Новые методы лечения онкологических заболеваний

Открытие новых препаратов

Следующие три основных фактора стимулируют открытие новых препаратов:

• достижение плато в повышении эффективности и терапевтического индекса традиционных препаратов;
• появление новых молекулярных мишеней в результате углубления нашего понимания молекулярно-биологических механизмов рака;
• развитие новых технологий.

Современные подходы к разработке новых препаратов

В настоящее время все больше склоняются к поиску молекулярных мишеней (специфических белковых продуктов онкогенов) и разработке препаратов, с помощью которых, воздействуя на эти мишени, можно получить желаемые изменения в биологической активности или фенотипе опухолевых клеток (например, подавление пролиферации, клеточного цикла, подвижности, способности к инвазии, ангиогенеза, метастазирования, а также индукция апоптоза и стимуляция клеточной дифференцировки), в то время как создание препаратов, оказывающих общее цитотоксическое и цитостатическое действие, становится менее актуальным.

Такой подход, ориентированный на поиск новых молекулярных мишеней, в настоящее время превалирует в фармацевтической индустрии и биотехнологических компаниях. Современный процесс разработки новых препаратов, основанный на знании механизмов опухолевого процесса, делится на ряд стадий.

Идентификация мишени и ее валидация

Целью исследований на этой стадии бывает поиск генов и их белковых продуктов, непосредственно участвующих в канцерогенезе и прогрессировании опухоли. Выявив ген, подвергающийся мутации или с нарушенной экспрессией, проводят эксперименты, подтверждающие, что он действительно вовлечен в онкогенез и что фармакологическое воздействие на него, как на молекулярную мишень, может оказать противоопухолевое действие.

Выявление наиболее перспективных базовых структур новых препаратов

Цель этой стадии — выявить химические вещества, проявляющие активность по отношению к идентифицированной молекулярной мишени. Для этого проводят химический скрининг различных веществ с помощью автоматизированного высокопроизводительного анализа или рационального конструирования на основе известных субстратов или лигандов.

Оптимизация базовых структур препарата

На этой стадии «улучшают» базовую структуру препарата, придавая ему желаемые свойства (например, повышая растворимость, силу и избирательность действия) и устраняя нежелательные. Таким образом создают аналоги и производные исходного вещества.

Испытание новых препаратов в экспериментах in vivo

Конечная стадия разработки новых препаратов заключается в том, чтобы выяснить, способны ли они вызвать регрессию перевитой животному опухоли человека или подавить либо замедлить ее рост. В зависимости от биологического действия препарата можно затем использовать более сложные модели для исследований. Денным объектом для оценки эффективности противоопухолевых препаратов служат также модели, получаемые на трансгенных мышах.

Обычно активность препаратов испытывают по отношению к ограниченному количеству опухолей, в том числе перевитых животным опухолей человека. В идеале должны быть найдены молекулярные мишени и метаболические пути, на которые 1редстоит воздействовать с помощью препаратов.

Доклиническая стадия разработки новых препаратов

Отобрав химические вещества, от которых можно ожидать клинического эффекта, проводят ряд исследований.

• Создание лекарственной формы. На выбор лекарственной формы влияют растворимость химического вещества, его стабильность и доза.
• Доклиническое фармакологическое исследование, подразумевающее более детальное изучение фармакокинетики, в частности всасывание, распределение, метаболизм и выделение препарата.
• Доклиническое токсикологическое исследование, в ходе которого устанавливают характер токсических эффектов и токсические дозы.

Заключение

Несмотря на значительные достижения в методологии исследований, процесс разработки нового препарата длится приблизительно 7 лет, считая с момента идентификации новой молекулярной мишени. В связи с наметившимся отходом от эмпирического скрининга химических веществ с противоопухолевой активностью и тенденцией к поиску возможных препаратов на основании знания молекулярных механизмов онкогенеза в настоящее время отобраны для клинических испытаний новые препараты с весьма примечательными свойствами.

Клинические испытания

Основная цель фазы I клинических испытаний — установить безопасность и переносимость исследуемого препарата и определить оптимальную дозу и схему применения для фазы II. В этой фазе изучают также фармакокинетику препарата уже в организме человека.

Раза I

В фазе I препарат обычно назначают в возрастающей дозе, а исходную дозу определяют на основании токсикологического исследования на доклинической стадии испытаний. Исходная доза должна быть довольно низкой, чтобы гарантировать безопасность приема, но в то же время достаточно высокой, чтобы по возможности меньше было больных, получивших неэффективную (слишком низкую) дозу.

Цепью фазы I обычно бывает установление максимальной переносимой дозы и дозолимитирующей токсичности, за исключением цитотоксических препаратов, при испытании которых целью может быть определение оптимальной активности препарата, исходя из его механизма действия, если до этого не выявлена неприемлемая токсичность. Например, это может быть ингибирование каких-либо ферментов или снижение концентрации гормона в плазме крови.

По завершении фазы I уже становится известным спектр основных токсических эффектов препарата и доза, которую будут испытывать в следующей фазе.

Фазы II и III

Если у препарата в фазе I не были выявлены неприемлемые токсические эффекты, он проходит фазу II клинических испытаний, а в случае успеха — фазу III. Цель фазы II — оценить эффективность препарата. Каждое испытание в фазе II проводят у больных с какой-то одной опухолью, получающих этот препарат в одной и той же дозе и по одной и той же схеме. Наряду с изучением токсических эффектов препарата оценивают также его эффективность. Цель фазы III клинических испытаний — сравнить эффективность нового препарата с эффективностью уже существующих препаратов при данном заболевании.

Новые подходы к лучевой терапии

Лучевая терапия — эффективный метод лечения злокачественных опухолей. Увеличивая дозу, подводимую к опухоли, при одновременной защите смежных здоровых тканей, обычно повышают эффективность локального воздействия на опухоль.

Цели новых подходов к лучевой терапии таковы:

• увеличение дозы, подводимой к опухоли;
• повышение эффективности лучевого воздействия путем применения радиосенсибилизаторов;
• применение различных форм лучевой терапии для усиления ее биологических эффектов;

Прицельная лучевая терапия

В основе избирательного действия лучевой терапии на опухоль лежат биологические свойства самой опухоли. В принципе селективность действия можно использовать для уничтожения опухолевых клеток в любой части тела, и такой подход в настоящее время находится в самом начале изучения при многих опухолях.

• Йод — лечение высокодифференцированного рака щитовидной железы.
• Моноклональные антитела к поверхностным антигенам клеток — лечение В-клеточной лимфомы.
• Аналог предшественников катехоламинов 13Ч-МИБГ (мета-йодо-бенз-гуанин — лечение нейробластомы.
• Соматостатин — лечение нейроэндокринных опухолей.

Усовершенствование дистанционной лучевой терапии

Усовершенствование метода фокусирования рентгеновских лучей на опухоли так, чтобы меньше повредить нормальные ткани, позволит подводить к опухоли более высокую дозу излучения.

Конформная лучевая терапия

В основе этого метода лучевой терапии лежит трехмерная реконструкция облучаемой зоны и планирование облучения таким образом, чтобы максимальная доза излучения пришлась на опухолевую мишень (часто имеющую неправильную геометрическую форму) и лишь незначительная — на нормальные ткани. Ранние клинические результаты показали, что с помощью конформной лучевой терапии можно уменьшить побочные эффекты со стороны здоровых тканей и подвести более высокую дозу к объему облучения (например, при раке простаты).

Модулированная по интенсивности лучевая терапия

При этом методе лучевой терапии пучок регулируют таким образом, чтобы независимо от формы опухоли доза облучения распределялась в ней равномерно. По существу, этот метод может повысить эффективность конформной лучевой терапии и уменьшить облучение особенно чувствительных к облучению структур.

Интраоперационная лучевая терапия

Дозу излучения можно подвести к опухолевой ткани под визуальным контролем во время операции. В таких случаях однократно подводят большую дозу. Возможное преимущество такого бустерного облучения (в дополнение к дистанционной фракционированной терапии) сглаживается недостатками, теоретически присущими однократному высокодозному облучению.

Улучшение схемы фракционирования лучевой терапии

Обычно опухоль и критические ткани, ограничивающие возможность безопасного увеличения дозы облучения, характеризуются различной чувствительностью (фракционированной лучевой терапии.

Исследования показали быстрый рост некоторых опухолей: время удвоения количества клеток не превышает 5 дней. Это означает, что продолжительность традиционной фракционированной терапии увеличивать нет смысла. И действительно, цинические исследования показали преимущества ускоренного курса фракционированной терапии в течение 2 нед (по 3 фракции в сутки) по сравнению с традиционным 4-6-недельным курсом.

Радиосенсибилизаторы

Применение радиосенсибилизаторов позволяет повысить эффективность лучевого воздействия на опухоль, если они избирательно накапливаются в ее ткани.

Сенсибилизаторы гипоксических клеток

Гипоксические опухолевые клетки резистентны к облучению. Введение радиосенсибилизаторов гипоксических клеток теоретически должно усилить разрушающее действие на них облучения. В последние годы в качестве такого радиосенсибилизатора стали применять тирапазамин, однако изучение его эффективности пока 1родолжается.

Синхронная химиотерапия

Химиотерапия, назначаемая с лучевой терапией, усиливает губительное действие последней на опухоль. Такой эффект, возможно, обусловлен нарушением процесса оепарации ДНК химиопрепаратом или каким-либо иным механизмом повышения чувствительности опухоли к облучению. Необходимы дальнейшие поиски оптимального режима комбинированной химиолучевой терапии, при котором усиливается эффективность воздействия на опухоль без дополнительного учащения побочных эффектов.

Прицельная лучевая терапия

Под прицельной лучевой терапией понимают селективное облучение опухолевых клеток радионуклидами, конъюгированными с молекулами, «находящими» эти клетки (меченые молекулы).

Радиофармацевтические препараты

Облучение опухоли с помощью РФП основано на существовании биологических различий между нормальными и опухолевыми клетками. Применяют несколько типов РФП, их изучение пока продолжается.

Моноклональные антитела:

• дискриминационная способность ограничена;
• недостаточно выраженная способность проникать в толщу опухоли;
• мышиные антитела вызывают иммунную реакцию хозяина;
• применяют при лечении рака яичника, толстой кишки, мозга с умеренным эффектом;
• наиболее эффективны при В-клеточной лимфоме.

¹³¹I-МИБГ:

• улавливаются клетками симпатической нервной системы, синтезирующими катехоламины;
• улавливаются клетками нейробластомы, феохромоцитомы;
• применяют как с диагностической, так и с лечебной целью.

Перспективы:

• лечение меланомы;
• лечение глиомы, плоскоклеточного рака — гиперэкспрессия клеточных РЭФР.

Радионуклиды для прицельной лучевой терапии

Для прицельной лучевой терапии используют радионуклиды, испускающие α- и β-частицы и электроны Оже. Хотя радионуклиды, испускающие радиоактивные частицы, излучают также некоторое количество фотонов в виде у-лучей, роль фотонов в лечебном действии лучевой терапии невелика.

Период полураспада радионуклида, используемого в РФП, должен быть достаточно длительным, чтобы можно было конъюгировать его с лигандом и чтобы он воздействовал на опухолевые клетки. Клинический опыт прицельной лучевой терапии в основном ограничен применением радионуклидов, испускающих β-частицы, в частности ¹³¹I и в меньшей степени ⁹⁰Y. Преимущества ¹³¹I — его доступность, способность легко конъюгироваться и широкая известность врачам.

Радионуклиды, испускающие α-частицы, характеризуются высокой радиобиологической эффективностью, малой длиной пробега, но их трудно получить и, кроме того, у них короткий период полураспада. Применение этих радионуклидов пока не вышло за рамки лабораторий, но предварительные результаты, полученные в клинике, обнадеживают.

Радионуклиды, излучающие электроны Оже, нашли ограниченное применение в прицельной лучевой терапии, что связано с короткой длиной пробега и необходимостью мечения ДНК.

Комбинированные методы лечения

Прицельная лучевая терапия с применением радионуклидов, испускающих β-частицы, неизбежно сопровождается облучением всего тела, так как специфичность РФП недостаточна (возможность перекрестного связывания со здоровыми клетками) и РФП циркулирует в крови.

Эти особенности прицельной лучевой терапии в настоящее время используют в течении нейробластомы с помощью ¹³¹I-МИБГ, сочетая ее с облучением всего тела или высокодозной химиотерапией. Следующий этап исследований будет заключаться в комбинированном применении РФП и облучения всего тела или системной химиотерапии с трансплантацией стволовых клеток у больных В-клеточной лимфомой.