Причины и эпидемиология онкологии

• Генетические факторы
• Курение
• Употребление алкоголя
• Питание
• Инфекции
• Пол больного
• Инсоляция
• Воздействие других видов лучевой энергии
• Воздействие других факторов

Генетические факторы

Большинство злокачественных опухолей состоит из моноклональных клеток, т.е. развивается вследствие накопления в функционально важных генах одной клетки количества мутаций, достаточного для безудержной ее пролиферации. Гены играющие роль в развитии злокачественной опухоли, деля на три категории.

Гены, функции которых при зарождении опухоли утрачиваются

Полная утрата способности подавления опухолевого рос происходит при инактивации обоих аллелей гена (отсутствие нормального белкового продукта), т.е. мутация генов-супрессоров опухолевого роста бывает рецессивной.

• Ген р53 экспрессирует регулятор транскрипции, участвующий в регуляции клеточного цикла и поддержании целостности генома.
• Мутации в функционально активных участках гена р53 ведут к утрате механизма подавления клеточного роста.
• Мутации могут быть наследственными (генеративные мутации) и приобретенными.
• Приблизительно в 50% случаев при раке у людей (включая рак молочной железы, легкого, поджелудочной железы, толстой кишки, опухоли головного мозга и опухоли при синдроме Ли-Фраумени) выявляют мутации в гене р53.

Гены, активность которых при зарождении опухоли повышается (протоонкогены)

Эти гены обычно играют важную роль в регуляции клеточной пролиферации и кодировании факторов роста и их рецепторов, факторов транскрипции и др. В результате их мутации образуются онкогены, нарушается нормальный процесс регуляции клеточного цикла и происходит бесконтрольная стимуляция репликации клеточной ДНК. Для проявления онкогенного эффекта достаточно мутации одного из аллелей протоонкогена, т.е. мутация на клеточном уровне бывает доминантной.

• Протоонкоген Ras кодирует мембранный G-белок, участвующий в передаче сигнала в клетке.
• Мутантный белковый продукт протоонкогена Ras сохраняет активность даже в отсутствие сигнала с рецептора фактора роста.
• Мутацию протоонкогена Ras выявляют приблизительно в 30% случаев злокачественных опухолей у человека, включая меленому, рак легкого и поджелудочной железы.

Гены, функции которых связаны с распознаванием и восстановлением поврежденных участков ДНК

Мутации функционально активных участков этих генов приводят к накоплению мутантных генов-супрессоров опухолевого роста и протоонкогенов

• Ген ATM (хромосома 11) кодирует белок, участвующий в распознавании повреждения ДНК и играющий важную роль в нормальной смене фаз клеточного цикла.
• Множественные повреждения обеих цепочек ДНК приводят к частой перестройке хромосом, лежащей в основе синдрома атаксии-телеангиэктазии, для которого характерны прогрессирующая мозжечковая атаксия, высокий риск опухолевых поражений (обычно развиваются лимфомы и лейкоз) и высокая чувствительность к лучевой терапии.

Роль генных мутаций в развитии различных типов злокачественных опухолей неодинакова.

• Мутации генов, повышающие вероятность развития злокачественных опухолей: характеризуются высокой пенетрантностью и доминантным типом наследования; оказываются причиной рака с летальным исходом приблизительно в 5% случаев.
• Гены с умеренным онкогенным потенциалом, усиливающимся под влиянием факторов окружающей среды: гены онковирусов, экспрессирующие белки, блокирующие активность генов-супрессоров опухолевого роста.
• Генные (соматические) мутации, возникающие под влиянием известных канцерогенов, вызывающих спорадические случаи развития злокачественных опухолей: многие экзогенные канцерогены (например, ароматические углеводороды, ультрафиолетовые лучи) вызывают соматические мутации.

Курение

Табачный дым — наиболее распространенная и единственная устранимая причина преждевременной смерти, имеет наибольшее клиническое значение из всех известных канцерогенов. Курение усиливает онкогенный эффект других канцерогенов, например асбестовой пыли.

Если не ужесточить меры, ограничивающие распространение курения, следует ожидать значительного повышения заболеваемости раком, особенно среди женщин и населения развивающихся стран.

Отказ от курения снижает риск заболевания раком, но программы, направленные на прекращение курения, оказались недостаточно эффективными.

Употребление алкоголя

Лица, злоупотребляющие алкоголем, часто бывают также курильщиками.

Канцерогенный эффект этих двух факторов превосходит простое суммарное их действие, однако такой синергизм затрудняет оценку роли каждого из них в развитии опухоли.

Алкогольный цирроз печени — фактор риска печеночно-клеточного рака, однако роль злоупотребления алкоголем в развитии рака печени у лиц, у которых нет цирроза, недостаточно ясна.

Питание

Установлена обратная связь между употреблением в пищу большого количества овощей и фруктов и заболеваемостью раком ряда органов, включая рак гортани легкого, органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Употребление пищи, богатой овощами, способствует уменьшению частоты развития рака толстой кишки, в то время как мясная пища, по-видимому, повышает риск этого заболевания.

Ожирение у взрослых существенно повышает риск рака эндометрия, кроме того, оно увеличивает частоту развития рака молочной железы после наступления менопаузы, а также повышает заболеваемость раком почки.

Рациональное питание значительно уменьшает заболеваемость раком некоторых органов.

Заболеваемость раком носоглотки в развивающихся странах удается снизить на 33-50%, ограничив употребление в пищу соленой рыбы.

Уменьшение наполовину содержания афлатоксина. синтезируемого плесневыми грибами Aspergillus spp. в пище позволило снизить заболеваемость печеночно клеточным раком в странах Африки и Азии почти на 40%.

Инфекции

По данным мировой статистики, развитие рака в 16% случаев бывает связано с инфекцией В развитых странах этот показатель составляет приблизительно 9%, в то время как в развивающихся странах он превышает 20%.

Вирусная инфекция

Большинство опухолевых вирусов распространено повсеместно, инфицирование этими вирусами происходит значительно чаще, чем развитие вызываемых ими опухолей. Для появления опухоли необходимы многие годы. Инфицирование опухолевыми вирусами играет важную роль в инициировании канцерогенеза. Тем не менее, для развития опухолей, вызываемых вирусами, необходимы другие дополнительные факторы (кофакторы), в частности генетические изменения, ослабление иммунитета, повреждающее действие окружающей среды. Ниже приводим примеры вирусов, непосредственно участвующих в канцерогенезе.

Вирус папилломы человека (ВПЧ).

• ВПЧ относят к мелким вирусам, состоящим из двух цепочек ДНК (семейство Papovaviridae).
• ВПЧ инфицирует клетки плоского эпителия.
• Идентифицировано более 100 генотипов ВПЧ.
• Наиболее веские доказательства канцерогенного действия получены для серо-типов 16 и 18 (вызывают рак шейки матки).
• ВПЧ в опухолевых клетках выявляют более чем у 80% больных раком шейки матки.

Вирусы гепатита В (HBV) и гепатита С (НВС.

• В 81% случаев развитие печеночно-клеточного рака бывает связано с хроническим вирусным гепатитом.
• Приблизительно у 5% больных с первичным гепатитом В HSV-инфекция переходит в хроническую форму, что сопровождается повреждением гепатоцитов и развитием хронического гепатита.
• Хроническая НвУ-инфекция повышает при развития печеночно-клеточного рака в 100 раз.
• Носительство НВУ-инфекции в странах Юго-Восточной Азии. Китае и странах, расположенных южнее Сахары, возможно, превышает 20%.

Вирус Эпстайна-Барр (ВЭБ).

• Вирус Эпстайна-Барр относят к герпесвирусам он эндемичен для некоторых районов.
• В развитых странах с этим вирусом связываю- 60% случаев лимфогранулематоза, в развивающихся странах этот показатель возрастает до 80%.
• ВЭБ бывает причиной развития лимфомы Беркитта более чем у 90% больных в странах Экваториальной Африки, где лимфома Беркитта — наиболее распространенная злокачественная опухоль у детей.
• В других регионах мира эпидемиологическое значение ВЭБ не столь велико (за пределами Африки, в странах Ближнего Востока и Южной Америки с инфицированием ВЭБ связывают менее 25% случаев развития этих опухолей).
• В эндемичных районах у больных тропической малярией (возбудитель — P. falciparum) канцерогенная активность ВЭБ повышается, так как малярийный плазмодий подавляет цитотоксическую функцию Т-лимфоцитов, и ВЭБ выходит из-под их надзора.
• Этиологическое значение ВЭБ в развитии других типов неходжкинских лимфом менее изучено.
• Прослеживается отчетливая связь между носительством ВЭБ и раком носоглотки.

Бактериальная инфекция

Helicobacter pylori

• В развитых странах связь между геликобактерной инфекцией и аденокарциномой желудка прослеживается более чем у 60% больных.
• Н. pylori, по-видимому, играет роль также в развитии лимфомы желудка.
• Канцерогенная активность различных штаммов Н. pylori неодинакова.

Паразитарные инвазии

Мочеполовой шистосомоз, или бильгарциоз мочевого пузыря (schistosomiasis haematobium).

• Schistosoma haematobium вызывает гиперплазию, метаплазию, дисплазию.
• В развивающихся странах приблизительно 8% случаев рака мочевого пузыря (в большинстве своем плоскоклеточного) связано с шистосомозом.
• В развитых странах шистосомоз не играет кой-либо роли в этиологии рака мочевого пузыря.

Пол больного

При раке ряда органов отмечают предпочтительное поражение представителей того или иного пола: например, рак желудка у мужчин возникает в 2 раза чаще, чем у женщин.

Трудно выяснить, обусловлено различие в частоте рака у представителей разного пола особенностями самой опухоли или оно связано с воздействием различных факторов риска. Так, раньше считали, что более высокая заболеваемость раком мочевого пузыря у мужчин связана с особенностями этой опухоли, но затем оказалось, что у курящих женщин, подверженных аналогичным профессиональным вредностям, рак мочевого пузыря возникает не реже, чем у мужчин.

Инсоляция

Эпидемиологические исследования показали, что более чем в 90% случаев развитие меланомы бывает связано с воздействием солнечного света.

Наиболее часто меланома развивается в местах, периодически подвергающихся интенсивному солнечному облучению (например, кожа спины).

Среди жителей Австралии (в основном людей со светлой кожей, подвергающихся интенсивному ультрафиолетовому облучению) заболеваемость меланомой наиболее высокая в мире.

Интенсивное солнечное облучение в детстве — особенно важный фактор риска. Длительное пребывание на солнце бывает также этиологическим фактором в большинстве случаев других типов рака кожи.

В развитии базально-клеточного и плоскоклеточного рака кожи, обычно развивающегося на открытых участках тела, например на лице и ушных раковинах, играет роль длительное воздействие солнечного света.

Воздействие других видов лучевой энергии

Воздействие ионизирующего излучения в дозе 500-2000 мЗв оказываем канцерогенный эффект и приводит к развитию таких онкологических заболеваний как лейкоз и рак щитовидной железы.

Облучение в указанной дозе происходит редко. Большинство данных получено на основе комплексных эпидемиологических исследований, проведенных после трогических событий в Нагасаки, Хиросиме и Чернобыле, или изучения случаев повторного развития опухоли у больных, которых ранее лечили по поводу рака.

В среднем суммарная доза облучения из всех возможных источников, приходящаяся на одного человека, составляет приблизительно 3,4 мЗв в год (приблизительно 88% этой дозы человек получает из естественных источников, а остальную часть — при медицинском обследовании и лечении).

Экстраполяция данных облучения дозой 500 мЗв и более позволяет сделать вывод о том, что приблизительно в 1-3% случаев развитие рака бывает связано с естественным ионизирующим излучением.

Инициирующим фактором в развитии злокачественной опухоли, по-видимому становится мутация в гене-супрессоре опухолевого роста или протоонкогене, вызывающая соответственно потерю и усиление функций гена.

Приблизительно у 3% людей отмечают повышенную чувствительность к обычным дозам ионизирующего излучения без каких-либо фенотипических проявлений до облучения, кроме злокачественной опухоли. Эта категория лиц подвержена риску токсического действия при лучевой терапии по стандартным схемам. Углубление наших знаний о нарушении репарации ДНК, клеточного цикла, системы передачи сигнала ДНК позволит оптимизировать лечение.

Обнаружены также синдромы повышенной радиационной чувствительности, для них характерна предрасположенность к развитию злокачественных опухолей, например при атаксии-телеангиэктазии, синдроме Блума. У больных с этими синдромами отмечают повышенную склонность ДНК к повреждению, поэтому в лучевую и химиотерапию необходимо вносить соответствующие коррективы.

Воздействие других факторов

На другие воздействия приходится менее 5% общих случаев возникновения рака. В настоящее время выявлено много химических канцерогенных соединений.

Воздействие промышленных веществ

Красители, используемые в текстильной промышленности (нафитиламины), вызывают раковые заболевания мочевого пузыря.

Химические вещества, применяемые при производстве резины (бензол), вызывают злокачественные заболевания крови.

Воздействие асбеста вызывает рак легких, мезотелиому (заболевания подлежат регистрации).

Воздействие лекарственных препаратов

Многие химиотерапевтические препараты, применяемые для лечения рака, сами по себе канцерогенны, например алкилирующие средства.

Применение беременными высоких доз диэтилстилюэстрола (использовали в 1960-е годы для снижения риска выкидыша) привело к тому, что в небольшом проценте случаев у их дочерей в возрасте начала менструации развивался светлоклеточный рак влагалища.

Воздействие окружающей среды

Была установлена непосредственная связь между некоторыми веществами, загрязняющими окружающую среду, и возникновением раковых заболеваний у населения.

Ученые подсчитали, что около 1% смертей от рака легких (по данным США) вызвано веществами, загрязняющими воздух.

Распространенность многих типов раковых заболеваний значительно меняется в зависимости от географических зон. Этот процесс отмечен как между разными странами, так и между отдельными регионами внутри отдельно взятой страны.

Вариации отражают сложные взаимодействия между генетическими, экономическими, поведенческими факторами и факторами окружающей среды.

При миграции населения в регионы с другими типами раковых заболеваний у его представителей обычно развивается форма рака, характерного для новой страны. Таким образом, факторы окружающей среды в большей степени, чем генетические определяют вероятность возникновения злокачественного заболевания, за исключением редких случаев наследственных форм.

Частота возникновения раковых заболеваний может варьировать в различных социально-экономических группах.

Эпидемиологические исследования помогают глубже понять этиологию различных форм раковых заболеваний и разработать стратегию их предотвращения.