вся последующая биология опухоли тесно связаны с новообразованием сосудов. Известно, что рост сосудов (неоангиогенез) является важным условием злокачественной трансформации. Многими исследователями ранее отмечалось увеличение количества сосудов в тканях бронхиальных стенок по мере нарастания процессов дисплазии. Соответственно, было обнаружено, что экспрессия фактора роста эндотелия сосудов увеличивается от нормальной ткани к several dysplasia, далее к carcinoma in situ (CIS) и инвазивному раку, что свойственно как клеточным структурам, так и неклеточному матриксу. Основные аспекты процесса ангиогенеза как условия развития солидных опухолей были изложены достаточно давно. Так, еще в 1971 г. J. Folkman описал нарастание в процессе канцерогенеза уровня различных ангиогенных факторов, часть из которых вырабатывалась непосредственно опухолевыми клетками, что было подтверждено и в ряде других исследований. Ангиогенные факторы влияют на образование сосудистого русла, характер и темп опухолевого роста, проницаемость сосудов, инвазию, метастазирование опухоли и, соответственно, на прогноз заболевания. Среди наиболее важных ангиогенных цитокинов выделяют VEGF. Они и их рецепторы являются главными регуляторами как физиологического, так и патологического ангиогенеза. Секреция ангиогенных веществ опухолями и их клетками-предшественниками имеет отношение к ангиогенному переключению и индуцируется несколькими факторами, включающими в себя гипоксию и изменения в доминантных и рецессивных онкогенах, в том числе Р53. Ангиогенные факторы и рецепторы обладают высоким сродством к эндотелиальным клеткам, представляя одно целое. Демонстрация комплексов VEGF-рецептор на поверхности опухоли эндотелиальных клеток является методом документации ангиогенного включения. Поскольку неоангиогенез является необходимым условием для поддержания опухолевого роста, ингибиторы ангиогенеза в настоящее время исследуются в качестве терапевтических препаратов.

Ангиогенез — неотъемлемая часть и ангиогенной плоскоклеточной дисплазии (angiogenic squamous dysplasia — ASD), описанной R.L. Keith и соавт. в 2000 г.; является относительно ранним событием в процессе патогенеза рака. Даже в небольших бронхиальных биоптатах были обнаружены уникальные поражения, состоящие из капилляров, тесно расположенных в метапластическом или диспластичном плоскоклеточном бронхиальном эпителии.

Скрининг рака легкого

На роль ведущих скрининговых методов претендовали флюорография, рентгеновское исследование легких, томосинтез, низкодозная КТ. Каждый из методов, обладая своими преимуществами и недостатками, не был однозначно принят в качестве ведущего. Так, флюорография, как наиболее доступный в финансовом отношении метод, обладает низкими показателями информативности (чувствительность 20%, специфичность 63%, наименьший размер выявляемого очага 13 мм). Тем не менее с помощью флюорографии выявляется порядка 20% случаев РЛ при профилактических осмотрах. Рентгенография с функцией томосинтеза (послойные линейные томограммы) показала более высокие показатели информативности (чувствительность 46%, специфичность 84%, минимальный размер выявляемого очага 3 мм), что превышает данные традиционной рентгенографии. Однако широкого применения данный метод также не получил. Низкодозная КТ заслуживает особого внимания. Она осуществляется путем изменения параметров сканирования таким образом, чтобы соотношение снижения дозы и повышения шума на изображениях было оптимальным. Уменьшаются параметры напряжения на трубке и экспозиция, в пределах которых снижением качества изображения можно пренебречь. Традиционным считается снижение значения mAs до 40—100. Низкодозная КТ стала единственным методом, который рассматривается в качестве наиболее информативного не только в скрининговых программах, но и при динамическом наблюдении онкологических больных (чувствительность 98%, специфичность 72%, минимальный размер выявляемого очага 1 мм). Тем не менее широкое применение данного метода ограничивается экономической составляющей вопроса.

В России в настоящее время единственной скрининговой программой является флюорографическое исследование, которое направлено в первую очередь на раннее выявление туберкулеза.

Диагностика рака легкого

Основные методы диагностики РЛ включают следующие исследования:

1. клинические методы;лучевую диагностику;
2. радионуклидную диагностику;
3. эндоскопические методы;
4. лабораторную диагностику;
5. хирургические методы.

Все диагностические методы принято разделять на не-инвазивные и инвазивные. К неинвазивным относятся рентгеновское исследование, КТ, МРТ, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), ультразвуковые исследования, а также различные их сочетания.

Не следует назначать все виды исследований только потому, что лечебное учреждение располагает большими возможностями. Врач, назначающий тот или иной метод диагностики, в первую очередь должен понимать, на какой конкретный вопрос о состоянии пациента он хочет получить ответ.

Лучевая диагностика рака легкого

Говоря о диагностике РЛ, необходимо понимать, что своевременное выявление этого заболевания зависит главным образом от грамотного выбора тактики обследования пациента. С этих позиций можно рассмотреть диагностический процесс в виде трехступенчатой модели, а именно: скрининг, первичная диагностика, уточняющая диагностика. В России для активного выявления РЛ применяется флюорографическое исследование, направленное на выявление в первую очередь туберкулеза. Использование низкодозной КТ с целью скрининга еще не принято к широкому применению.

Первичная диагностика

Понятие «первичная лучевая диагностика» подразумевает классическое рентгеновское исследование грудной клетки. Целью первичной диагностики в онкологии является ответ на основные вопросы: что? (является ли выявляемое патологическое образование раком?), где? (локализуется ли процесс в легком? в каком отделе легкого? односторонний ли процесс?), когда? (необходимо сопоставить анамнестические, клинические данные больного с той картиной, которую рентгенолог видит на снимке). Методика рентгенологического исследования грудной клетки для пациента с предполагаемой опухолью легкого должна включать в себя рентгенографию в трех проекциях, рентгеноскопию, при необходимости линейную томографию. Выполнение полной методики может служить залогом успешной диагностики.

Планирование лечебной тактики для онкологического больного расширяет диапазон диагностических задач. Поэтому следующий этап обследования — уточняющая диагностика, целями которой являются определение местной распространенности опухоли, анализ путей регионарного и отдаленного метастазирования, верификация и выявление сопутствующей патологии.

Уточняющая диагностика

КТ является основным диагностическим инструментом для определения местной распространенности опухоли, поиска регионарных и отдаленных метастазов. Использование МРТ в широкой практике не применяется, однако в ряде случаев может являться дополнительным методом.

Выявляемость мелких узловых образований с помощью КТ существенно увеличивается по сравнению с классической рентгенографией.

Дифференциальная диагностика периферического рака легкого

Дифференциальная диагностика периферического РЛ достаточно сложна, проводится со следующими заболеваниями:

• Пневмония, абсцесс.
• Туберкулез легких.
• Метастазы в легкие при раке внелегочной локализации.
• Опухоли, исходящие из грудной стенки, плевры.
• Карциноид.
• Сосудистые мальформации (аневризмы, артериовенозные фистулы).
• Инфаркт легкого.
• Аспергиллема.
• Паразитарное поражение.
• Доброкачественные опухоли и кисты легких.
• Саркоидоз.

Дифференциальная диагностика рака и туберкулеза, как наиболее социально значимых заболеваний, представляет собой наибольшие трудности. Предварительный диагноз — периферический рак. При гистологическом исследовании — «фрагмент ткани легкого с фокусом гранулематозного воспаления, представленного компактно расположенными сливающимися между собой крупными гранулемами. Стенки гранулем представлены слоем фиброзной ткани с эпителиоидными клетками, гигантскими многоядерными клетками (преимущественно Пирогова—Лангханса)». Для очагового туберкулеза характерны немногочисленные очаги, расположенные в пределах одного или двух сегментов. Наиболее типичным является сочетание разнокалиберных очагов. Динамика процесса под влиянием лечения характеризуется исчезновением мелких очагов и рубцеванием более крупных.

Метастатическое поражение легких чаще всего характеризуется множественностью. Солитарные метастазы встречаются редко (5% случаев). Контуры очагов, как правило, ровные, реже полицикличные. Метастазы аденокарцином в ряде случаев могут иметь тяжистые контуры.

Карциноид — нейроэндокринная опухоль. Характеризуется ровным, четким контуром, располагается чаще всего в области ветвления бронхов. В 90% случаев имеет эндобронхиальное расположение, реже (в 10% случаев) располагается в паренхиме легкого.

Диагноз сосудистой мальформации (артериовенозной фистулы) не вызывает сложностей при КТ-исследовании с контрастным усилением. Как правило, это небольшое образование с ровным, четким контуром, представляющее собой тело фистулы, а также визуализируемые приносящий и выносящий сосуды.

Тромбоэмболии мелких ветвей легочных артерий и связанное с ними развитие инфарктов и инфаркт-пневмоний — весьма частое явление у онкологических пациентов. Как правило, инфаркт имеет коническую форму, основанием прилежит к реберной плевре. Однако в ряде случаев инфаркт может напоминать по форме периферический рак. В этом случае рентгенолог должен обращать внимание на ход контрастированных легочных сосудов, плевральную реакцию, а также выяснить у больного, какие у него жалобы, и данные анамнеза.

Признаками доброкачественности процесса являются ровные, четкие контуры образования, наличие в структуре обызвествлений или участков жировой плотности, отсутствие плевральной реакции и перифокальной инфильтрации легочной ткани, а также отсутствие роста образования при динамическом наблюдении

Центральный рак легкого

Задачи рентгенолога при выявлении центрального рака заключаются в следующем: распознать опухоль и определить ее размер, оценить распространенность по бронхиальному дереву, по лимфоузлам, отношение опухоли к плевре, грудной стенке, соотношение ее с крупными сосудами. В оценке размера опухоли частой ошибкой является включение в измерения как самого образования, так и ателектазированной легочной ткани.

Гибридная технология ПЭТ-КТ с фтордезоксиглюкозой позволяет с большей достоверностью высказываться как о размерах первичной опухоли, так и о степени поражения внутригрудных лимфоузлов.

При оценке местной распространенности центральной карциномы по бронхам следует обращать внимание не только на прямую инвазию, но и на возможный перибронхиальный компонент. Граница опухолевого роста в виде утолщения стенки бронха может визуализироваться далеко от первичного узла. Показатели КТ при оценке местной распространенности центрального рака превосходят данные ФБС и составляют: точность 92%, чувствительность 93%, специфичность 91%.

Эндоскопическая диагностика

Первая в мире бронхоскопия была выполнена G. Killian в 1897 г. После изобретения гибкого волоконно-оптического бронхоскопа бронхоскопия стала стандартным методом диагностики центрального РЛ.

К прямым признакам относятся:

1. опухолевые разрастания в просвете бронхов и (или) трахеи;
2. инфильтрация слизистой;
3. сужение просвета бронха с ригидностью стенок.

К косвенным признакам относятся:

1. сужения бронхов;
2. отек, рыхлость, локальная гиперемия слизистой;
3. ригидность стенок;
4. симптом мертвого устья и отсутствие передаточной пульсации с сердца и сосудов (функциональные признаки); расширение шпор и сдавление бронха извне;
5. дислокация устьев сегментарных бронхов; стертость хрящевых колец;
6. ощущение препятствия при катетеризации бронхов; повышенная контактная кровоточивость, кровянистая мокрота;
7. ограниченное петлеобразное расширение сосудов.

Хотя эффективность ФБС весьма высока, тем не менее эндоскопическую диагностику раннего центрального РЛ нельзя признать удовлетворительной. Все начальные этапы канцерогенеза респираторного эпителия (гиперплазии, метаплазии, дисплазии) в доступных обзору отделах воздухоносных путей оказались большей частью невидимыми для бронхоскопии в белом (отраженном) свете, оставаясь казуистическими, чисто микроскопическими находками.

За последние годы арсенал эндоскопического исследования пополнился новыми методами, такими как конфокальная микроэндоскопия и оптическая когерентная томография, бронхоскопия в режиме узкополосного освещения и др., позволяющими визуализировать отдельные клетки, а также структуры под поверхностью ткани. Появилась возможность выполнения транстрахеальной и трансбронхиальной биопсии под контролем эндобронхиальной и чреспишеводной ультрасонографии.

К сожалению, применение этих методов для ранней диагностики центрального РЛ ограниченно ввиду низкой специфичности и чувствительности в отношении выявления начальных опухолевых и предопухолевых изменений бронхов и трахеи. Тем не менее в настоящее время отчетливо наблюдается тенденция к объединению целого ряда эндоскопических исследований в единый диагностических комплекс, позволяющий добиться прогресса в решении проблемы диагностики раннего РЛ.

Рост знаний в области канцерогенеза свидетельствует о достаточно длительном бессимптомном развитии РЛ, в том числе его центральных форм. По разным оценкам, формирование опухоли продолжается до 3-4 лет при наличии дисплазии и до 6 мес при CIS. Из этого следует, что эндоскопическая диагностика РЛ возможна на самых ранних стадиях. В связи с этим стоит отметить исследование аутопсийного материала курильщиков, выполненное О. Auerbach и соавт., в котором CIS была выявлена у 11,4% заядлых курильщиков. По другим данным, у 15% всех пациентов, умирающих от РЛ, были выявлены синхронные первично-множественные CIS. Среди больных с рентгенологически не визуализируемыми опухолями легкого CIS была обнаружена в 20%, а микроинвазивная опухоль в 41% случаев.

Для повышения чувствительности и специфичности метода с начала 1980-х годов в практику стали внедряться системы флуоресцентной бронхоскопии, основанные на различиях в свойствах флуоресценции в нормальных и злокачественных тканях. Различные системы, использовавшие как аутофлуоресценцию, так и лекарственно-индуцированную флуоресценцию, были разработаны для клинического применения в Канаде, Японии и Германии. Несмотря на уже более чем 30-летнюю историю применения, системы для флуоресцентной бронхоскопии продолжают совершенствоваться. М. Sutro и С. Burmann в 1933 г. первыми сообщили о различиях во флуоресценции нормальных и опухолевых тканей для идентификации опухолей гастроинтестинального тракта, молочной железы и кожи, однако это явление было весьма вариабельным, крайне неспецифичным.

В 1960 г. R.L. Lipson и соавт. описали избирательное накопление производных гематопорфирина в опухоли, а также возможность индукции их флуоресценции (красного свечения) в фиолетовом диапазоне.

Флуоресцентная бронхоскопия

Как диагностический метод, флуоресцентная бронхоскопия была разработана в начале 80-х годов и была основана сначала на использовании вынужденной флуоресценции, а затем и на использовании аутофлуоресценции. Применение вынужденной флуоресценции оказалось ограниченным трудоемкостью и длительностью процесса, стоимостью препаратов и побочными явлениями, связанными с использованием фотосенсибилизаторов (включая повышенную фоточувствительность), в связи с чем этот метод так и не нашел широкого применения клинической практике.

Методы аутофлуоресцентной бронхоскопии и спектрометрии основаны на базовых физических законах. Свет — это электромагнитное излучение с определенным диапазоном длин волн, частично непосредственно отражающихся от поверхности, в то время как оставшаяся его часть преломляется и передается непосредственно в ткань бронхиальной стенки, где либо рассеивается, либо поглощается тканью. После многократного рассеяния некоторая доля передаваемого света подвергнется диффузному отражению. Характеристики диффузного отражения зависят в первую очередь от особенностей самой ткани, ее способности поглощать и отражать свет. Чем сильнее поглощение, тем меньше диффузное отражение; чем сильнее рассеяние, тем диффузное отражение больше.

После поглощения бронхиальной тканью фотонов с определенной пороговой энергией происходит возбуждение поглощающих их молекул и атомов, которые, в свою очередь, могут быстро вернуться к более стабильному состоянию путем повторного излучения фотона с более низкой энергией, т.е. образования флуоресцентного излучения. Фотоны флуоресценции также подвергаются повторному поглощению тканями и рассеянию, но некоторые из них достигают поверхности ткани. Путем измерения интенсивности рассеянного света как функции от разности частот между ним и частотой падающего света можно получить спектр комбинационного рассеивания света. Пик комбинационного рассеивания является узкой полосой длин волн и во многих случаях соответствуют вибрациям определенных химических связей в молекуле. Таким образом, благодаря этим данным можно распознавать различные виды молекул в ткани. Подобные оптические свойства ткани могут быть использованы для определения структурных характеристик, а также биохимических особенностей и функциональных изменений.

Большинство эндогенных флуорофоров связаны с матрицей ткани или же участвуют в обменных процессах. Так, коллаген и эластин являются одними из наиболее важных структурных флуорофоров, а к флуорофорам, участвующим в клеточном метаболизме, относятся никотинамидадениндинуклеотид и флавины. Флуорофорами также являются ароматические аминокислоты (например, триптофан, тирозин, фенилаланин), различные порфирины и жировые пигменты (липофусцин). При освещении поверхности бронха фиолетовым или синим светом нормальная ткань флуоресцирует в зеленом диапазоне. По мере изменения структуры бронхиального эпителия от нормальной к дисплазии, а затем CIS и инвазивному раку наблюдается постепенное сокращение флуоресценции. Интенсивность флуоресценции в под-слизистом слое приблизительно в 10 раз выше, чем в самом эпителии. Сокращение объема внеклеточного матрикса (коллаген и эластин) при дисплазии и раке с увеличением количества клеток ведет к снижению интенсивности флуоресценции. Таким образом, интенсивность флуоресценции на поверхности стенки бронха уменьшается как в результате поглощения возбуждающего света при входе, так и вследствие повторного поглощения флуоресценции при выходе. В свою очередь, повышение числа сосудов (а значит, и количества гемоглобина) в диспластических и опухолевых тканях увеличивает поглощение синего возбуждающего света и уменьшает флуоресценцию. В злокачественных клетках также сокращается число других флуорофоров (флавинов и никотинамидадениндинуклеотида). Другие факторы, такие как рН и насыщение кислородом, могут также снизить флуоресцентный квантовый выход. Длины волн возбуждения, дающие наибольший контраст между опухолевыми и нормальными тканями, находятся в диапазонах 400-480 и 500-700 нм, что послужило основой для разработки ряда аутофлуоресцентных эндоскопических систем.

Первая флуоресцентная система для бронхоскопии была представлена в 1978 г. в клинике Мауо. В основу системы хоть и легло явление флуоресценции, но как такового флуоресцентного изображения система не создавала, а при появлении красной флуоресценции система давала звуковой сигнал. О создании первой флуоресцентной системы, дававшей полноценное флуоресцентное изображение, было сообщено в 1979 г. Усилитель флуоресцентного изображения подключался к окуляру фибробронхоскопа, опухоль была видна как яркое пятно на общем фоне. Несмотря на то что чувствительность системы при выявлении опухолей составляла 97%, специфичность не превышала 50%. В последующие годы исследователями из Швеции, Швейцарии, Германии и Японии была разработана целая серия систем для флуоресцентной бронхоскопии — «LIFE» и «Oncolife» (Xillix Technologies Corporation; Канада), «SAFE-1000» (Pentax; Япония), «WOLF» (Richard Wolf Endoskope GmbH; Германия), «D-Light» (Karl Storz; Германия). Системы отличались параметрами источников излучения, а также принципом фильтрации и обработки флуоресцентного изображения.

В совместном американо-канадском исследовании по изучению эффективности флуоресцентных бронхоскопий удалось выявить умеренную и выраженную дисплазию бронха и CIS в 6,3 раза чаще, чем при использовании традиционной бронхоскопии. Эта работа интересна данными о доле измененных бронхобиоптатов — их было всего 33%. Большое число ложноположительных результатов (50%) объяснялось наличием в этих участках молекулярно-генетических повреждений, которые, по мнению авторов, в дальнейшем могли прогрессировать в истинные злокачественные опухоли.Таким образом, по данным литературы, относительная чувствительность флуоресцентной бронхоскопии при выявлении дисплазии эпителия и CIS была в среднем в 2 раза выше (1,5—6,3) по сравнению с бронхоскопией в белом свете. Проведенные исследования показали, что до 80% всех поражений (43—100%) могут быть локализованы с помощью флуоресценцентной бронхоскопии по сравнению с примерно 40% (9—78%) для обычной. Диагностическая ценность метода аутофлуоресцентной бронхоскопии была изучена в больших многоцентровых клинических исследованиях, которые показали высокую эффективность при выявлении дисплазий и CIS (68,8% против 21,9%) при снижении специфичности с 81 до 60%.

По данным литературы, чувствительность флуоресцентной бронхоскопии при выявлении дисплазии эпителия и CIS была в среднем в 2 раза выше (1,5—6,3), чем бронхоскопия в белом свете.

Лабораторная диагностика

К методам ранней диагностики РЛ, которые могут быть использованы при скрининге РЛ, в первую очередь можно отнести стандартное ЦИМ — метод, основанный на поиске при микроскопии опухолевых клеток в образцах мокроты, нанесенных на предметное стекло. Этот метод является легко воспроизводимым, неинвазивным и недорогим. Одним из недостатков ЦИМ является субъективность интерпретации результатов исследования и отсутствие объективных количественных критериев для статистической обработки и научного анализа результатов.

В настоящее время к основным характеристикам опухоль-ассоциированных изменений относят:

1. большой диаметр ядра;
2. прерывность ядерной мембраны;
3. гетерогенность ядерного материала;
4. множественные (более 10) негативные при окраске по Фельгену участки;
5. четкие участки диаметром не более 1 ц;
6. не менее 5 участков диаметром менее 0,5ц каждый;
7. повышенное количество связанного хроматина, окружающего эти участки;
8. отсутствие отдельных ядрышек;
9. возможность выявления всех перечисленных явлений в большинстве клеток препарата.

Существуют несколько теорий, объясняющих явление опухоль-ассоциированных изменений:

1. воспалительные изменения в результате иммунного ответа на опухоль;
2. предопухолевая трансформация по разным причинам, например вследствие воздействия HPV;
3. предположение, что рак является системным процессом с локальным проявлением в виде конкретной опухоли;
4. эффект поля;
5. перестройка хромосом нормальных клеток в ответ на вещества, выделяемые клетками злокачественной опухоли.

Оба изучаемых метода — как цитологическое исследование, так и автоматизированная количественная цитометрия — работают по одному принципу: выявление изменений в клетках образца для постановки диагноза. Традиционное цитологическое исследование — это качественный метод, основанный на поиске специфических изменений как в ядре клетки, так и цитоплазме. В свою очередь, сущность метода автоматизированной количественной цитометрии заключается в поиске опухоль-ассоциированных изменений и позволяет оперировать количественными характеристиками, полученными при автоматизированном анализе изображений ядер клеток.

Хирургические методы диагностики

Медиастиноскопия

Диагностические методы, выявляющие увеличение лимфоузлов средостения, не дают возможности гистологической верификации, которая в ряде случаев необходима для определения тактики лечения больного. Медиастиноскопия являлась до недавнего времени золотым стандартом для определения состояния средостенных лимфоузлов. Медиастиноскопию выполняют под наркозом с использованием медиастиноскопа типа медиастиноскопа Карленса и обще хирургического набора инструментов. Осложнениями этого метода являются пневмоторакс, нарушения ритма сердца, инфицирование раны, парез возвратного нерва, кровотечение, ранение трахеи.

Прескаленная биопсия

Прескаленная биопсия — это хирургическое удаление. Осложнениями применения этого метода являются повреждение сосудов, воздушная эмболия (вследствие повреждения этих вен), повреждение устья грудного лимфатического протока.

Парастернальная медиастинотомия

Показаниями для применения парастернальной медиастинотомии являются подтвержденный диагноз РЛ с подозрением на метастатическое поражение лимфоузлов средостения при сомнительной резектабельности опухоли из-за вовлечения в него магистральных сосудов, недифференцированные формы РЛ, клинико-рентгенологическая картина РЛ при отсутствии гистологической верификации диагноза и наличие увеличенных лимфоузлов средостения. Этот метод диагностики также производят в операционной. Осложнениями, встречающимися при применении этой операции, являются пневмоторакс, гематома средостения, парез диафрагмального нерва.

Лечение рака легкого

Эндоскопические операции

Эндоскопические манипуляции могут производиться либо во время ФБС, либо во время ригидной (жесткой) бронхоскопии. ФБС под местной анестезией можно использовать только для удаления или коагуляции патологических образований, диаметр которых не превышает 2-5 мм. Однако и в этих случаях необходимо быть готовым к интубации трахеи жестким бронхоскопом, или интубационной трубкой, и проведению комплекса гемостатических мероприятий. Как утверждает в своей статье от 2007 г. В.А. Волчков, для этого всякое эндоскопическое вмешательство на центральных бронхах и трахее должно выполняться в присутствии анестезиолога при катетеризированной периферической или центральной вене. Все больше авторов, длительно занимающихся эндоскопической хирургией при опухолях воздухоносных путей, возвращаются к использованию ригидной бронхоскопии — методике, которая во многих торакальных клиниках была утрачена и в последнее время постепенно возрождается. Ригидная бронхоскопия выполняется в условиях общей анестезии, при этом невозможно переоценить значение методически правильного анестезиологического пособия, основным принципом проведения которого должна быть поликомпонентность, т.е. использование воздействий с различными свойствами, дополняющих и потенцирующих друг друга. Чрезвычайно высокая рефлексогенность верхних дыхательных путей нередко приводит к возникновению во время манипуляций патологических реакций сердечно-сосудистой системы, а плохо контролируемая артериальная гипертензия чревата увеличением интенсивности интраоперационного кровотечения. Важнейшую роль в обеспечении адекватной вентиляции при эндоскопических вмешательствах играют правильно подобранные параметры искусственной вентиляции легких (низкочастотная, нормочастотная, высокочастотная, осцилляторная) для поддержания адекватного газообмена в условиях негерметичного контура. Нередко ЭТБО выполняют в условиях управляемой гипотонии в результате применения препаратов с вазодилатирующим или отрицательным инотропным действием, а также вследствие использования вазо- и кардиодепримирующих свойств самих анестетиков (гипотензивная анестезия), что позволяет минимизировать интраоперационное кровотечение, предотвратить попадание крови в дистальные отделы дыхательного тракта, облегчить работу хирурга и уменьшить время эндоскопического вмешательства.

Электрохирургический метод основан на образовании тепла при переходе потока электронов с зонда-коагулятора в ткани. Обычно электрокоагуляция производится посредством эндоскопических петель, различных электродов (пуговчатых, игольчатых и др.), а также непосредственно через эндоскопические щипцы и ножницы. Важнейшим преимуществом электрохирургического метода является дешевизна, доступность и приемлемые характеристики используемой аппаратуры. Такой серьезный недостаток, как наличие контакта электрода с тканью, вследствие чего происходит образованию нагара, приваривание и отрыв струпа, в настоящее время устранен в результате разработки метода аргоноплазменной электрокоагуляции. При сочетании эндобронхиальных опухолевых изменений с перибронхиальными в зоне стеноза иногда производят бужирование (специальными бужами, тубусами разных диаметров, гидродилатацией).

Для собирательного же наименования всех конструкций, поддерживающих проходимость дыхательных путей, используют термин «стент». Все трахеальные и (или) бронхиальные стенты можно по различным свойствам разделить на несколько типов:

1. по необходимости дополнительного закрепления в просвете (требующие фиксации и самофиксирующиеся);
2. по геометрическим признакам (линейные и разветвленные — Y-образные, Т-образные);
3. по конструктивным особенностям (жесткие и саморасправляющиеся);
4. по материалу (полимерные, металлические, композиционные, гибридные).

Самыми распространенными являются самофиксирующиеся эндопротезы, предложенные J.F. Dumon, из силикона с цилиндрическими выступами на наружной поверхности и композиционные саморасширяющиеся стенты. He меняющие свою геометрию стенты вводятся посредством тубуса ригидного бронхоскопа, а для доставки самораскрывающихся стентов применяется специальная система (интродьюсер). При выборе стентов эндоскописты, как правило, руководствуются личным опытом и оснащенностью клиники.

Показание к проведению предлагаемого комплексного лечения — наличие эндобронхиального и (или) эндотрахеального компонента опухоли с сохранением просвета дистальнее опухоли.

Показаниями к стентированию являются:

1. сохранение значительного сужения просвета трахеи и (или) бронха после ЭТБО, химиолучевой и фотодинамической терапии;
2. значительная перибронхиальная компрессия трахеи и (или) главных бронхов;
3. высокий темп опухолевого роста после проведенной реканализации при невозможности проведения химиолучевого лечения вследствие наличия противопоказаний или отказа больного.

Количество и характер осложнений, возникающих во время эндоскопических операций, связаны с точностью предоперационной диагностики, знанием анатомических ориентиров, а также возможностей и особенностей эндоскопического, лазерного, радиологического и вспомогательного оборудования.

Необходимо выделить следующие наиболее распространенные осложнения:

1. кровотечение из опухоли с угрозой асфиксии;
2. гипоксию, связанную с эндоскопической операцией (вследствие отека, задымления, неадекватности вентиляции, обтурации опухолевыми массами, сгустками, фибрином);
3. перфорацию бронхов и (или) трахеи;
4. повреждение пищевода с формированием трахео- или бронхопищеводного свища;
5. сердечно-сосудистую недостаточность (острая ишемия миокарда, нарушения ритма);
6. ингаляционную травму (в результате возгорания газовой смеси, эндоскопов и инструментов).

Говоря о таком грозном осложнении эндоскопической хирургии трахеи и бронхов, как массивное кровотечение, следует отметить, что объем мертвого анатомического пространства составляет всего 150 мл. Попадание такого количества крови в дыхательный тракт достаточно для асфиксии и гибели пациента при отсутствии экстренного восстановления проходимости воздухоносных путей. Подавляющее число кровотечений удается купировать при наличии соответствующей технической оснащенности и достаточном опыте хирурга. Опухоли трахеи и бронхов нечасто содержат крупные сосуды, и кровотечения обычно останавливаются дополнительной коагуляцией, прижатием инструментом, консервативной гемостатической терапией и коррекцией артериального давления. Как альтернативный вариант возможна изолированная интубация здорового легкого с выключением контрлатеральных бронхов, если источник кровотечения находится в них. Описано применение обтураторов (поролоновых, клеевых, из гемостатической губки и др.). Перфорация стенки трахеи или бронха электродом или тубусом бронхоскопа встречается нечасто и иногда требует дренирования плевральной полости или средостения. Еще реже встречаются повреждения пищевода с формированием трахео- или бронхоэзофагеальных свищей, и связано это осложнение, как правило, с врастанием первичной опухоли или метастатических лимфоузлов в пищевод.

Осложнения фотодинамической терапии описываются крайне редко (единичные наблюдения) и могут проявляться в виде аллергических реакций на препарат и распространенных фототоксических системных и местных (фототоксический бронхит) реакций.

Осложнения ЛТ могут проявляться в виде лучевых реакций (постлучевых изменений, обратимых в течение 2-3 нед без специального лечения) и лучевых осложнений. Лучевые повреждения могут быть ранними (в ближайшие 3 мес после ЛТ) и поздними (в срок более 3 мес), а также общими и местными. Общие реакции встречаются у 18-27% пациентов. Как правило, при адекватной медикаментозной терапии их без особого труда удается купировать. Гораздо большее значение имеют местные лучевые реакции, к которым относятся эритема, сухой и влажный эпидермит, радиоэпителиит, пульмонит, пневмофиброз, эзофагит и др. Лучевые осложнения при БТ встречаются нечасто и обычно описываются в виде очагового или сливного эпителиита трахеи. Однако в мировой практике описаны единичные случаи массивных кровотечений, образования некрозов и свишей стенок бронхов и трахеи, медиастинита и постлучевого стеноза.

При проведении химиотерапии необходим строгий контроль функций всех органов и систем, состояния периферической крови (1-2 раза в нед), костномозгового кроветворения (по показаниям). Существенное значение для достижения клинического эффекта имеет общее состояние больного до начала лечения. Сокращение функциональных резервов, обусловленное истощением, диспротеинемией, анемией, пожилым возрастом, наличием сопутствующей патологии, затрудняет проведение полноценного противоопухолевого лечения, приводит к выраженным побочным эффектам. Считается, что химиотерапия противопоказана при индексе Карновского ниже 60%. Наиболее общие для всех противоопухолевых лекарственных средств осложнения, токсические реакции и побочные эффекты можно разделить на:

1. ранние (первые 3 дня после введения препарата) — тошнота, рвота, цистит, энтерит, диарея, флебит, дерматит и т.д.;
2. поздние токсические реакции (через 8-13 дней после введения препарата) — характеризуются снижением показателей клеток периферической крови и нарушением кроветворения, в основном это проявляется лейкопенией и тромбоцитопенией.

При проведении после ЭТБО только химиотерапии осложнения отмечены в 78,3% случаев, при этом в 48,5% они были незначительны (I-II степени), а в 29,7% — выраженные (в 23,4% — III степени и лишь в 6,3% — IV степени). Чаще встречались тошнота/рвота (16,4%), периферическая нейропатия (3,3%), тромбоцитопения, почечные нарушения и гематурия (по 1,6%), печеночная токсичность (0,8%), астения (14,8%). Лучевые реакции и осложнения при проведении после ЭТБО только ЛТ зафиксированы более чем у половины пациентов (54,1%). Однако значимые осложнения III—IV степени были лишь у 24,1% больных, в основном за счет III степени (20,3%), значительно реже IV степени (3,8%). Проведение сочетанной ЛТ позволяло добиться меньшего количества осложнений III—IV степени по сравнению с дистанционной (13,6% против 24,7%), что объясняется возможностью подведения оптимальной очаговой дозы к опухоли без критического повреждения окружающих органов грудной полости. При проведении только БТ осложнений не отмечено.

Осложнения при проведении ЛТ отмечены у большинства пациентов (87,5%). При этом количество значимых осложнений (III-IV степени) было достаточно велико — 43,8%, в основном за счет III степени (42,2%). Чаще встречались такие осложнения III—IV степени, как астения (34,8%), тошнота и рвота (30,3%), мукозиты (14,6%), диарея (13,5%), анемия, почечные нарушения и гематурия (4,5%). Постадийный анализ токсичности достоверных отличий в частотном распределении осложнений не выявил. Случаев миграции эндопротезов после стентирования не было.

Хирургический метод лечения

Несмотря на определенные и значительные успехи в лекарственном лечении и ЛТ РЛ, основным методом, предполагающим возможность радикального вмешательства, при немелкоклеточном варианте заболевания (80-85% всех форм РЛ), является хирургический. Остается актуальным и условное деление всего пула больных на немелкоклеточный (аденокарциному и плоскоклеточный) и мелкоклеточный варианты.

Средний возраст оперированных больных соответствует 55,3±8,2 года.

Чаще всего оперируются пациенты в стадиях IA, IB, IIIA. Операции по поводу периферического рака по статистике выполняются несколько чаще — 8,5% случаев против 41,5% с центральным РЛ. Гистологически преобладает плоскоклеточный РЛ — 55,6%. На долю аденокарциномы приходится 34,7%, крупноклеточного рака — 5,8%, аденосквамозного — 3,9%. Рядом авторов в настоящее время рассматривается возможность хирургического лечения мелкоклеточного РЛ в стадиях IA, IB, IIА и IIB как элемента комбинированного лечения с последующей адъювантной химиотерапией и химиолучевым лечением при наличии метастазов в регионарных лимфоузлах (N1), а также при IIIA стадии заболевания.

Стандартное хирургическое лечение

При РЛ стандартными операциями являются:

1. пульмонэктомия и ее варианты;
2. лобэктомия и ее варианты;
3. бронхоангиопластические операции;
4. билобэктомия.

По отдельным показаниям при выраженной сочетанной патологии возможно применение типичной сегментарной резекции легкого.

По объему хирургического вмешательства среди резекционных операций преобладают лобэктомии — 58,4% случаев, пульмонэктомии составляют 32,9%, билобэктомии — 8,7%. При центральной локализации РЛ преобладают пульмонэктомии (64,3%), при периферическом расположении — лобэктомии (80,1%). Безусловно, объем оперативного вмешательства также зависит от стадии онкопроцесса. Так, при IA-стадии РЛ пульмонэктомии выполняются в 2,7% случаев, тогда как при IIIB стадии — в 91,1%.

Медиана выживаемости после частичных резекций легкого, произведенных по показаниям в зависимости от стадии онкопроцесса, составляет до 110 мес, после пульмонэктомии — не более 30 мес. При сравнении в группах пациентов со сравнимыми стадиями выживаемость при резекции легкого выше, чем после пульмонэктомии.

По объему лимфодиссекции при РЛ выполняются следующие варианты оперативного вмешательства:

1. Системная биопсия.
2. Систематическая лимфодиссекция (ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция — 3—9 групп лимфоузлов по классификации Mountain—Dressier.
3. Двусторонняя или тотальная (ипси- и контралатеральная) медиастинальная лимфодиссекция.

Стандартным вариантом при выполнении операции при РЛ через торакотомный доступ является ипсилатеральная медиастинальная лимфодиссекция с удалением 3-9-й группы лимфоузлов по классификации Mountain—Dressier и Международной ассоциации по изучению РЛ (IASLC).

Тотальная медиастинальная лимфодиссекция возможна только через стернотомный доступ и выполняется по отдельным показаниям, чаще в ходе сочетанных операций по поводу кардиальной патологии и РЛ.

По данным литературы, 3-летняя общая кумулятивная выживаемость после операций с ипсилатеральной медиастинальной лимфодиссекцией составляет 66%, 5-летняя — 60%, а 10-летняя — 48,9%. Медиана выживаемости составила 114 мес. После операций с системной биопсией лимфоузлов средостения 3-летняя выживаемость составляла 57,5-59,6%, 5-летняя - 47,9-48%, 10-летняя - 38,1-38,9%, медиана выживаемости — 54 мес.

Традиционно послеоперационные осложнения делят на:

• хирургические:
  
  • несостоятельность культи бронха или межбронхиального, трахеобронхиального анастомоза (1,5—4% операций);
  • послеоперационные кровотечения и свернувшийся гемоторакс (1,5—4% операций);
  • ЭП без бронхоплеврального свища (до 2%);
  • нагноение послеоперационной раны (1—2%);
• общесоматические (нехирургические):
  
  • острая послеоперационная сердечно-легочная недостаточность (2—4%);
  • послеоперационная пневмония (до 2-3%);
  • острый инфаркт миокарда (1—2%); тромбоэмболия легочной артерии (0,5—1%);
  • прочие осложнения (до 2%).

Тем не менее в ведущих торакальных клиниках благодаря совершенствованию техники проведения операций и анестезиологического пособия, современным методам коррекции состояния пациента в послеоперационном периоде количество осложнений не превышает 10-15%. Наиболее сложным для лечения хирургическим осложнением является несостоятельность культи бронха или межбронхиального, трахеобронхиального анастомоза.

При операциях по поводу РЛ в стадии ТЗ-Т4 нередко возникает необходимость резекции крупных сосудов и других анатомических структур средостения. Наиболее часто это случается при распространении опухоли на устья легочных вен. Выход состоит в интраперикардиальном доступе к левому предсердию и резекции его в пределах здоровых тканей с устьем соответствующей легочной вены. При этом, как правило, не страдает внутрисердечная гемодинамика и объем предсердия значимо не уменьшается.

При распространении опухоли на грудной отдел пищевода и адвентицию аорты предподчительным методом с учетом условно радикального характера операции R0 при Т4-стадии является тангенциальная резекция стенки пищевода и резекция адвентиции или стенки аорты с протезированием или пластикой заплатой из перикарда.

Видеоторакоскопическая хирургия злокачественных опухолей легких

Наиболее распространенным методом торакоскопической верификации патологии является атипичная резекция ткани легкого с опухолью, как правило, проводимая при помощи эндостеплера, введенного в торакопорт.

Срочное гистологическое исследование, которое является обязательным компонентом при проведении оперативного вмешательства у пациентов с данной патологией, позволяет определить характер опухолевого процесса. Дальнейшая тактика лечения определяется морфологией опухоли. При неэпителиальных опухолях легких (саркомы, гемангиоэндотелиома, агрессивный фиброматоз и др.) допустимо ограничиться атипичной резекцией легкого в пределах здоровых тканей, отрицательный край резекции также должен быть подтвержден морфологически.

Атипичной резекцией легкого можно ограничиться и при метастатическом поражении легкого. Количество резецируемых метастазов на данный момент не ограничивается солитарным поражением и может достигать 10 и более, однако оперативное вмешательство проводится в данном случае по онкологическим показаниям и отбор больных на оперативное лечение должен осуществлятся коллегиально мультидисциплинарной командой с учетом возможности альтернативных методов лечения, их комбинации, а также функционального статуса пациента. Следует отметить, что при метастатическом поражении легкого нередко отмечается заинтересованность в онкопроцессе крупных сосудов, бронхов и органов средостения, требующих, по показаниям, расширения объема оперативного вмешательства вплоть до пульмонэктомии и резекции структур средостения с возможной конверсией в торакотомию, которая должна быть выполнена своевременно с учетом прежде всего риска развития интраоперационного массивного кровотечения.

При первичных эпителиальных опухолях легких, безусловно, применяется стандартный объем оперативного вмешательства в виде лоб-, билоб- и пульмонэктомии, которая на современном этапе развития торакальной хирургии вполне выполнима видеоторакоскопически. Основным показанием к торакоскопической операции при РЛ является распространенность опухоли Т1—Т2. Медиастинальная лимфодиссекция выполняется в том же объеме, что и при открытой операции.

Торакоскопический доступ для выполнения вмешательств на легких многократно описан и не требует особых комментариев.

При производстве наиболее распространенной по онкологическим показаниям правосторонней верхней лобэктомии целесообразным бывает первичный доступ к верхнедолевому бронху и лобэктомия от бронха, что облегчает в ходе дальнейшей операции обработку сосудистых элементов корня легкого. Аналогично, ретроградным способом, выполняется и верхняя билобэктомия с пересечением среднедолевого бронха, верхней легочной вены и последующей обработкой элементов корня верхней доли.

К преимуществам эндоскопических и видеоассистированных (в том числе робот-ассистированных) операций можно отнести минимальный, как правило, объем интраоперационной кровопотери за счет прецизионной обработки элементов корня легкого с оптическим увеличением.

За счет вышеупомянутого преимущества целесообразно при эндоскопических операциях на правом легком проводить ипсилатеральную лимфодиссекцию с сохранением непарной вены после ее прецизионного выделения и удаления 3-й группы лимфоузлов.

Таким образом, видеоторакоскопические, видеоассистированные и робот-ассистированные методы лечения опухолей легких на современном этапе развития хирургии имеют полное право на существование, могут применятся рутинно при начальных стадиях центрального и прежде всего периферического РЛ, неэпителиальных и метастатических опухолях легких. На основании такого прогностического фактора, как морфологический тип опухоли, зачастую определяемого интраоперационно, возможно в ходе одного оперативного вмешательства завершить диагностический этап радикальной операцией, позволяющей надеяться на полное выздоровление.

Сочетанные операции в онкологии и кардиохирургии

Как и при стандартном оперативном лечении первичного РЛ, так и симультанных операциях выполняется медиастинальная лимфодиссекция, при этом минимальным радикальным объемом оперативного вмешательства при РЛ была лобэктомия.

При одномоментных операциях во всех случаях первым выполняется сердечно-сосудистый этап, затем проводят онкологическую операцию. Коронарное шунтирование выполняется, как правило, с искусственным кровообращением. В ряде случаев онкологический этап проводится на параллельном искусственном кровообращении, что позволяет создать оптимальную экспозицию без нарушений гемодинамики. Чаще пациенты оперируются через единый хирургический доступ — полная продольная стернотомия.

При последовательной тактике также первым выполняется сердечно-сосудистый этап. Второе оперативное вмешательство производится в среднем через 1—3 мес.

При этапном оперативном лечении неосложненное течение послеоперационного периода отмечено у подавляющего числа больных.

При одномоментных вмешательствах послеоперационные осложнения возникают чаще, становясь причиной летального исхода у 6—15% пациентов.

Причиной летального исхода становится, как правило, острая сердечно-сосудистая недостаточность и остановка кровообращения после объемных операций, наиболее часто после пульмонэктомии в сочетании с кардиохирургической операцией.

Для того чтобы дать окончательный ответ на вопрос о целесообразности и безопасности подобных вмешательств, необходимо накопление клинического опыта.

Таким образом, в условиях специализированных многопрофильных центров все пациенты с онкопатологией легкого старше 40 лет независимо от наличия клиники стенокардии должны подвергаться нагрузочному тесту и коронарографии до операции. Это позволит выявить пациентов - потенциальных кандидатов на одномоментное аортокоронарное шунтирование и тем самым минимизировать число коронарных катастроф после радикальной операции на легком. При наличии РЛ и многососудистого поражения коронарного русла целесообразно одномоментное оперативное вмешательство в объеме коронарного шунтирования и резекции легкого. Первым этапом одномоментной операции целесообразно выполнить реваскуляризацию миокарда, а затем резекцию легкого/пульмонэктомию. Этапная методика имеет значительно меньше осложнений, но в этом случае происходит задержка онкологической операции, что способствует прогрессированию бластоматозно-го процесса. Альтернативой коронарному шунтированию могут стать эндоваскулярные вмешательства, выполняемые перед радикальной онкооперацией, однако ограничивающим фактором является необходимость двойной антитромбоцитарной терапии.

Эндобронхиальные методы лечения

В большинстве случаев эндобронхиальную хирургию применяют для подготовки больного к хирургическому лечению. Способ деструкции опухоли может варьировать в зависимости от оснащения клиники и предподчтений хирурга. На современном этапе используют следующие методы эн-добронхоскопической хирургии: высокочастотную электрокоагуляцию, петлевую электроэксцизию, аргоноплазменную коагуляцию, радиочастотную абляциу, лазерную деструкцию, фотодинамическую терапию, криодеструкцию и комбинаци. вышеперечисленных методов лечения.

Методом выбора является аргоноплазменная коагуляция, так как при использовании этого метода отсутствует образование дыма и минимален риск перфорации стенки бронха. При электрохирургической эксцизии применяют монополярные электрозонды и эндопетли с использованием мощности тока 50-60 Вт и длительности импульсов 1 с. Петлевую электрорезекцию применяют преимущественно при полиповидной форме высокодифференцированного карциноида на тонкой ножке. Лазерную коагуляцию, деструкцию или испарение экзофитной опухоли осуществляют с помощью высокоэнергетического лазера (Nd:YAG-лазер, длина волны 1,064 мкм) при мощности тока до 80—100 Вт. Для коагуляции опухоли используют мощность излучения 160—400 Вт/см², для вапоризации — более 400 Вт/см² при плотности энергии 1000—1500 Дж/см² и суммарной энергии за время одного сеанса 2000-3000 Дж/см².

При использовании эндобронхиальной деструкции опухоли наблюдаются следующие осложения: кровотечение из опухоли с развитием асфиксии, перфорация бронха, возгорание газовой смеси в дыхательных путях, гипоксия с развитием дыхательной и сердечно-сосудистой недостаточности. Частота осложнений составляет 6-8%.

При наличии у пациента выраженной сопутствующей патологии для профилактики развития тяжелой гипоксии лазерную коагуляцию выполняют на фоне интубационного наркоза с объемной искусственной вентиляцией легких, с чередованием сеанса лазерной коагуляции и искусственной вентиляции легких.

Индивидуализация цитотоксической терапии

Вслед за выявлением более высокой эффективности пеметрекседа у больных железистой формой опухолей легкого на волне повышенного энтузиазма к выявлению маркеров оптимального режима системной цитотоксической терапии было предпринято множество попыток идентифицировать молекулярные изменения, которые помогли бы выделить группу больных с более высокой чувствительностью к тому или иному препарату. Результатом многочисленных небольших работ была идентификация связи между экспрессией ERCC1 и более высокой частотой объективного ответа и (или) более длительной общей выживаемостью. Более того, результаты нескольких метаанализов подтвердили эту гипотезу.

RRM1 является каталитической субъединицей рибонуклеотидредуктазы и основным участником синтеза большинства дезоксирибонуклеотидов. Так, данный фермент фосфорилирует рибонуклеозиддифосфаты в дезоксирибонуклеозидтрифосфаты, которые и являются прямым субстратом для ДНК полимераз, которые участвуют в de novo синтезе ДНК во время репликации клеток. ERCC1 играет ключевую роль сразу в нескольких процессах репарации ДНК, в том числе в репарации нарушений, вызванных воздействием ультрафиолета, а также внутри межцепочечных сшивок. Первичным механизмом, через который ERCC1 реализует свои функции, является распознавание и вырезание ветвлений структур ДНК. Во время репарации гетеродимер ERCC1/XFP разрезает цепочку ДНК с аддуктом препарата платины или димерами тимина, полученными в результате воздействия ультрафиолета.
К сожалению, результаты крупного рандомизированного исследования 3-й фазы TASTE, в котором больные рандомизировались в соотношении 2:1 в группы:

1. гемцитабин + карбоплатин в случае низкой экспрессии и ERCC1, и RRM1,
2. доцетаксел + карбоплатин в случае высокой экспрессии RRM1 и низкой экспрессии ERCC1,
3. гемцитабин + доцетаксел для низкой экспрессии RRM1 и высокой экспрессии ERCC1, выживаемость до прогрессирования,
4. доцетаксел + винорелбин для высокой экспрессии и ERCC1, и RRM1 — не выявили статистически достоверной разницы ни в выживаемости до прогрессирования, ни в общей выживаемости относительно группы контроля (гемцитабин + карбоплатин).

Несмотря на негативные результаты этого исследования, попытки повышения эффективности цитостатической терапии продолжаются. Одним из интересных и пока не подтвержденных наблюдений является крайне высокая эффективность пеметрекседа у больных с транслокацией киназы анапластической лимфомы как с точки зрения объективного уменьшения размеров опухоли, так и с точки зрения влияния на время до прогрессирования и общую выживаемость. Так, по результатам одной из работ, общая выживаемость больных с транслокацией ALK, получавших кризотиниб, а во второй или третьей линиях — пеметрексед, достигала 50,8 мес. Интересно, что несколько более высокая активность пеметрекседа не связана непосредственно с наличием драйверной мутации, а скорее с более низким уровнем экспрессии тимидилатсинтазы, которая является одной из основных мишеней для пеметрекседа.

Как уже отмечалось выше, наиболее успешным направлением индивидуализации терапии HMPJI является определение молекулярных нарушений, связанных с сигнальными каскадами рецепторных молекул.

Транслокации киназы анапластической лимфомы при немелкоклеточном раке легкого

Другим значимым достижением в индивидуализации терапии НМРЛ стало выявление транслокаций гена ALK с различными генами, например с EML4. Подтверждением значимости этого открытия может служить то, что в 2011 г. первый препарат, блокирующий фузионный ген, получил одобрение FDA на основании двух небольших исследований.

Продукт гена ALK в нормальных условиях экспрессируется в тонком кишечнике, яичках и центральной нервной системе и играет роль в первую очередь при формировании центральной нервной системы в ходе эмбриогенеза. Впервые транслокации внутриклеточного домена гена ALK и терминальных отделов других генов были показаны для системного типа крупноклеточной анапластической лимфомы в 1994 г., когда и получили свое название. В 2007 г. транслокации ALK и гена EML4 были выявлены при HMPЛ. Результатом транслокации является формирование патологического белка без экстрацеллюлярного домена, не зависящего от внешних регулирующих факторов и обладающего большей способностью к димеризации, что суммируется в онкогенных свойствах последнего. В экспериментальных данных показано, что пересадка бестимусным мышам клеток, трансфицированных экспрессионным вектором с геном ALK-EML4, приводит к формированию опухолевых узлов. Фосфорилирование внутриклеточного домена, так же как и в случае с EGFR, приводит к активации целой сети внутриклеточных сигнальных каскадов, включающих уже известные JAK/STAT, PI3K/Akt и MEK/ERK сигнальные пути.

Изначально препарат кризотиниб, зарегистрированный FDA для использования у больных НМРЛ с транслокацией ALK, был синтезирован для блокирования тирозинкиназы гепатоцеллюлярного фактора роста (МЕТ). На первом этапе исследования 1-й фазы по определению оптимального дозового режима кризотиниба (PROFILE 1001) в работу были включены 37 больных рефрактерными солидными опухолями. В ходе исследования был идентифицирован оптимальный режим в виде 2-кратного приема 250 мг препарата. Интересно, что во время проведения этого исследования транслокации EML4-ALK были впервые выявлены при НМРЛ. На этом фоне в 1-ю часть исследования оказались включены 2 пациента с описанными молекулярными нарушениями: первый — на самом высоком дозовом уровне, а второй через 6 мес уже на оптимальном. У обоих больных терапия сопровождалась выраженным ответом: на более высоком дозовом уровне — регрессом опухоли, на стандартном — длительной стабилизацией заболевания. В связи с этими наблюдениями, получившими предклинические подтверждения о чувствительности опухолей с транслокацией EML4-ALK к действию кризотиниба, исследование 1-й фазы было расширено для включения только тех пациентов с НМРЛ, в опухолях которых были выявлены транслокации. Всего в исследовании приняли участие 149 пациентов. Частота объективного ответа составила 60,8%, а медиана времени до прогрессирования — 49,1 нед. Терапия кризотинибом сопровождалась умеренной токсичностью, в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота — 56,4%, диарея — 49,7%, рвота — 38,9%). Уникальным видом нежелательных явлений, выявленных впервые, были зрительные нарушения, проявлявшиеся диплопией, фотопсией, снижением четкости зрения, которые, однако, не расценивались больными как значимо влияющие на качество жизни.

Впоследствии для подтверждения полученных данных было проведено исследование 2-й фазы — PROFILE 1005, — включившее уже 261 больного — носителя траслокаций ALK. Результаты этой работы были крайне похожи на данные 1-й фазы: частота объективных ответов составила 60%, а медиана времени до прогрессирования — 8,1 мес. По совокупности этих данных препарат был одобрен FDA по ускоренной программе для применения у больных HMPJ1 с наличием транслокации EML4-ALK. В настоящее время выполняются дальнейшие работы по сравнению эффективности кризотиниба и химиотерапии у больных с наличием молекулярного нарушения, однако опыт подобного изучения ингибиторов EGFR 1 -го, а к настоящему моменту и 2-го поколения позволяет предположить однозначное преимущество таргетных препаратов перед стандартной цитостатической терапией у больных с наличием драйверных активирующих мутаций.

Серитиниб был разработан для направленного ингибирования патологической киназы, возникающей при транслокации ALK с другими генами, в частности наиболее часто с EML4. По данным предклинических исследований, новый препарат обладает в 20 раз большим сродством к ALK+, чем препарат 1-го поколения, при этом серитиниб не связывается с МЕТ, но взаимодействует с IGF. В представленных ранее результатах исследования 1-й фазы была выбрана доза 750 мг/сут.

Вместе с больными, вошедшими в 1-ю часть исследования, на 2-м этапе в исследование ASCEND-1 было включено 255 пациентов. Большинство больных получали ранее ту или иную цитостатическую терапию и были разделены на две принципиальные группы: получавшие (n=163) и не получавшие (n=83) кризотиниб. Исследование показало значительную активность серитиниба как в 1-й (54,6%), так и во 2-й группе (65,1%). При этом в группе с терапией ALK ингибиторами в анамнезе была достигнута медиана времени до прогрессирования опухоли, которая составила впечатляющие 7,39 мес. Алектиниб также оказался высокоэффективен у больных, получавших ранее кризотиниб. Так, в рамках этой работы 2-й фазы объективные эффекты на терапию кризотинибом были выявлены у 48% больных. В продолжение этой тенденции недавно было показано, что резистентность к другому ингибитору ALK — лоратинибу — может развиваться за счет появления новой мутации L1198F, при этом появление данного молекулярного нарушения определяет восстановление чувствительности опухоли к кризотинибу.

Таким образом, с учетом большого числа новых лекарственных препаратов, находящихся на разных этапах клинического изучения, можно предположить возможность длительной последовательной терапии больных на основании молекулярного профиля, установленного по факту прогрессирования болезни.

Демонстрация описанных закономерностей в эффективности ИТК EGFR у больных HMPЛ с активирующими мутациями EGFR получила дальнейшее подтверждение и для других активирующих мутаций. Так, 1—2% аденокарцином легкого связаны с редким видом активирующих молекулярных нарушений — транслокацией RET. Активность против данного вида молекулярных нарушений показана для мультитирозинкиназного ингибитора, зарегистрированного ранее для опухолей щитовидной железы. Среди 20 пациентов с неоперабельным HMPJ1, отобранных на основании наличия этого молекулярного нарушения и получавших кабазантиниб, частота объективных ответов составила 28%, а медиана времени до прогрессирования — 7 мес, что, несомненно, говорит о целесообразности данного подхода.

Ингибиторы еще одного вида молекулярных нарушений — мутаций BRAF, в частности V600E, — доказавшие свою эффективность в частности при меланоме, также оказались высокоэффективными при HMPJ1 с аналогичным молекулярным профилем. V600E встречается приблизительно в 2% случаев аденокарциномы легкого. У этой категории пациентов на примере 33 больных была оценена эффективность комбинации ингибитора BRAF добрафениба и МЕТ ингибитора траметиниба. Объективные эффекты были выявлены у 63% больных, а частота контроля за заболеванием через 12 нед составила 88%.

Значительно позднее принцип эффективности монотерапии ИТК больных с активирующими мутациями был обобщен на основании принадлежности опухолей с этими генетическими нарушениями к одному молекулярному подтипу. Как было показано, данная группа опухолей может быть расценена как относительно гомогенная в связи со сходным механизмом, определяющим, с одной стороны, возникновение этих образований, а с другой — крайне высокую эффективность таргетного блокирования этих молекулярных нарушений. Данное наблюдение представляется крайне важным так как использование ИТК EGFR для больных плоскоклеточным PJ1 с наличием мутаций EGFR не приводит к сходным показателям эффективности, что может быть объяснено наличием отличных механизмов канцерогенеза. Вторым важным следствием этого наблюдения является потенциальная возможность существования иных принципов и подходов к лечению опухолей других молекулярных подтипов с отличной картиной молекулярных нарушений. В качестве примера можно привести предварительные данные о более высокой эффективности ингибиторов PD-1, PD-L1 и CTLA-4 у пациентов с опухолями плоскоклеточной природы, принадлежащими к другим молекулярных подтипам, которая определяется в первую очередь высокой нагрузкой точечных молекулярных нарушений, определяющих иммуногенность опухолевых клеток.

Иммунотерапия рака легкого

Относительно новое направление в лекарственной терапии — терапия ингибиторами check-point на протяжении 2013-2015 гг. — активно входит в клиническую практику, в том числе и при НМРЛ. На основании трех исследований у больных НМРЛ после прогрессирования на фоне комбинаций с препаратами платины получили регистрацию два препарата, блокирующие белок программируемой смерти (PD-1): пем-бролизумаб и ниволумаб. При анализе показателей выживаемости среди больных с высоким уровнем (>50%) экспрессии этого маркера было выявлено более значительное в абсолютных цифрах увеличение общей выживаемости (медиана 14,9 мес для 2 мг/кги 17,3 мес для 10 мг/кг против 8,2 мес для доцетаксела). При этом для данной популяции также было показано преимущество обоих дозовых режимов с точки зрения увеличения времени до прогрессирования опухоли. Нельзя не отметить, что, несмотря на явно большую эффективность пембролизумаба у больных с высоким уровнем экспрессии PD-1, по данным другой работы, подобный уровень встречается менее чем у четверти пациентов (23,2%). Интересно обратить внимание читателей на крайне высокую частоту невключения больных в исследования, связанную с отзывом информированного согласия по желанию пациента — в одном из исследований она составила около 30%. Большинство отказов имели место при рандомизации в стандартную группу цитотоксической терапии. Очевидно, что, несмотря на статистическую и клиническую значимость более чем 6-месячного увеличения общей выживаемости, интерес к данному лечению связан не с этим. Основным фактором, определяющим надежду больных и специалистов на этот вид терапии, является возможность получения длительных ответов на лечение, позволяющих иногда говорить об излечении. Так, в рамках анализа расширенной когорты была показана медиана длительности ответа 23,3 мес, что, без сомнения, является определяющим фактором.

Нельзя не обратить внимание на активный и направленный поиск специфических предиктивных факторов для терапии ингибиторами check-point. Немаловажным достижением стала демонстрация крайне высокой эффективности данного класса препаратов при опухолях, ассоциированных с наличием микросателлитной нестабильности. Наличие данного молекулярного нарушения, как основного патогенетического фактора развития опухоли, по-видимому, приводит к появлению большого числа неоантигенов на поверхности опухолевых клеток. Так, регрессы опухоли были зарегистрированы у 40% больных раком толстой кишки, ассоциированным с наличием микросателлитной нестабильности.

Тем не менее можно однозначно сказать, что место нового вида иммунотерапии в тактике лечения больных злокачественными опухолями на настоящий момент еще не определено. В связи с этим значительным достижением можно считать активацию большого числа исследований, которые, возможно, позволят решить многие тактические вопросы включения терапии ингибиторами check-point в общий алгоритм.

Паллиативная и симптоматическая терапия

Являясь одной из наиболее частых злокачественных опухолей, РЛ лидирует по смертности среди новообразований солидной природы. Одной из причин этого является высокая скорость течения опухолевого процесса, раннее метастазирование и латентность раннего этапа развития заболевания. В связи с этим большинству больных — по данным разных клиник, от 60 до 80% — возможно проведение лишь паллиативного лечения, направленного на продление жизни и улучшения ее качества. При этом опухоли этой локализации ассоциированы не только с гибелью пациентов, но и с выраженными клиническими симптомами на протяжении их течения, не позволяющими пациентам вести полноценную жизнь. Паллиативная терапия включает в себя как системную терапию и ЛТ, обладающие специфическим противоопухолевым эффектом, так и контроль симптомов, возникающих на фоне болезни. Большинство больных с опухолями легкого при манифестации заболевания уже имеют локальные или системные симптомы заболевания, а низкий уровень качества жизни, связанный с их присутствием, коррелирует с более короткой продолжительностью жизни пациентов. Наиболее частыми симптомами РЛ являются одышка, кашель, потеря аппетита.

Довольно ожидаемо, что одышка встречается при опухолях легкого значительно чаще, чем при других видах злокачественных опухолей. Причины ее возникновения довольно разнообразны и могут быть связаны как с самой болезнью, так и с наличием сопутствующей патологии, довольно часто встречающейся у людей с длительным курением в анамнезе. Среди причин одышки можно выделить значительное опухолевое поражение паренхимы легких, нарушение лимфооттока из-за поражения регионарных лимфоколлекторов, физическое снижение экскурсии легких из-за поражения плевры, накопления жидкости в плевральных полостях или наличия боли при дыхании с поражением костных структурах, наличие сердечной недостаточности, хронической обструктивной болезни легких, пневмонии. Безусловно, направление мероприятий по коррекции одышки должно основываться на коррекции установленных причин ее возникновения. Так, это могут быть как паллиативные хирургические манипуляции, такие как реканализация бронхов, торакоцентез, так и медикаментозные, например морфинсодержащие препараты или глюкокортикоиды, а также комбинации этих методов. Тем не менее активность симптоматических мероприятий напрямую зависит от выраженности одышки. При легкой степени, когда больной комфортно чувствует себя в покое, а признаки дыхательной недостаточности возникают при физической нагрузке, проведение специфических мероприятий и, в частности, медикаментозных воздействий не очень целесообразно. В то же время акцент может быть сделан на поведенческих аспектах: охлаждении лица маской или вентилятором, когнитивной терапии, работе с дыханием. При этом с нарастанием степени этого симптома в состоянии покоя целесообразность проведения симптоматических мероприятий быстро возрастает вплоть до обязательного их проведения у больных с выраженной одышкой. У пациентов с гипоксией на фоне дыхательной недостаточности может быть целесообразно обеспечение дополнительным кислородом. В то же время у больных с нормальным уровнем сатурации кислорода преимуществ относительно дыхания атмосферным воздухом данный подход не имеет. Практически кислородная терапия целесообразна у пациентов с сатурацией кислорода менее 90% в покое.

Как уже было отмечено выше, инициация фармакологических вмешательств целесообразна при более выраженной дыхательной недостаточности. Исторически наиболее распространенным подходом является применение глюкокортикоидов. При этом в рамках клинических исследований показана неэффективность дексаметазона при всех причинах дыхательной недостаточности, кроме выраженной обструкции дыхательных путей. Относительно недавно в результате крупного мета-анализа были подтверждены клинические наблюдения о субъективном облегчении дыхательной недостаточности при использовании опиоидов. Так, клиническое облегчение без изменения показателей вентиляции может наступить при применении низких доз данных препаратов: кодеин — 30 мг каждые 4 ч, морфин — 2,5-5 мг каждые 4 ч. Довольно часто одышка у больных сопровождается выраженным волнением. В связи с этим целесообразно использование анксиолитиков, например лоразепама 0,5-2 мг внутрь или диазепама 2,5 мг внутрь каждые 6 ч.

Так же как у одышки, у кашля при опухолях легкого может быть большое количество причин. На этом фоне отдельное значение при внезапно появившемся кашле приобретает исключение причин, не связанных с течением опухолевого процесса, например аспирации, сердечной недостаточности или побочных эффектов приема лекарственных препаратов. Вторым важнейшим элементом, требующим оценки перед проведением противокашлевой терапии, является определение его характера. Так, продуктивный кашель имеет важное значение для санации дыхательных путей, в то же время сухой кашель в большей степени снижает качество жизни и негативно отражается на функции дыхания. К сожалению, до настоящего момента возможности фармакологической коррекции этого симптома недостаточны. Так, например, ингаляционные эфирные масла обладают лишь слабым противокашлевым действием, муколитические препараты недостаточно изучены у больных со злокачественными новообразованиями, а небулайзеры с изотоническим раствором или локальными анальгетиками (например, лидокаином 2% — 2 мл каждые 4 ч) облегчают состояние лишь изредка. Поэтому при более выраженном кашле чаще всего требуется назначение опиоидных препаратов. Их противокашлевое действие основано на угнетении кашлевого центра в центральной нервной системе. На первом этапе могут быть использованы пероральные формы кодеина с последующим переходом и титрованием дозы морфина. К сожалению, в нашей стране активное применение наркотических препаратов при симптомах, не связанных с болью, довольно сильно ограничено несовершенством организационной структуры, что, вне всякого сомнения, требует активной административной работы.

Кровохарканье — клинически значимый симптом, крайне распространенный при опухолях легкого. Транексамовая кислота является одним из возможных препаратов, продемонстрировавшем клиническую эффективность при данном симптоме. К сожалению, в клиническом исследовании применение этого препарата не привело к сокращению длительности кровохарканья, тем не менее низкая частота побочных явлений позволяет рассматривать его как возможный вариант воздействия. Нефармакологические методы, такие как селективная внутриартериальная эмболизация, позволяют устранить кровотечение в 98% случаев, однако являются крайне сложными технически, требуют специфического оборудование и, к сожалению, не позволяют избежать повторных кровотечений в 40% случаев.

Метастатическое поражение костей крайне часто встречается при опухолях легкого. По некоторым данным, у 30—40% пациентов в течение болезни выявляются костные изменения, при этом поражение скелета ассоциировано со значительным снижением качества и сокращением продолжительности жизни пациентов. При анализе локализации метастатического поражения костей при HMPЛ последние наиболее часто встречались в позвоночнике (50%) и ребрах (27,1%). У более чем 80% больных HMPЛ наличие метастазов в костной ткани сопровождается выраженным болевым синдромом. Основную опасность для больных с поражением костей представляет комплекс клинических симптомов под названием «события, связанные со скелетом», который включает в себя патологические переломы, компрессию спинного мозга и злокачественную гиперкальциемию. Частота подобных событий составляет от 20 до 40%, при этом прогноз в случае их возникновения значительно ухудшается. Так, по данным одного из исследований, медиана продолжительности жизни таких пациентов составляет 6,2 мес против 12,2 мес для больных без событий, связанных со скелетом. Вне всякого сомнения, активное влияние на данный симптомокомплекс оказывает в первую очередь эффективное противоопухолевое лечение. Так, эффективная цитотоксическая или таргетная терапия, локальная ЛT на очаги поражения снижают вероятность прогрессирования очагов в костях. Тем не менее довольно часто опасность со стороны костной ткани проявляется на фоне исчерпанных возможностей специфического лечения. В связи с этим отдельное значение имеет комплекс паллиативных мероприятий, которые должны использоваться независимо от проводимого противоопухолевого лечения.

Бисфосфонаты являются одним из наиболее важных классов препаратов, используемых при поражении скелета. Будучи синтетическими аналогами пирофосфатов — веществ, регулирующих в нормальных условиях метаболизм костной ткани за счет ингибирования остеокластов, — бисфосфонаты снижают вероятность возникновения патологических событий, связанных со скелетом, при наличии метастатического поражения. К настоящему моменту разработано несколько поколений данного класса препаратов. При этом наиболее активным является золедроновая кислота. Относительно новым классом препаратов, влияющих на костный метаболизм, является ингибитор RAN К-RAN KL — деносумаб. Данный препарат является человеческим моноклональным антителом, которое ингибирует остеокласты, связывая растворенный RANKL. В одной из работ деносумаб позволил отложить возникновение событий, связанных со скелетом, на 20,6 мес; для сравнения: аналогичных показатель для золедроновой кислоты составил 16,3 мес.

Поражение головного мозга также крайне часто встречается при HMPЛ и, равно как и поражение костей, определяет негативный прогноз. Огромное прогностическое значение для этой ситуации имеет наличие активирующих мутаций и возможность эффективной таргетной терапии, так как при их наличии могут быть использованы альтернативные приемы, описанные в разделе таргетной терапии ранее. В остальных ситуациях специфическое лечение метастатического поражения головного мозга сводится к локальному радиохирургическому лечению или тотальному облучения головного мозга. Тем не менее независимо от проводимого противоопухолевого лечения большое значение имеет и симптоматическая терапия.

Основным классом препаратов, используемом в этой ситуации, являются глюкокортикоиды, которые, уменьшая перитуморальный отек, снижают внутричерепное давление и степень сдавления прилежащих к метастатическим очагам структур головного мозга. При этом препаратом выбора является дексаметазон со стартовой дозой 4—8 мг/сут. Не стоит забывать, что побочным действием этого класса препаратов является ульцерогенный эффект, поэтому терапию дексаметазоном важно совмещать с Н₂-гистаминоблокаторами или ингибиторами протонной помпы, а также следовать рекомендациям по приему (прием строго после еды).

Другим осложнением, которое часто наблюдается на фоне поражения головного мозга, является появление судорожного синдрома. С целью его коррекции наиболее часто используются противосудорожные препараты. Профилактическое использование противосудорожных препаратов на настоящий момент не рекомендуется.

Синдром кахексии встречается практически при всех диссеминированных опухолях. Патогенез этого симптома основан на выделении опухоль-провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерферон-гамма. К сожалению, до настоящего момента детальные механизмы влияния этих веществ на аппетит и энергетический обмен неизвестны. Тем не менее активные мероприятия, направленные на коррекцию этого симптома, крайне важны для качества жизни пациентов с НМРЛ. На начальном этапе можно ограничиться рекомендациями о дробном питании с акцентом на приеме жидкой или кашицеобразной пищи, активном использовании пищевых добавок, приеме наиболее калорийных продуктов. К сожалению, эффективных стимуляторов аппетита до настоящего момента не идентифицировано. Однако возможны попытки использования глюкокортикоидов (дексаметазон 4 мг/сут, преднизолон 10-30 мг/сут), которые вызывают временное (на 3-4 нед) повышение аппетита у 50% пациентов. Могут быть также использованы высокие дозы прогестинов, в частности прогестерона ацетат (480 мг/сут), которые в рамках рандомизированного исследования, несмотря на отсутствие влияния на общую выживаемость, показали повышение аппетита и веса у онкологических пациентов.

Таким образом, на настоящий момент достоверно показано, что проведение симптоматической терапии позволяет не только улучшить качество жизни, но и повлиять на ее продолжительность независимо от используемых методов специфической терапии. В рамках одного из исследований, включившего 151 пациента с неоперабельным HMPЛ, больные рандомизировались в группу стандартного лечения и симптоматической терапии и группу только стандартного лечения. В результате было показано, что в группе симптоматической терапии было достигнуто увеличение общей выживаемости (11,6 против 8,9 мес; р=0,02). Интересно, что в рамках этой работы для большинства пациентов симптоматическая терапия ограничивалась очным консультированием специалиста поддерживающей медицины, что представляется вполне реализуемым в рамках государственных учреждений нашей страны.