Хронический миелолейкоз: что это такое, симптомы, лечение, стадии, диагностика, прогноз, причины

Что такое хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) — нарушение миелопролиферирующих стволовых клеток, приводящее к пролиферации всех гематопоэтических линий, но проявляется преимущественно в гранулоцитарной серии. Созревание происходит почти нормально. Заболевание возникает главным образом в возрасте 30—80 лет, пик заболеваемости — 55 лет. Патология редкая, ежегодная заболеваемость в Великобритании — 1,8/100 000 и составляет 20% всех лейкозов. Поражаются все расы.

Классификация. В течении выделяют три фазы:

• хроническую;
• фазу акселерации;
• бластный криз.

Цитологические и молекулярные аспекты

Примерно 95% больных ХМЛ имеют хромосомную аномалию, известную как филадельфийская хромосома (Ph), — укорочение хромосомы 22 и результат реципрокной транслокации материала с хромосомой 9. Поломка хромосомы 22 происходит в точке разрыва кластерного региона (breakpoint cluster region [BCR]). Фрагмент хромосомы 9, который прилежит к BCR, несет abl-онкоген, который образует химерический ген с остатками BCR. Этот BCR-ABL-химерический ген кодирует белок массой 210 МДа с тирозинкиназной активностью, который вызывает заболевание, влияя на клеточную пролиферацию, дифференцировку и выживание. У некоторых Ph-негативных больных также может выявляться продукт гена BCR-ABL молекулярными технологиями.

Эпидемиология хронического миелолейкоза

Хроническим миелолейкозом болеют люди обоего пола и любого возраста. Заболевание наиболее часто проявляется в возрасте от 40 до 60 лет. В этиологии играет роль ионизирующая радиация, о чём свидетельствует существенное учащение случаев заболевания у жертв атомной бомбардировки.

Течение болезни

Заболевание проходит три фазы.

• Хроническая фаза, в которой заболевание отвечает на лечение и легко контролируется, обычно длится 3—5 лет.
• Фаза акселерации (не всегда видна), в которой контроль над заболеванием получить труднее.
• Властный криз, при котором заболевание трансформируется в острый лейкоз, или миелолейкоз (70%), или лимфолейкоз (30%), который относительно устойчив к терапии. Властный криз возникает с частотой 10% в год и в большинстве случаев — причина смерти. Выживаемость пациентов, следовательно, определяется моментом возникновения бластного криза, который предсказать невозможно.

Больные без филадельфийской хромосомы и без BCR-ABL-химерического гена, как правило, люди более пожилые, в большинстве мужчины, с низким числом тромбоцитов и высоким абсолютным числом моноцитов. Пациенты плохо реагируют на лечение, и их средняя выживаемость менее 1 года.

Причины хронического миелолейкоза

В 5% случаев лейкоз развивается под воздействием низких доз ионизирующей радиации, которая вызывает сближение генов ABL и BCR с образованием химерного гена.

У 95% с данным лейкозом выявляется филадельфийская хромосома, отражающая транслокацию 9-й и 22-й хромосом, в которой участвуют протоонкогены ABL и BCR. Это приводит к усилению пролиферации миелоидных клеток-предшествениц с нарушенной дифференцировкой и ростом этого патологического клона клеток.

Хронический миелолейкоз — гемобластоз, развивающийся в результате мутации в гемопоэтической полипотентной стволовой клетке. При хроническом миелолейкозе клон мутантных клеток замещает нормальные клетки костного мозга, но, в отличие от острого лейкоза, эти клетки в хронической стадии заболевания сохраняют способность к дифференцировке. У 97,5% больных отмечают реципрокную транслокацию между хромосомами 9 и 22, в большинстве случаев её удаётся выявить при обычном кариотипировании в виде филадельфийской хромосомы (укороченная хромосома 22). В результате этой транслокации образуется химерный ген BCR-ABL.

Белковый продукт этого гена представляет собой аномальную тирозинкиназу и лежит в основе развития лейкоза. Знание патогенеза лейкоза позволило разработать новые препараты для его лечения.

Заболевание может многие годы протекать хронически. Если таким больным не выполнить трансплантацию стволовых клеток, со временем лейкозные клетки могут утратить способность к дифференцировке, что проявляется «властными» кризами, по клинической картине сходными с острым миелоидным или, реже, лимфоидным лейкозом, они заканчиваются смертью больного.

Симптомы и признаки хронического миелолейкоза

Около 25% больных не имеют симптомов при диагностике. При осмотре основной клинический признак — спленомегалия, которую выявляют у 90% больных. Увеличение органа резко выражено примерно у 10% больных, нижний полюс распространяется более чем на 15 см ниже рёберного края. При инфаркте селезёнки иногда выслушивают шум трения. Гепатомегалию обнаруживают примерно у 50% больных. Лимфаденопатия не характерна.

В хронической стадии заболевание проявляется анемией, похуданием, спленомегалией, может развиться подагра.

Изредка возникают нарушение сознания, снижение остроты зрения, дыхательная и сердечно-сосудистая недостаточность, связанная с повышением вязкости крови и значительным увеличением количества лейкоцитов.

В хроническую фазу по мере нарастания опухолевой массы повышаются лейкоцитоз. Умеренно выражена интоксикация вследствие гиперметаболизма. Пациента беспокоят слабость, снижение аппетита, субфебрилитет, потеря массы тела. Длительность этой фазы болезни — 8—10 лет.

В костном мозге — очаги бластной трансформации. Увеличивается селезенка. Больных беспокоят боли в костях, правом подреберье. Вследствие гиперметаболизма наблюдаются неинфекционная лихорадка, слабость. Продолжительность данной фазы — 6—12 месяцев.

Властный криз проявляется резким ухудшением состояния, гепатоспленомегалией, бластемией в крови (> 30% бластов в крови), наличием экстрамедуллярных очагов бластного опухолевого роста.

Методы исследования хронического миелолейкоза

Используют следующие методы исследования.

• Клинический анализ крови.
• Исследование мазка крови.
• Биопсия костного мозга.
• Цитогенетическое исследование.

Лейкоцитоз — постоянный симптом. Количество лейкоцитов может превышать 300x109/л. Обычно отмечают нормохромную анемию, в то время как количество тромбоцитов часто повышено (иногда оно превышает 1000х109/л). Мазок крови напоминает аспират костного мозга, характерно присутствие клеток на всех стадиях дифференцировки. Костный мозг гиперплазирован преимущественно за счёт гранулоцитарного ростка. При обострениях болезни властные клетки появляются в крови, анемия и тромбоцитопения становятся более выраженными. Приблизительно у 95% больных при G-дифференциальной окраске выявляют филадельфийскую хромосому, у 2,5% больных при полимеразной цепной реакции обнаруживают транскрипт химерного гена BCR-ABL, что свидетельствует о скрытой транслокации t(9; 22), а ещё у 2,5% больных ни одним из этих методов выявить t(9; 22) не удаётся (так называемый атипичный хронический миелолейкоз без филадельфийской хромосомы).

Исследование крови обычно показывает нормоцитарную нормохромную анемию. Уровень гемоглобина в среднем составляет 105 г/л с колебаниями в пределах 70—150 г/л. Среднее число лейкоцитов — 220x109/л (9,5—600х109/л). Среднее число тромбоцитов — 445x109/л с колебаниями 162—2000x109/л. В мазке крови виден весь гранулоцитарный ряд, от миелобластов до зрелых нейтрофилов, доминируют нейтрофилы со вторым пиком на миелоцитарной стадии созревания. Миелобластов обычно меньше 10% общего числа лейкоцитов. Часто обнаруживают абсолютное увеличение числа эозинофилов и базофилов, ядросодержащие эритроциты обычны. При переходе болезни в фазу акселерации часть более молодых клеток увеличивается. Драматическое увеличение числа циркулирующих бластов происходит при трансформации болезни в бластную фазу. Примерно у трети пациентов во время лечения видят очень большое число тромбоцитов этот показатель резко падает с наступлением бластного криза. По мере прогрессирования болезни базофилия проявляет тенденцию к росту.

Периферическая кровь диагностически показательна, но необходимо получить материал костного мозга для хромосомного анализа, чтобы убедиться в наличии филадельфийской хромосомы, и для анализа РНК на выявление продукта BCR-ABL-гена. Другие характерные признаки при исследовании — очень низкая активность щелочной фосфатазы в нейтрофилах и очень высокое содержание витамина В₁₂ в плазме. Повышен также уровень ЛДГ, уровень мочевой кислоты может быть высоким из-за увеличенного распада клеток.

Диагноз. При цитогенетическом исследовании выявляют специфичные признаки — филадельфийскую хромосому и/или ABL-BCR ген.

В фазу акселерации число лейкоцитов возрастает до 100— 200 • 109/л со сдвигом до промиелоцитов, появляются легкая анемия и тромбоцитоз. Количество бластов повышается до 10% и выше. Возрастает число базофиловдо 20%.

Лечение хронического миелолейкоза

Рекомендуется раннее проведение мощной цитостатической терапии для подавления клона лейкозных клеток, желательно в первые 6—12 месяцев от момента диагностики болезни. Рекомендуется сочетание курса с облучением костного мозга и проведением аллогенной трансплантации костного мозга.

В фазу акселерации химиотерапия обычно малоэффективна. В период бластного криза проводят симптоматическую терапию.

Аллотрансплантация стволовых клеток

С помощью аллотрансплантации стволовых клеток можно добиться излечения больного хроническим миелолейкозом. Лучшие результаты отмечают у больных моложе 30 лет при наличии полностью совместимого донора. Летальность, связанная с несовместимостью трансплантированных клеток, колеблется в пределах 15-40%. Частота рецидивов обычно не превышает 20%.

В эру иматиниба роль ТКМ в ХМЛ мало ясна. Раньше ТКМ считали единственным радикальным лечением заболевания, но долгосрочные результаты иматиниба очевидны. Существенная лечебная роль ТКМ остается у молодых пациентов с высоким риском. Наилучшие результаты достигают у больных в ранней хронической стадии, когда около 80% больных могут превысить возможное излечение. Мониторинг рецидива определением BCR-ABL-протеина и использование инфузии донорских Т-лимфоцитов имеют доказанную высокую эффективность в возвращении пациентов в полную длительную ремиссию. Результаты трансплантации в фазе акселерации и бластной трансформации значительно хуже. В настоящее время изучают роль иматиниба при ТКМ в лечении ХМЛ.

Иматиниб

Иматиниб (Гливек) — стандартный препарат для лечения всех больных хроническим миелолейкозом, у которых аллогенная трансплантация оказалась невыполнимой (эти больные составляют большинство). Иматиниб связывается с АТФ-связывающими участками гена BCR-ABL и подавляет функцию тирозинкиназы. Гематологический ответ на терапию этим препаратом отмечают у 95% больных, причём более чем у 95% в течение 1 года после лечения властные кризы не возникают. У большинства больных не выявляют филадельфийскую хромосому, а у части их отмечают максимально выраженный ответ на молекулярном уровне (снижение концентрации BCR-ABL при определении методом полимеразной цепной реакции в 1000 раз или уменьшение отношения 3CR-ABUABL менее 0,02%). Считают, что при достижении таких показателей шансы на отсутствие рецидивов в ближайшие 24 мес после терапии составляют 100%.

До применения иматиниба медиана выживаемости больных при лечении интерфероном в сочетании с цитозина арабинозидом или без него составляла приблизительно 5 лет. Иматиниб позволил увеличить этот показатель до 10 лет и более.

Этот новый препарат специфически ингибирует BCR-ABL-тирозинкиназную активность и подавляет бесконтрольную пролиферацию лейкоцитов. Его рекомендуют как препарат выбора в хронической фазе ХМЛ, дающий полный цитогенетический ответ (исчезновение Ph-хромосомы) у 76% больных через 18 мес лечения. Кроме того, иматиниб рекомендуют использовать в фазах акселерации или бластного криза и при резистентности к другому лечению, например интерфероном.

Раньше для начального контроля болезни широко использовали пероральный препарат гидроксикарбамид, который также успешен в паллиативном лечении. Препарат не уменьшает частоту Ph-хромосомы или не влияет на начало бластной трансформации.

До открытия иматиниба препаратом выбора был альфа-интерферон. Его дают отдельно или в комбинации с химиотерапевтическим средством Ага-С, и в хронической фазе он может контролировать заболевание примерно у 70% больных. Он снижает процент Ph-положительных клеток у 20% больных и увеличивает выживаемость. Применение интерферона вначале вызывает гриппоподобные симптомы, и хотя некоторые из них купируют парацетамолом, другие, такие, как сильные боли в костях и тяжёлая потеря массы тела, требуют отмены препарата.

Бластные кризы

Иматиниб эффективен и при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе, но эффект его бывает непродолжительным. Сочетанная терапия может подавить обострение и перевести заболевание в хроническое русло, особенно при лимфоидных кризах. С помощью алло- или аутотрансплантации стволовых клеток можно продлить вторую развёрнутую стадию, но у большинства больных она оказывается непродолжительной.

Эта ситуация более трудна. В фазе акселерации иматиниб показан только больным, которые его ранее не получали; гидроксикарбамид может быть единственно эффективным препаратом; можно использовать малые дозы цитарабина. При возникновении бластной трансформации необходимо цитохимическими и иммунологическими методиками установить тип бластных клеток. Эффективность терапии при лимфобластном лейкозе выше, чем при миелобластном. Ответ на лечение последнего очень плохой. Это случай только для поддерживающей терапии, особенно у пожилых больных.

Перспективы

Изучают возможность лечения более высокими дозами иматиниба в сочетании с другими препаратами, в частности интерферонами, для увеличения доли больных цитогенетической ремиссией (исследование SPIRIT).

Разрабатывают новые ингибиторы тирозинкиназы для преодоления резистентности к иматинибу (например, ингибиторы как src-, так и abl-киназы).

Комплексное лечение иматинибом (при недостаточной его эффективности) и аллогенной трансплантацией стволовых клеток.

Предпринимают попытки прицельного воздействия на покоящиеся стволовые клетки сочетанием ростовых факторов и иматиниба.

Прогноз. При своевременном проведении комбинированной химиотерапии 5-летняя выживаемость достигает 55—70%.