Миелома: лечение, симптомы, прогноз, стадии, диагностика, причины

Эпидемиология миеломы

Миелома (множественная миелома, миеломатоз) развивается в результате неконтролируемой пролиферации моноклональных плазматических клеток костного мозга. Инфильтрация этими клетками приводит к развитию анемии и недостаточности костного мозга, а также резорбции костной ткани и появлению остеолитических очагов, генерализованного остеопороза и патологическим переломам. Исходные клетки установить не всегда удается, но ими могут быть В-лимфоциты памяти.

Причины миеломы

Причина заболевания неясна.

В Великобритании заболеваемость миеломой составляет 4 случая на 100 000 населения, но у лиц старше 80 лет он достигает 30 случаев на 100 000 населения. Она выше среди афроамериканцев и значительно ниже среди уроженцев Китая, Японии и других азиатских стран. Миелома редко возникает у лиц моложе 40 лет, медиана возраста к моменту постановки диагноза составляет 70 лет.

Безудержная пролиферация плазматических клеток может проявиться следующими признаками:

• моноклональная гаммапатия неясного генеза — появление парапротеинов без признаков миеломы;
• солитарная плазмоцитома в костях или экстранодальная;
• «тлеющая» или бессимптомная миелома;
• системный амилоидоз;
• множественная миелома.

Парапротеинемия возможна и при некоторых лимфомах, особенно при лимфо-тазмоцитоидной (микроглобулинемия Вальденстрема), а также при хроническом лимфолейкозе, лимфомах из клеток маргинальной зоны и (реже) при фолликулярной лимфоме.

Плазматические клетки при миеломе синтезируют и секретируют обычно моноклональный белок (протеин М, парапротеин). Это чаще всего интактный иммуноглобулин, но может оказаться и иммуноглобулином со свободной легкой цепью или только свободной легкой цепью. Иммуноглобулин G секретируется в 60% случаев, lgA — в 20%, свободная легкая цепь — в 20%. Легкие цепи могут проникать через клубочковый фильтр и, если возможность их реабсорбции исчерпывается, они появляются в моче. В редких случаях клональные плазматические клетки синтезируют моноклональные IgD, IgE или IgM либо два моноклональных тоотеина. Изредка встречают также несинтезирующий и несекретирующий варианты миеломы. Однако благодаря появлению более чувствительных методов выявления свободных легких цепей удалось показать, что при этих вариантах миеломы также секретируются, хотя и в незначительном количестве, свободные легкие цепи.

Симптомы и признаки миеломы

Проявления заболевания обусловлены аккумуляцией плазматических клеток в костном мозге, индукцией резорбции костной ткани и синтезом парапротеина.

Инфильтрация костного мозга

Опухолевые плазматические клетки инфильтрируют костный мозг осевого скелета и трубчатых костей. Следствием такой инфильтрации часто бывает анемия, проявляющаяся к моменту постановки диагноза. В механизме ее развития играют роль эффект хронического заболевания, нарушение функций почек и угнетение кроветворной функции костного мозга, если инфильтрация его плазматическими клетками достигает значительной степени. Однако выраженная недостаточность костного мозга более характерна для поздней стадии миеломы.

Резорбция костей

Миелома приводит к патологической перестройке костной ткани, сопровождающейся повышенной остеокластической резорбцией кости, стимулируемой цитокинами, и подавлением остеобластической активности. Это приводит к литической деструкции костной ткани и гиперкальциемии обычно на фоне нормальной активности щелочной фосфатазы. В патогенезе остеокластической резорбции кости играют роль патологические сигналы между плазматическими клетками, остеокластами и остаеобластами, опосредуемые цитокинами. В частности, повышение содержания ЯДА/К-лиганда, синтезируемого миеломными клетками и стромальными клетками костного мозга, сопряженное с подавлением секреции растворимого остеопетегрина, способствует остеокластической резорбции кости. Другие цитокины, такие как ИЛ-6, способствуют дальнейшему повышению остеокластической активности.

Боль в костях, особенно интенсивная в пояснице, — наиболее частый симптом при обращении больных миеломой к врачу. Возможны патологические переломы проксимальных длинных трубчатых костей, ребер, грудины и компрессионные переломы позвонков. Повышенная резорбция костей приводит к гиперкальциемии и связанным с ней симптомам: жажде, полиурии, тошноте, запору, сонливости и даже коме. На обычных рентгенограммах выявляют характерные изменения: остеопороз, остеолитические очаги (часто на снимках черепа).

Секреция парапротеина

Накопление М-протеина в плазме может вызвать повышение вязкости крови и вследствие этого сонливость, спутанность сознания вплоть до комы. Для синдрома повышенной вязкости характерна ретинопатия с расширением вен сетчатки и нерегулярной вазоконстрикцией; возможны также очаги кровоизлияния и отек дисков зрительных нервов. Особенно высока вероятность повышения вязкости крови при гиперсекреции парапротеина классов lgA и lgM, хотя такой эффект присущ и IgG при высоком уровне его секреции. Белок Бенс-Джонса, откладываясь в почечных канальцах, приводит к почечной недостаточности (тубулярная нефропатия).

К факторам, способствующим развитию почечной недостаточности, также относят следующие:

• гиперкальциемия и дегидратация:
• отложение амилоида;
• инфекция.

Парапротеинемия обычно сопровождается иммунопарезом, что повышает риск инфекционных осложнений. При несекретирующем варианте миеломы единственным иммунологическим нарушением может быть иммунопарез, что иногда становится причиной ошибочного диагноза.

Другие признаки

Плазмоцитомы нередко удается пальпировать, они могут вызывать также эффект объемного образования. Наиболее часто происходит компрессия спинного мозга, ее рассматривают как неотложное состояние в неврологии и считают показанием к проведению срочной лучевой терапии или выполнению хирургической декомпрессии. Амилоидоз может привести к макроглоссии. почечной недостаточности, периферической невропатии и сердечной недостаточности.

Очень редко поражение костей проявляется остеосклерозом, и этот вариант заболевания часто сопровождается прогрессирующей периферической невропатией. Сочетание склеротических изменений в костях и невропатии входят в структуру синдрома POEMS, при котором безудержная пролиферация плазматических клеток сочетается со следующими изменениями:

• сенсомоторной полинейропатией;
• органомегапией (в основном гепатомегалией);
• эндокринопатией (сахарный диабет, аменорея, гинекомастия);
• секрецией М-протеина;
• поражением кожи (главным образом гиперпигментацией).

Диагностика миеломы

Диагностические мероприятия включают следующие исследования.

• Клинический анализ крови.
• Определение СОЭ, вязкости плазмы крови.

Определение содержания мочевины и электролитов в крови, кальция и альбумина.

• Зональный и иммунофиксационный электрофорез белков сыворотки крови и ночи.
• Количественное определение интактного парапротеина и свободных легких цепей в сыворотке для исключения болезни легких цепей и несекретирующей миеломы.
• Определение содержания Р2-микроглобулина.
• Аспирационная и трепанобиопсия костного мозга.
• Исследование костей.

Классическая диагностическая триада состоит из инфильтрации костного мозга юноклонапьными плазматическими клетками, остеолитических очагов на рентгенограммах костей и парапротеинемии или наличия белка Бенс-Джонса в моче. Диагностическое значение имеет не каждое повышение количества клональных плазматических клеток в костном мозге и не каждое содержание парапротеина, если присутствуют клинические признаки миеломатозного поражения органов и костей. Распределение плазматических клеток имеет неравномерный характер, но часто превышает 30% (обычно при наличии морфологических изменений).

Цитогенетические отклонения, наиболее часто затрагивающие хромосомы 13 и 14, заключаются в анеуплоидии, их обычно выявляют при исследовании методом флуоресцентной гибридизации in situ, хотя для постановки диагноза это не обязательно. Миеломные клетки экспрессируют антигены CD38 и синдекан-1 (CD138).

Другими частыми признаками миеломы бывают такие, как:

• повышение СОЭ и «монетные столбики»;
• нормоцитарная анемия;
• панцитопения;
• нарушение функций почек.

Приблизительно у 30% больных к моменту постановки диагноза присутствует гиперкальциемия, но активность щелочной фосфатазы в сыворотке крови бывает нормальной и на сцинтиграфии костей очаги резорбции отсутствуют. Содержание альбумина в сыворотке крови может быть низким.

Дифференциальная диагностика

• Дифференциальная диагностика в основном включает моноклональную гаммапатию неясного генеза, под которой понимают наличие в сыворотке крови парапротеина менее 30 г/л, количество клональных плазматических клеток в костном мозге менее 10% и отсутствие признаков миеломатозного поражения органов и тканей (гиперкальциемии, резорбции костей, почечной недостаточности, анемии, амилоидоза, рецидивирующей бактериальной инфекции). Моноклональную гаммапатию неясного генеза встречают в 20 раз чаще, чем миелому, обычно у пожилых людей, в частности у 3% лиц старше 80 лет выявляют парапротеин. Частота прогрессирования этого синдрома в миелому составляет приблизительно 1% в год.
• При бессимптомной или «тлеющей» миеломе количество клональных плазматических клеток в костном мозге превышает 10%, концентрация парапротеина в сыворотке крови составляет более 30 г/л, но признаки миеломатозного поражения органов и тканей отсутствуют. Эта форма миеломы характеризуется стабильным течением и относительно высокой продолжительностью жизни больных.
• При плазмоклеточном лейкозе количество плазматических клеток в крови превышает 20%. Этот симптом может появиться как в начале заболевания, так и в поздней его стадии, и обычно не исчезает на фоне терапии.
• Солитарная плазмоцитома проявляется в виде одиночного очага поражения кости при нормальной картине костного мозга. У 60% больных выявляют парапротеин, обычно в низких титрах. Наиболее часто страдает осевой скелет, особенно позвонки и основание черепа. Несмотря на нормальную морфологическую картину костного мозга, результаты исследований с помощью МРТ показали, что у 25% больных интенсивность сигнала от костного мозга в начале заболевания отличается от нормальной. Опухоль чувствительна к лучевой терапии, но у двух третей больных в дальнейшем развивается миелома.
• Экстрамедуллярная плазмоцитома — редкая плазмоклеточная опухоль мягких тканей, наиболее часто локализующаяся в верхних дыхательных путях на уровне шеи и головы (особенно часто страдают носоглотка, околоносовые пазухи и небные миндалины). Картина костного мозга и в этом случае нормальная, и у большинства больных парапротеин отсутствует. Опухоль чувствительна к лучевой терапии. Множественная миелома развивается реже, чем при плазмоцитоме костей, приблизительно у 30% больных.

Лечение миеломы

Если миелому не лечить, обычно через несколько месяцев наступает смерть, ее причиной обычно бывают инфекционные осложнения и почечная недостаточность. Ей часто предшествуют мучительные боли в костях, трудно поддающиеся терапии. Лечение в начале заболевания включает следующие мероприятия.

• Эффективное обезболивание, часто требующее назначения опиоидных анальгетиков и фокального облучения очагов особенно интенсивной и длительной боли.
• Восполнение объема жидкости и энергичная коррекция гиперкапьциемии с помощью бифосфонатов. Иногда при выраженной почечной недостаточности прибегают к гемодиализу, а для быстрой коррекции вязкости крови проводят заменное переливание плазмы. Для выяснения целесообразности раннего заменного переливания плазмы крови у больных с почечной недостаточностью в настоящее время проводят исследование MERIT.

Химиотерапия

Выздоровление происходит редко.

Больных следует по возможности включать в клинические испытания, в настоящее время такое испытание (Миелома IX) проводят в Великобритании.

Паллиативное лечение, направленное на облегчение симптомов заболевания и уменьшение парапротеинемии.

У пожилых больных и больных, которым нельзя назначить высокодозную химиотерапию, ограничиваются паллиативной химиотерапией. В рамках исследования Миелома IX изучают эффективность низкодозной химиотерпии по схемам мелфалан + преднизолон и цикпофосфамид + дексаметазон + талидомид (схема CTD). Терапию проводят в 3-6 курсов до достижения фазы плато (наиболее выраженное снижение содержания парапротеина). Затем больных произвольно отбирают в две группы, одна из которых получает поддерживающую терапию талидомидом, другая — нет.

Если нет возможности лечить больного в рамках клинического испытания, обычно назначают стандартную в таких случаях терапию мелфаланом в дозе 4 мг/м²/сут внутрь в течение 4 дней в месяц. При альтернативной схеме назначают циклофосфамид еженедельно внутрь или дексаметазон. Медиана выживаемости составляет 18-24 мес.

Больным более молодого возраста с лучшими функциональными показателями назначают полихимиотерапию, включающую мелфалан в дозе 200 мг/м². В рамках исследования Миелома IX больных произвольно распределяют на две группы: одна получает терапию по схеме C-VAD (циклофосфамид, винкристин, адриамицин и дексаметазон), другая — по схеме СТО. Терапию продолжают до стабилизации содержания парапротеина (фаза плато). Затем мобилизуют стволовые клетки крови назначением циклофосфамида и филграстима (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора человеческого рекомбинантного). После терапии высокими дозами мелфалана стволовые клетки реинфузируют, чтобы дать возможность костному мозгу восстановиться в течение 10-14 дней. Высокодозная химиотерапия после химиотерапии по схеме VAD повышает частоту достижения полной ремиссии приблизительно на 20% и увеличивает медиану выживаемости до 5 лет. В рамках этого исследования уточняют и роль поддерживающей терапии талидомидом после высокодозной химиотерапии, а также роль аллогенной трансплантации со щадящей предтрансплантационной подготовкой. Возможности исследования ограничены из-за небольшого количества больных, которым можно проводить такое лечение, и трудностью подбора подходящих доноров.

Получены данные в пользу двойной высокодозной терапии (или двойной аутотрансплантации стволовых клеток) мелфапаном или лечения мелфапаном и облучением всего тела. Однако пока неясно оптимальное время выполнения второй трансплантации и, кроме того, нельзя сбрасывать со счетов отрицательное физическое и кихологическое действие двух трансплантаций.

Назначение ИФН альфа, по-видимому, увеличивает продолжительность фазы 1лато. Однако оно мало влияет на продолжительность жизни, составляющую приблизительно 3 мес, особенно если учесть выраженные побочные эффекты и значительное ухудшение качества жизни больных.

Лечение рецидивов и дальнейшей прогрессии миеломы

Разработаны новые препараты для паллиативного лечения при прогрессировании заболевания. Талидомид при назначении внутрь оказывает существенный эффект у трети больных, хотя у небольшой части пациентов он вызывает неприемлемые побочные эффекты в виде сонливости, запора, периферической невропатии. Суточная доза препарата составляет 50-200 мг. Новый ингибитор протеосом бортезомиб (велкейд) также эффективен у трети больных, которых ранее лечили другими препаратами. В недавно проведенном рандомизированном исследовании чыло доказано преимущество лечения бортезомибом перед терапией высокими дозами дексаметазона у больных с рецидивом миеломы. Через год после завершения лечения в живых оставались 80% больных, получивших бортезомиб, и лишь 66% вольных, получивших дексаметазон.

Симптоматическое лечение

Все больные миеломой должны получать пожизненную терапию бисфосфонатами, уменьшающими боль в костях, препятствующими прогрессированию их поражения, оттягивающими время наступления патологического перелома кости. Обычно назначают клодронат1» внутрь длительно. Памидроновая кислота (памидронат медак) и золендронат — более сильнодействующие препараты, их назначают в виде ежемесячных внутривенных инфузий.

Очень важно эффективное обезболивание. Анальгетики, если возможно, назначают внутрь. Выбор препаратов зависит от интенсивности боли: от обычного парацетамола до высоких доз морфина пролонгированного действия. Назначения НПВС следует избегать, учитывая их нефротоксичность.

Фокальное облучение показано при некупируемой боли в кости, а также при давлении опухолью жизненно важных органов, в частности спинного мозга. При атологических переломах необходим остеосинтез с последующей лучевой терапией. Если остеолитический очаг в длинной трубчатой кости значительно повышает риск патологического перелома, целесообразно выполнить профилактический остеосинтез.

Обнадеживающие результаты получены при недавно разработанной хирургической кифопластике, позволяющей расправить позвонок в месте компрессионного перелома путем инъекции цемента.

Для уменьшения потребности в гемотрансфузиях назначают эпоэтин бета (эритропоэтин). Ответ на терапию этим препаратом отмечают в 70% случаев. В Великобритании применение его ограничено из-за высокой стоимости.

Прогноз миеломы

Идентифицирован ряд факторов, позволяющих прогнозировать выживаемость больных миеломой. Прогностическая система, основанная на содержании β₂-микроглобулина и альбумина в сыворотке крови, была принята в качестве международной системы определения стадии миеломы.