Гормональная терапия в онкологии

• Введение
• Типы гормональной терапии
• Прогнозирование эффективности гормональной терапии
• Резистентность к гормональной терапии
• Спорные вопросы

Введение

Гормоны играют важную роль в возникновении и росте многих злокачественных опухолей, включая рак влагалища, яичника, щитовидной железы, поджелудочной железы, различных отделов ЖКТ, меланомы и менингиом. Наиболее убедительным доказательством стимулирующего влияния гормонов на рост опухоли служит связь между половыми гормонами и раком органов-мишеней этих гормонов, в частности между эстрогенами и прогестинами и раком молочной железы и эндометрия, андрогенами и раком простаты. Цель гормональной терапии при злокачественных опухолях заключается в том, чтобы снизить до минимума содержание гормона в крови, стимулирующего рост опухоли, или блокировать связывание гормона с рецепторами в опухолевых клетках. В обоих случаях можно добиться регрессии опухоли в результате подавления пролиферации опухолевых клеток и индукции апоптоза.

Принципы гормональной терапии злокачественных опухолей:

• добиться по возможности снижения содержания гормона, стимулирующего клеточную пролиферацию, или блокировать связывание гормона с клеточными рецепторами;
• подавить клеточную пролиферацию и индуцировать запрограммированную смерть клеток опухоли.

Влияние гормональной терапии обычно ограничивается органом-мишенью конкретного гормона, поэтому побочные эффекты, связанные с нарушением функций других органов, возникают редко. Именно этим обусловлена лучшая переносимость гормональной терапии по сравнению с химиотерапией. Кроме того, гормональная терапия даже при распространенном опухолевом процессе может дать стойкий противоопухолевый эффект. Тем не менее, иногда опухоль, развившаяся в гормонально-зависимом органе, оказывается резистентной к гормональной терапии с самого начала или при рецидивировании либо постепенно утрачивает чувствительность к гормональным препаратам в процессе лечения. Так, большинство больных раком молочной железы и раком простаты, не чувствительных к гормонам, умирают.

Опухоли, чувствительные к гормонам

Половые гормоны:

• рак молочной и простаты, рак эндометрия;
• рак почки, менингиома. Пептидные гормоны:
• рак щитовидной железы, нейроэндокринные опухоли, карциноиды.

Типы гормональной терапии

Абляция эндокринной железы

У мужчин и у женщин до наступления менопаузы основным местом синтеза половых гормонов бывают половые железы. После кастрации содержание тестостерона в крови у мужчин снижается более чем на 95%, а эстрогенов у женщин в пременопаузе снижается на 60% (считая относительно уровня в фолликулярной стадии овариального цикла). Эти эндокринные изменения вызывают клиническое улучшение приблизительно у 80% больных раком простаты с метастазами и у 30-40% в пременопаузе, больных далеко зашедшим раком молочной железы. Овариэктомия при раке молочной железы у женщин в постменопаузе неэффективна, так как количество эстрогенов, синтезируемое яичниками, незначительно.

При далеко зашедшем раке молочной железы у женщин в постменопаузе стали выполнять гипофизэктомию и адреналэктомию, учитывая, что в постменопаузе эстрогены образуются в надпочечниках. Клинический эффект после этих вмешательств отмечен у трети больных, однако операция связана с высоким риском осложнений и, помимо половых гормонов, устраняет секрецию и других гормонов. Достижение клинического эффекта происходит далеко не у всех больных, и необратимые нарушения гормонального профиля после удаления эндокринного органа стали толчком к разработке альтернативных методов лечения, в частности медикаментозного, который более специфичен, вызывает обратимые изменения гормонального фона. Так что, если медикаментозная терапия оказывается неэффективной, отмена препаратов приводит к восстановлению нормального содержания гормона и тем самым позволяет предупредить серьезные побочные эффекты.

Лечение высокими дозами агонистов гормонов

Гонадотропные гормоны — лютеинизирующий (ЛГ) и фолликулостимулирующий (ФСГ) гормон — стимулируют синтез в яичниках эстрогенных гормонов. Синтез и секреция гонадотропных гормонов гипофизом, в свою очередь, регулируется гипоталамическим гонадотропин-рилизинг гормоном (или мотениизирующим рилизинг гормоном). Синтезированы высокоактивные агонисты гонадолиберина путем замены в нем неправильных аминокислот. При назначении этих агонистов в течение короткого времени они вызывают быстрое высвобождение гонадотропинов, но при длительном назначении снижают чувствительность гормональных рецепторов в гипофизе. В результате содержание гонадотропинов в крови падает, подавляется их стимулирующее влияние на яичники, концентрация половых гормонов в крови достигает уровня, отмечаемого при кастрации. В настоящее время выпускают препараты агонистов гонадолиберина пролонгированного действия, позволяющие одной инъекцией добиться и длительно поддерживать эффект медикаментозной кастрации. Применение агонистов гонадолиберина при раке молочной железы у женщин в пременопаузе и раке простаты позволяет получить противоопухолевый эффект, эквивалентный эффекту хирургической кастрации.

Аналогичный механизм действия при гормонально-зависимых опухолях лежит в основе противоопухолевого эффекта фармакологических доз таких половых гормонов, как:

• эстрогены (диэтилстильбэстрол);
• прогестины (медроксипрогестерон и мегэстрол);
• андрогены (тестолактон и флуоксиместерон).

Более низкие, физиологические дозы этих гормонов могут ускорить рост опухолей.

Наряду со специфическим действием этих гормонов, проявляющимся в снижении чувствительности рецепторов в органах-мишенях, эти препараты могут оказывать неспецифические эффекты и повышают склонность к венозному тромбозу. Кроме того, назначение их сначала может усилить рост опухоли. Несмотря на это, они эффективны при клиническом применении (например, прогестины в высоких дозах — при раке эндометрия и молочной железы).

Ингибирование ферментов, участвующих в синтезе половых гормонов

Этот подход можно проиллюстрировать на примере ингибиторов ароматазы. Ароматаза — фермент, превращающий андрогены в эстрогены, представляющий собой последнее звено в синтезе половых гормонов. У женщин в постменопаузе эстрогены образуются в основном по ароматазному механизму. Поэтому ингибирование ароматазы — наиболее специфический метод подавления синтеза эстрогенов. Поскольку биосинтез эстрогенов может происходить и в неэндокринной ткани, например жировой, а также опухолевой (особенно у женщин в постменопаузе), то с помощью ингибиторов ароматазы можно достичь большего снижения содержания эстрогенов, чем путем адреналэктомии.

Разработано два основных типа ингибиторов ароматазы.

• Стероидный, или ингибиторы I типа, — нарушают связывание андрогена (субстрата) с каталитическим центром фермента.
• Нестероидный, или ингибиторы II типа, — блокируют систему, взаимодействуют с энзимами цитохрома Р450.

Фармакологическая активность и специфичность первых ингибиторов II типа, например аминоглутетимида, были низкими. Они подавляли активность также других ферментов, участвующих в метаболических превращениях стероидов и имеющих сходную простетическую группу цитохрома Р450, поэтому приходилось назначать заместительную терапию. Современные ингибиторы ароматазы II типа — производные триазола (анастрозол, летрозол, ворозол)— по своей активности в 2000 раз превосходят аминоглутетимид и имеют разную степень сродства к цитохрому Р450 ароматазы, избирательно ингибируя биосинтез эстрогенов. С помощью этих препаратов можно добиться у женщин в постменопаузе снижения концентрации эстрогенов в крови ниже порогового уровня, не влияя на концентрацию других стероидных гормонов.

Ингибиторы ароматазы I типа форместан и экземестан считают «суицидными» ингибиторами, под действием ароматазы они расщепляются на активные промежуточные продукты, блокирующие ее. Биосинтез эстрогенов может возобновиться лишь после образования молекул ароматазы de novo.

Антагонисты стероидных половых гормонов

Препараты этой группы блокируют эффекты половых гормонов, как правило, на уровне их рецепторов. Синтезированы антагонисты эстрогенных, прогестиновых и андрогенных рецепторов. Наиболее значительный опыт накоплен по применению антиэстрогена тамоксифена при раке молочной железы. Тамоксифен связывается с эстрогенными рецепторами и блокирует эффекты эндогенных эстрогенов. Клинический эффект более вероятен при опухолях, имеющих эстрогенные рецепторы.

Тамоксифен вызывает неполную блокаду трофического действия эстрогенов и может проявить частично эстрогенную активность, особенно когда количество эндогенных эстрогенов низкое. Этим обусловлено протективное действие тамоксифена на кости (препятствует развитию остеопороза), а также нежелательный стимулирующий эффект на пролиферацию эндометрия, что может стать причиной образования полипов и (реже) рака эндометрия. Получены препараты с более высокой «чистой» антиэстрогенной активностью, например фулвестрант, полностью блокирующий регулирующее влияние эстрогенных рецепторов на транскрипцию. Этот препарат может оказаться эффективным у некоторых больных раком молочной железы у которых опухоль резистентна к тамоксифену.

Анти-андрогены, такие как флутамид и казодекс, эффективны при раке простаты. Анти-прогестины, такие как RU-486 и онапристон, были использованы для лечения рака молочной железы и эндометрия.

Выбор типа гормональной терапии

• Кастрация (хирургическая или медикаментозная).
• Блокада синтеза, например ароматазной реакции.
• Блокада рецепторов половых гормонов.
• Сочетанная терапия.

Монотерапия и сочетанная гормональная терапия

Исходя из того, что полихимиотерапия при многих опухолях более действенна, чем моноторапия, можно полагать, что сочетанная гормональная терапия также окажется более эффективной по сравнению с монотерапией. На самом деле в большинстве случаев сочетанное назначение нескольких гормональных препаратов приводит лишь к повышению их токсичности, не оказывая существенного влияния на эффективность лечения. Однако есть несколько исключений из этого правила.

Рак молочной железы

При далеко зашедшем раке молочной железы у женщин в пременопаузе кастрация в сочетании с назначением тамоксифена более эффективна, чем каждый из этих методов лечения в отдельности.

Сочетанное назначение тамоксифена и ингибиторов ароматазы при далеко зашедшем раке не имеет каких-либо преимуществ перед назначением только ингибиторов ароматазы при далеко зашедшем процессе или в адъювантной терапии.

При последовательной смене типов гормональных препаратов после ранее безуспешной терапии далеко зашедшего рака назначение второго и третьего препаратов может оказаться эффективным.

Рак простаты

Кастрация в сочетании с назначением анти-андрогенов не имеет существенных преимуществ перед выполнением только кастрации.

Дополнительное назначение после кастрации анти-андрогенов при прогрессирующем росте опухоли может оказаться эффективным.

Прогнозирование эффективности гормональной терапии

Поскольку гормональная терапия эффективна не при всех опухолях, назначать ее всем больным без разбора — значит подвергнуть больных с резистентной опухолью неоправданному риску побочных эффектов и отсрочить лечение другими, возможно, более эффективными методами, такими как химиотерапия.

В настоящее время пока не выявлены абсолютные биомаркеры, позволяющие точно прогнозировать эффективность гормональной терапии. В случае рака молочной железы наиболее широко используемым предсказателем являются эстрогенные рецепторы (ЭР). У 60-75% больных раком молочной железы опухоль имеет ЭР, выявляемые биохимическими или иммуногистохимическими методами. Далеко зашедшие ЭР-положительные опухоли поддаются гормональной терапии в двух третях случаев, в то время как при ЭР-отрицательных опухолях гормональная терапия эффективна менее чем в 10% случаев. Наиболее часто к гормональной терапии чувствительны опухоли, клетки которых экспрессируют как эстрогенные, так и прогестероновые рецепторы (ПР). Большинство ЭР-отрицательных опухолей, чувствительных к гормональной терапии, бывает ПР-положительным.

Значение других маркеров, например прогестероновых рецепторов при раке эндометрия, недостаточно ясно, а роль андрогенных рецепторов в прогнозировании эффективное и гормональной терапии при раке простаты пока не доказана.

Ответ на ранее проведенную гормональную терапию и длительность безрецидивного периода позволяют предсказать эффективность гормональной терапии второй линии. Хотя прогрессирование опухоли на фоне терапии гормональным препаратом первого ряда свидетельствует о том, что она окажется относительно резистентной к другим гормональным препаратам, эффекта от гормональных препаратов второй линии достигают в 30-40% случаев, а третьей — в 20-30%.

Резистентность к гормональной терапии

Резистентность к гормональной терапии может быть первичной (ответ на гормональную терапию отсутствует с самого начала) и приобретенной (несмотря на первичный ответ на гормональную терапию в процессе лечения опухоль вновь начинает расти). Механизмов резистентности несколько.

Первичная резистентность

В результате мутации начинается гормонально независимая пролиферация опухолевых клеток с утратой гормональных рецепторов или без нее.

Путь передачи гормонального сигнала сохраняется, но восприятие сигнала нарушено (например, из-за мутации гормонального рецептора).

Стимуляция негормонального пути передачи сигнала, например «помехи», связанные с наличием рецепторов ряда факторов роста [в лабораторных условиях доказана возможность взаимного влияния ЭР и рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР) при раке молочной железы].

Приобретенная резистентность

Клональная селекция упомянутых выше путей передачи сигнала.

Повышенное образование гормонального рецептора или гормона.

Нарушение взаимодействия между гормоном и его рецептором, парадоксальная реакция клетки на действие антагониста гормона (это подтверждено клиническими наблюдениями за больными с далеко зашедшим раком молочной железы, когда отменяют тамоксифен, и за больными с далеко зашедшим раком простаты, когда отменяют блокаторы андрогенных рецепторов).

Индукция ферментов, участвующих в биотрансформации антагониста гормона, приводящая к снижению его внутриклеточной концентрации.

Спорные вопросы

Продолжительность адъювантной терапии

Если депривационная гормональная терапия цитостатическая, но не цитотоксическая, прерывать ее не следует. Возражение против такого подхода — возможность развития резистентности к гормональному препарату при длительном его применении, связанной с сопутствующими изменениями фенотипа опухолевых клеток. Поэтому большего эффекта можно достичь, отменяя одни препараты и продолжая гормональную терапию другими препаратами, к которым отсутствует перекрестная резистентность.

Химиогормональная терапия

Эффективность гормональной терапии и преимущества комбинированной химиотерапии дают основание для назначения онкологическим больным химиогормональной терапии. Однако гормональные препараты, подавляя рост опухолевых клеток, могут ослабить действие химиопрепаратов, активность которых проявляется преимущественно по отношению к делящимся клеткам. Обоснованность такого опасения показана при проведении адъювантной терапии больных раком молочной железы. Вообще гормональную и химиотерапию лучше проводить последовательно, а не одновременно, причем гормональную терапию назначать после завершения химиотерапии.