Профилактика рака

• Стратегия профилактики: введение
• Рак: наследственная предрасположенность и влияние вредных факторов
• Рак и курение
• Профилактика рака: роль питания
• Профилактика рака: клинические исследования
• Медикаментозная профилактика рака
• Роль хирургического лечения в профилактике рака

Значительная роль в профилактике онкологической патологии отводится непосредственно конкретному человеку, здоровому образу жизни.

• Регулярные занятия физкультурой и спортом.
• Исключение вредных привычек: курения, злоупотребление алкоголем.
• Снижение избыточной массы тела.
• Соблюдение полноценной диеты с низким содержанием жиров.
• Воспитание культуры сексуальных отношений; освещение вопросов планирования семьи и контрацепции.
• Вопросы личной гигиены.

Другая, более важная составляющая первичной профилактики рака — состояние окружающей среды. Это те факторы, которые конкретный человек не в состоянии изменить, это должно быть государственной программой. Это и жесткий контроль над выбросами производства на всех этапах — от добычи до функционирования готовой продукции, рациональное использование природных ресурсов с приоритетом экологической составляющей.

Вторичная профилактика рака направлена на своевременное выявление.

Бывают облигатные и факультативные доброкачественные и неопухолевые заболевания — с разным риском перерождения в рак или параллельного его развития. Данные состояния представлены во второй части учебника.

Для ряда состояний необходимы активные медицинские действия — удаление полипов, дополнительных образований кожи, гиперпластических участков, язв и т.д. В ряде стран при выявлении у женщин гена семейства BRCA, что является причиной почти 100% развития рака молочной железы и часто яичников, предлагается выполнить двустороннюю подкожную мастэктомию с пластикой и тщательное гинекологическое наблюдение. Недавно появилось еще одно направление профилактики — вакцинация девочек вирусом паппиломы человека, так как это этиологический фактор при раке шейки матки.

Кроме того, обычные хронические заболевания, чаще воспалительного характера, также увеличивают риск развития рака. Хроническое воспаление заставляет эпителиальные клетки, одни из наиболее активно делящихся, делиться еще быстрей. Эти деления происходят в измененных микроанатомических условиях существования клетки. Отек, стаз приводит к ишемии и недостаточному питанию, затруднен отвод метаболитов — токсический эффект. На этом фоне в процессах клеточного деления и дифференцировки сбои более часты, риск развития рака существенно выше. Профилактика заключается в своевременном и качественном лечении хронических заболеваний.

Третичная профилактика рака. Одно из направлений — предупреждение прогрессирования, рецидивов болезни. Кроме стандартных мероприятий для раннего выявления рецидивов и других вновь возникших опухолей, создана система контрольных осмотров (диспансеризация) больных, излеченных от рака. Данная система контроля осуществляется в строго определенные интервалы времени и по определенной схеме. То есть исследуется орган, где была опухоль, далее регионарные лимфатические узлы и в обязательном порядке зоны отдаленного метастазирования.

Стратегия профилактики: введение

Под медикаментозной профилактикой рака понимают применение лекарственных средств и пищевых добавок с целью снижения риска онкологических заболеваний. Лекарственные средства включают микроэлементы, гормональные и другие препараты, а в качестве пищевых добавок используют пищевые волокна, различные нутриенты, витамины и другие средства. Профилактика онкологических заболеваний объединяет усилия специалистов в таких областях, как:

• эпидемиология;
• биология канцерогенеза;
• токсикология;
• фармакология;
• молекулярная биология;
• генетика.

Наблюдения Беркитта показали, что представители многих племен, населяющих Африку, почти не болеют раком толстой кишки, что, по-видимому, связано с употреблением пищи с большим содержанием клетчатки. Изучают также роль ожирения в развитии рака молочной железы, в ряде исследований были предприняты попытки выявить связь между содержанием жира в пище и риском рака молочной железы.

Выявлены и другие факторы риска рака молочной железы, многие из которых связаны с изменением гормонального фона:

• задержка полового созревания;
• неспособность к деторождению;
• отсутствие лактации или отказ от грудного вскармливания;
• применение пероральных контрацептивов в юном возрасте;
• заместительная гормональная терапия в период менопаузы.

В связи с этим логично включить в профилактику рака молочной железы меры, направленные на коррекцию гормонального фона.

Биохимическое исследование крови выявило у больных раком отклонения от нормы. Показано, что снижение содержания ретиноидов в крови, в частности витамина А и β-каротина, некоторых химических элементов, например селена, повышает риск заболевания раком, что опять же делает целесообразным профилактические исследования.

Понимание природы опухолевого процесса и выявление предрасполагающих факторов позволяет идентифицировать группы пациентов с особенно высоким риском той или иной злокачественной опухоли, которым медикаментозная профилактика и коррекция диеты могут принести наибольшую пользу.

Рак: наследственная предрасположенность и влияние вредных факторов

Наследственная предрасположенность

Лица с определенными генетическими нарушениями более подвержены заболеванию раком, например с гиперэкспрессией онкогенов, таких как K-ras, или с мутацией генов-супрессоров опухолевого роста, таких как р53 или Rb.

Влияние вредных факторов

Вредные факторы могут привести к развитию предраковых состояний, например жевание табака часто вызывает лейкоплакию, способную перерасти в рак полости рта.

Курение остается наиболее важным устранимым фактором риска рака легкого во всем мире.

Показана роль вирусов в этиологии таких опухолей:

• печеночно-клеточный рак (HBV);
• лимфома Беркитта (вирус Эпстайна-Барр);
• рак носоглотки (вирус Эпстайна-Барр);
• рак шейки матки (ВПЧ 16).

Разработаны вакцины против каждого из перечисленных вирусов, но лишь вакцина против HBV прошла длительные испытания и оказалась эффективной.

Показана роль Helicobacter pylori в развитии рака желудка, и ранее высказанное мнение о целесообразности ликвидации этого возбудителя с помощью антибиотиков для профилактики рака в настоящее время подтверждено.

Связь между ультрафиолетовым облучением и раком кожи хорошо известна; возможно, с этим связано увеличение заболеваемости меланомой в Великобритании (приблизительно на 10% в год).

Рак и курение

В табачном дыме содержится более 4000 химических веществ, 55 из них, как уже доказано, обладают канцерогенными свойствами. Эти вещества вызывают генные мутации. Никотин как таковой не вызывает рака, но из-за привыкания к нему курильщики подвергаются действию канцерогенов табачного дыма.

С курением связывают 30% всех случаев смерти в западном мире.

Курение становится причиной рака легкого в 90% случаев, причем риск заболеть раком легкого тем выше, чем больше количество выкуриваемых сигарет.

В последнее время смертность от рака легкого среди мужчин снизилась, в то время как среди женщин она продолжает расти, что отражает динамику потребления ими табачных изделий.

Чтобы защитить некурящих от пассивного курения, в некоторых странах введен запрет на курение на рабочих местах, в ресторанах, барах и других общественных местах.

Профилактика рака: роль питания

Роль питания в развитии рака остается предметом дискуссий, а данные литературы по этому вопросу противоречивы. Принципы рационального питания трудно прививаются среди населения.

Содержание жира в пище

Высокое содержание жира в пище животных в эксперименте способствует развитию злокачественных опухолей, в то время как ограничение энергетической ценности ее уменьшает частоту опухолей.

Проведение диетологических исследований связано с методологическими трудностями, тем не менее, все большее количество исследований (когортных, «случай-контроль») свидетельствует, в частности, о связи избыточного содержания жира в пище с развитием рака молочной железы и толстой кишки, хотя данные иногда бывают противоречивыми. Результаты исследований роли жирной пищи в развитии рака простаты также противоречивы.

Содержание клетчатки в пище

Высокое содержание клетчатки в пище ускоряет ее продвижение по кишечнику и способствует связыванию веществ, обладающих канцерогенными свойствами.

Контролируемые рандомизированные исследования влияния различных диет на частоту развития опухолей проводить очень трудно. Отчасти это связано с тем, что больные не всегда соблюдают рекомендованную диету.

Результаты метаанализа, основанного более чем на десятке исследований, выявили обратную зависимость между содержанием клетчатки в пище и частотой развития рака толстой кишки. Эти исследования в основном ретроспективные.

Результаты проспективных исследований, в частности крупного «исследования здоровья медицинских сестер», оказались противоречивыми.

Употребление фруктов и овощей

Данные о влиянии фруктово-овощной диеты на частоту онкологических заболеваний также противоречивы, а по результатам «исследования здоровья медицинских сестер», употребления в пищу повышенного количества фруктов и овощей в течение более чем 1,5 млн человеко-лет связь между этими факторами отсутствует.

По данным некоторых исследований, существует обратная зависимость между повышенным употреблением в пищу овощей и раком желудка, но и в этом случае данные в целом не однозначны.

Влияние повышенного употребления фруктов и овощей на частоту развития рака молочной железы, по-видимому, незначительное.

Повышенное употребление фруктов и овощей, возможно, препятствует развитию рака легкого как у мужчин, так и у женщин, никогда не куривших.

Фолаты

Фолаты, по-видимому, подавляют канцерогенез, участвуя в репарации ДНК и ее метилировании.

В эксперименте недостаточность фолатов способствует развитию рака кишечника.

Диета с богатым содержанием фолатов снижает риск развития аденоматозных полипов и рака толстой кишки.

Каротиноиды

Каротиноиды — антиоксиданты, они способствуют клеточной дифференцировке. Результаты исследования протективного действия β-каротина оказались противоречивыми.

Профилактика рака: клинические исследования

Принципы изучения эффективности профилактики заболевания и его лечения существенно отличаются. При исследовании эффективности адъювантной терапии тамоксифеном у больных с ранней стадией рака молочной железы было отмечено, что частота первичного рака другой молочной железы у них меньше, чем в группе, получавшей плацебо. Это дало основание предположить, что тамоксифен можно использовать для профилактики рака. Был проведен ряд исследований, показавших, что тамоксифен в 2 раза уменьшает заболеваемость раком молочной железы у женщин, относящихся к группе высокого риска. Результаты этих исследований были опубликованы в США в 1998 г. Однако в последовавших за этим двух исследованиях у других групп пациенток этот эффект тамоксифена не подтвердился. Оставалось неясным, насколько эффективен этот препарат и какой категории здоровых женщин его целесообразно назначать. Исследователи столкнулись со следующими трудностями.

• Кого из здоровых женщин следует включать в исследование или кому назначать профилактическую терапию вне исследования?
• Как идентифицировать этих пациенток?
• Когда следует начинать профилактическую терапию и сколько она должна длиться?
• Побочные эффекты, вполне допустимые у больных раком, могут оказаться неприемлемыми у здоровых пациенток.
• Если тамоксифен при длительном приеме может, пусть даже редко, вызывать серьезные заболевания, то он непригоден для медикаментозной профилактики (тамоксифен изредка вызывает рак эндометрия).

Фазы I и II клинических испытаний

Основная цель ранних клинических испытаний химиопрепарата — выяснить его переносимость и побочные эффекты возможной формы препарата. Существенное отличие профилактической противоопухолевой терапии от традиционной химиотерапии — необходимость длительного приема препарата, поэтому хронические побочные эффекты имеют столь же важное значение, как и острые.

Особенности фазы I таковы.

• К серьезным побочным эффектам следует отнести летальный исход, осложнения, требующие вмешательства врача, или длительное ограничение активности. Серьезные побочные эффекты исключают дальнейшие испытания препарата.
• Несущественные побочные эффекты могут стать препятствием для длительного применения препарата. Обычно препарат назначают внутрь.

Фаза II клинических испытаний длится дольше. В этой фазе могут испытывать несколько уровней дозирования. Для объективного контроля токсических эффектов исследование рандомизируют и проводят с двойным слепым контролем.

• Очень важно для правильной оценки препарата в этой фазе, чтобы больной строго придерживался схемы лечения. Иногда, чтобы убедиться в этом, прибегают к фармакокинетическому контролю.
• Фаза II может длиться от 1 до 5 лет, а количество исследуемых (добровольцев или потенциальных пациентов) колеблется от 100 до 1000 и более.
• При дорогостоящих испытаниях важно, помимо запланированного срока лечения (основной ориентир для прекращения приема препарата), обозначить также дополнительные ориентиры (например, развитие рака in situ или других предраковых состояний).
• Важно просто и доступно сформулировать цель исследования и критерии отбора пациентов, так как, например, выражение «высокий риск», понятное врачу, может быть не столь понятным человеку, не имеющему отношения к медицине.

Фаза III клинических испытаний

Фазу III клинических испытаний профилактических химиопрепаратов проводят на большой группе пациентов, она должна быть длительной. Учитывая высокую стоимость этих испытаний, связанную с большими затратами времени и ресурсов, для изучения каждого нового препарата по классической схеме намечают две цели: проверить препарат у группы лиц высокого риска и установить косвенные критерии оценки лечения, в частности клинически значимые биологические маркеры.

В исследовании «Евроскан» клинические испытания проводили у пациентов, которые излечились от рака, связанного с курением, в частности рака легкого, а также опухолей головы или шеи. Вероятность развития второй опухоли у этой Категории лиц составляет 15%.

• Основным критерием оценки лечения было появление второй опухоли, связанной с курением, генотипически отличной от первой и локализующейся в различных отделах дыхательных путей и ЖКТ.
• Пациентов, перенесших рак, произвольно разделили на две группы: одна получала ретинол, другая — ацетилцистеин.
• Ретинол в эксперименте способствует клеточной дифференцировке и препятствует злокачественной трансформации.
• Ацетилцистеин широко применяли при хроническом бронхите, он полностью отличается по механизму действия от ретинола. Ацетилцистеин обладает выраженным антиоксидантным свойством и повышает содержание глутатиона в клетках. В эксперименте показано его противоопухолевое действие.
• Чтобы выяснить, усиливается ли противоопухолевая активность этих препаратов при их сочетанном применении, исследование «Евроскан» было продолжено. Были отобраны две группы пациентов, одна из них получала оба препарата, а другая — ни одного.
• Это позволило ответить на два вопроса по результатам, полученным у половины всех больных.
• Тем не менее, общее количество пациентов в этом рандомизированном исследовании составило 2500.

Заключение

Химиопрофилактика еще только зарождается. Разрабатывают новую методологию, идут поиски косвенных критериев оценки лечения, быстро растет количество новых средств для профилактики рака, получаемых на основе достижений молекулярной биологии и генетики. Химиопрофилактика — чрезвычайно перспективная и волнующая область онкологии.

Медикаментозная профилактика рака

Принципы химиопрофилактики

Многие злокачественные опухоли у человека можно предупредить, так как установлены причины, их вызывающие. Сведение к минимуму воздействия канцерогенных факторов окружающей среды (первичная профилактика) — эффективная стратегия в профилактике рака (например, прекращение курения). Однако многие вредные факторы, вызывающие рак или способствующие его развитию, пока не установлены, и устранение влияния этих факторов, по-видимому, потребует внесения таких изменений в образ жизни, к которым трудно будет привыкнуть пациентам.

Эпидемиологические данные, свидетельствующие о возможности предупреждения рака с помощью профилактической терапии, основываются на следующих данных:

• динамика частоты онкологических заболеваний и смертности от них;
• географические различия в распространенности онкологических заболеваний и влияние на нее миграции населения;
• выявление специфических этиологических факторов;
• сложный механизм наследственной предрасположенности при большинстве злокачественных опухолей.

Химиопрофилактические препараты

Канцерогенез в эпителиальной ткани сопровождается рядом превращений на молекулярном и клеточном уровне, которые в итоге приводят к развитию опухоли, способной к инвазивному росту. Процесс образования опухоли можно разделить на три фазы.

• Инициация — происходит быстро и заключается в прямом и необратимом повреждающем действии канцерогенного агента на ДНК, вызывающем мутацию.
• Промоция — фаза, следующая за инициацией и обычно бывающая обратимой. В фазе промоции клетка, подвергшаяся трансформация под влиянием митогенов, дает начало клону опухолевых клеток.
• Прогрессия характеризуется клеточной пролиферацией под действием промотеров, в процессе которой происходят дополнительные генетические повреждения уже трансформированных клеток.

Прогрессирование опухоли сопровождается появлением клеток с измененным генотипом и фенотипом. Фазы промоции и прогрессии длятся относительно долго. Химиопрофилактические препараты в зависимости от того, на какую фазу развития опухоли они действуют, делят на блокаторы и супрессоры. Блокаторы подавляют инициацию опухоли, в то время как супрессоры препятствуют промоции и прогрессии опухоли. Блокатор олтипраз, подавляющий метаболическую активацию канцерогенов или их связывание с ДНК, по-видимому, препятствует накоплению инициирующих мутаций.

Нарушение клеточной и тканевой дифференцировки — характерное предраковое изменение, задолго предшествующее инвазивному росту опухоли. Возможно, с помощью нетоксичных гормональных препаратов удастся возвращать процесс нарушенной дифференцировки в нормальное русло. Два других подхода заключаются в подавлении прогрессирования предраковых поражений с помощью нетоксических препаратов, блокирующих репликацию клеток, и индуцировании апоптоза трансформированных клеток.

Хотя первые химиопрофилактические препараты были открыты случайно или получены эмпирическим путем, в настоящее время углубленное понимание молекулярных механизмов канцерогенеза дает надежду сделать разработку новых химиопрофилактических препаратов более рациональной.

Роль хирургического лечения в профилактике рака

Хирургические вмешательства, выполняемые для профилактики рака, показаны в отдельных случаях при следующих заболеваниях.

• МЭН типа II и семейная форма медуллярного рака щитовидной железы (особенно родственники больных с синдромом МЭН типа НА и ИВ). Профилактическую тиреоидэктомию рекомендуют выполнять в возрасте до 5 лет.
• Синдром Берретта. В некоторых случаях, особенно при высокой степени метаплазии, оправдана профилактическая резекция пищевода.
• Наследственная форма рака желудка диффузного типа. Некоторым больным бывает целесообразно выполнить профилактическую гастрэктомию.
• Неспецифический язвенный колит с поражением всей толстой кишки и признаками дисплазии при длительности заболевания более 10 лет. Показания к колэктомии, выполняемой некоторым больным, в настоящее время сужены в связи с возможностью систематического контроля за больными с помощью колоноскопии.
• Наследственная форма рака толстой кишки. Семейный аденоматозный полипоз толстой кишки. В настоящее время колэктомия с формированием резервуара с клапаном у лиц с этим диагнозом (если количество полипов в толстой кишке превышает 100) стала общепринятой операцией, предупреждающей неизбежное развитие рака толстой кишки. Наследственный рак толстой кишки без полипоза. Вопрос о целесообразности колэктомии в этой группе больных в настоящее время дискутируют.
• У женщин с наследственной формой рака молочной железы и у носителей мутантного гена BRCA1 вероятность развития рака молочной железы на протяжении жизни составляет 60-85%. Некоторым из этих больных приходится выполнять профилактическую мастэктомию с реконструкцией молочных желез.
• Женщины-носительницы мутантных генов BRCA1 и BRCA2 подвержены высокому риску развития рака яичника, достигающего 60-85%. После обследования в некоторых случаях таким пациенткам выполняют лапароскопическую профилактическую овариэктомию.
• У больных крипторхизмом риск злокачественного перерождения неопустившегося яичка в 20 раз превышает риск рака яичка в среднем в популяции. В 10% случаев опухоли яичка развиваются при крипторхизме. Орхипексию рекомендуют выполнять на 1-м или 2-м году жизни. Однако операция не снижает риск развития в дальнейшем рака яичка. В настоящее время у мальчиков в постпубертатном периоде неопустившееся непальпируемое яичко удаляют.