Биологическая и прицельная терапия в онкологии

• Введение
• Активная иммунотерапия
• Адоптивная иммунотерапия
• Моноклональные антитела
• Ингибиторы тирозинкиназы
• Противоопухолевые вакцины

Введение

Создание новых химиопрепаратов, увеличение дозы, комбинирование различных методов противоопухолевой терапии, разработка высокодозной аблятивной терапии позволили несколько повысить эффективность лечения опухолей. Однако неспецифическое токсическое действие химиопрепаратов на органы ограничивает возможности химиотерапии.

В идеале следовало бы разработать метод противоопухолевой терапии, избирательно вызывающий гибель опухолевых клеток, не оказывающий существенного влияния на здоровые ткани и не индуцирующий развитие резистентности опухолевых клеток. Для этого необходимо изучить различия между нормальной и опухолевой тканью на молекулярном уровне. Знание этих различий важно для разработки методов лечения опухолей путем активации защитных механизмов больного или воздействия натуральными веществами.

Теория иммунологического надзора

Концепция о роли иммунной системы в подавлении роста опухолевых клеток или их уничтожении не нова. В 1960-х годах Вернет предложил теорию иммунологического надзора. Согласно этой теории иммунная система осуществляет постоянный надзор в организме, удаляя появляющиеся в нем мутантные клетки, приобретающие способность к злокачественному росту, и защищая от развития злокачественной опухоли. Эта защитная функция может быть нарушена при угнетении иммунной системы или усилении агрессивности опухолевых клеток.

В пользу этой теории свидетельствуют наблюдения за больными миеломной болезнью с метастазированием, у которых прогрессия опухоли подавляется иммунной системой.

Теория иммунного надзора стала основой для быстрого развития иммунотерапии злокачественных опухолей. Ее проводят иммунными препаратами, такими как рекомбинантные цитокины, иммунные факторы, выделяемые из клеток или крови, а также вакцины.

Углубление наших знаний о различиях между нормальной и опухолевой тканью на молекулярном уровне способствовало разработке прицельной терапии, основанной на использовании так называемых таргетных препаратов.

Активная иммунотерапия

Под активной иммунотерапией рака понимают иммунизацию больного веществами, вызывающими иммунную реакцию, способную убить опухолевые клетки или замедлить их рост. Активная иммунотерапия включает назначение неспецифических стимуляторов иммунной системы, таких как вакцина БЦЖ и цитокины.

Вакцина БЦЖ

О противоопухолевом эффекте живой аттенуированной формы Mycobacterium bovis (bacillus Calmette-Guerin — BCG) впервые сообщил Перл в 1929 г. В дальнейшем Mathe и соавт. показали в эксперименте, что введение БЦЖ животным с гемобластозами увеличивает выживаемость.

Иммунотерапевтическое действие БЦЖ заключается в активации макрофагов, Т- и В-, а также NK-лимфоцитов. Эта вакцина индуцирует опосредуемую интерлейкинами (ИЛ-4, ИЛ-1, ИЛ-10) местную иммунную реакцию II типа. Поверхностные гликопротеиды бактерий связываются с мембраной эпителиальных клеток и действуют как антигены.

Однако клинические исследования, проведенные после появления работ этих авторов, не подтвердили эффективности системного введения БЦЖ при лечении больных различными опухолями, в частности лимфолейкозом, меланомой, раком легкого.

В настоящее время БЦЖ у онкологических больных применяют в двух случаях.

• Для инстилляции в мочевой пузырь при лечении больных неивазивным раком мочевого пузыря: БЦЖ — самый эффективный препарат из вводимых в мочевой пузырь с профилактической целью при неинвазивном раке мочевого пузыря (Та и Т1 — поверхностный рак). Она позволяет уменьшить частоту рецидивов на 38%. Это единственный препарат, разрешенный для интравезикального лечения рака in situ, позволяющий достичь клинического эффекта у 72% больных (эффективность химиотерапии не превышает 50%). Механизм противоопухолевого действия БЦЖ при местном применении неясен, хотя показано, что он вызывает воспалительную реакцию. К побочным эффектам такой терапии относят дизурию, гематурию, незначительное повышение температуры тела, частое мочеиспускание и (редко) сепсис.
• Для обкалывания кожных метастазов меланомы: результаты наблюдений свидетельствуют о меньшей частоте развития меланомы у лиц, в детстве вакцинированных БЦЖ. Проведены многочисленные исследования адъювантной терапии БЦЖ на ранней стадии меланомы или приема вакцины внутрь либо обкалывания опухолевого очага при меланоме. Результаты колебались в значительных пределах, но обкалывание меланомы оказалось наиболее эффективным у больных с метастазами только в кожу.

Цитокины

Это водорастворимые белки, опосредующие взаимодействие между клеткой и внеклеточной средой как по аутокринному, так и паракринному механизму.

Они оказывают биологическое действие на многие ткани, но главным образом — на кроветворную ткань и иммунные клетки.

Цитокины могут как стимулировать, так и подавлять опухолевый рост — в зависимости от их концентрации, типа опухоли и стадии опухолевого процесса.

Некоторые из цитокинов, по-видимому, найдут применение в лечении опухолей.

Интерфероны — семейство белков, синтезируемых иммунной системой в ответ на вирусную инфекцию. Они оказывают противовирусное, антибактериальное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. Противоопухолевый эффект обусловлен прямой цитотоксической активностью, модуляцией экспрессии онкогенов и усилением цитотоксической активности NK-лимфоцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов. Существуют данные о клиническом применении интерферонов при гемобластозах и солидных опухолях.

Интерферон альфа (ИФН α) служит препаратом выбора при волосатоклеточном лейкозе, он позволяет достичь нормализации картины крови у 90% больных, а нормализации картины костного мозга — у 40%. Частичный эффект, длительность которого обычно составляет 6-8 мес, отмечают у 10-20% больных раком почки. Есть сообщения также о достижении длительной ремиссии. Монотерапия ИФН а оказывает умеренный противоопухолевый эффект при меланоме, но при комбинировании с химиотерапией (например, дакарбазином) она оказывается эффективной у 20% больных. Целесообразность назначения ИФН α при адъювантной терапии у больных с ранней стадией меланомы предстоит выяснить. Монотерапию ИФН α назначают также при карциноидах.

ИФН β (интерферон бета-1а и интерферон бета-1b) и ИФН γ (интерферон гамма) не получили широкого клинического применения, хотя они обладают некоторой противоопухолевой активностью. К побочным эффектам интерферонов относят гриплоподобный синдром (более чем у 90% больных), анорексию, повышенную утомляемость, повышение активности аминотрасфераз в сыворотке крови, миелосупрессию и депрессию (более чем у 15% больных).

Интерлейкины. ИЛ-2 (интерлейкин-2) — лимфокин, синтезируемый активированными Т-лимфоцитами. Он усиливает пролиферацию лимфоидных клеток, миграцию лимфоцитов из крови. Противоопухолевая активность ИЛ-2 проявляется в лизисе «свежих» опухолевых клеток, регрессии отдаленных метастазов при опухолях у мышей и высвобождении других цитокинов. Системное назначение больших доз ИЛ-2 вместе с лимфокин-активированными клетками-киллерами (ЛАК-клетками) или без них оказывает клинический эффект у небольшой части больных раком почки (5-15%) и осложнившейся метастазами меланомой (менее чем у 15%). Есть сообщения о повышении эффективности этих средств у больных меланомой с метастазами при одновременном назначении дакарбазина.

ИФН α стимулирует пролиферацию лимфоцитов. В настоящее время изучают эффективность сочетанной терапии ИФН α и ИЛ-2 при раке почки и меланоме. Токсическое действие этих средств зависит от их дозы и проявляется гриппоподобным синдромом, сонливостью и анемией. Но нередко выявляют также неврологические и психические нарушения (спутанность сознания, галлюцинации и др.), повышение проницаемости капилляров, выраженную артериальную гипотензию и нарушение ритма сердца (летальность, связанная с токсическим действием этих средств достигает 10%).

Фактор некроза опухолей играет важную роль в качестве медиатора при стрессовых состояниях, кахексии и септическом шоке. Его синтезируют главным образом моноциты, активированные макрофагами и Т-лимфоцитами. Фактор некроза опухоли индуцирует экспрессию HLA классов I и II, а также молекул клеточной адгезии, ответственных за миграцию лейкоцитов и накопление их в месте внедрения антигена. Изучено действие фактора некроза опухоли при ряде опухолей, в частности при осложненных метастазами меланоме и саркомах. Эффект отмечен лишь в 5% случаев. Системное назначение этого фактора ограничивают токсические эффекты, включая острую лихорадку, повышение активности аминотрансфераз в сыворотке крови, неврологические нарушения (энцефалопатию) и снижение функций почек. Местное применение (путем внутрибрюшинного введения, инстилляции в мочевой пузырь, обкалывания опухолевого очага) дало более обнадеживающие результаты и послужило основанием для лечения больных с рецидивными саркомами или меланомой с транзитными метастазами конечности гипертермической регионарной перфузией раствором, содержащим фактор некроза опухоли а, мелфалан и ИФН γ. Однако результаты проспективных исследований не оправдали надежд, возложенных сначала на этот метод.

Рекомбинантный эритропоэтин. Эпоэтин бета (эритропоэтин человека рекомбинантный) — гемопоэтический цитокин, обычно назначаемый подкожно. Результаты многочисленных рандомизированных двойных слепых контролируемых испытаний с применением плацебо подтвердили эффективность применения этого препарата при анемии и повышенной утомляемости у больных раком. Повышение концентрации гемоглобина (до 120 г/л и более) коррелировало с улучшением общего состояния и активности больных (качество жизни) независимо от схемы химиотерапии и динамики опухолевого процесса. Необходимость в гемотрансфузиях возникала реже. Препарат больные переносят хорошо. К побочным эффектам относят болезненность в месте инъекции и повышение АД. Противоречивые результаты были получены у больных с плоскоклеточным раком, локализованным в области головы или шеи, которым проводили лучевую терапию. У получавших эпоэтин бета (эритропоэтин человека рекомбинантный) безрецидивная выживаемость оказалась ниже. Однако методологические особенности этого клинического исследования затрудняют интерпретацию результатов.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (ГКСФ). Филграстим [гранулоцитарный колониестимулирующий фактор человеческий рекомбинантный] представляет собой цитокин, секретируемый преимущественно макрофагами, моноцитами, эндотелиальными клетками и фибробластами. Основной мишенью этого фактора, по-видимому, становятся поздние миелоидные клетки-предшественницы: наряду с регуляцией функций и продолжительности жизни зрелых нейтрофилов ГКСФ играет значительную роль в миелопоэзе. Об этом свидетельствует тот факт, что подкожное введение ГКСФ сокращает период нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Однако этот эффект не коррелирует со снижением летальности от инфекционных осложнений или увеличением выживаемости. При потенциально излечимых опухолях, например герминогенных опухолях, остром лейкозе и других, уменьшение дозы или отсрочка химиотерапии нежелательны, а после развития нейтропении с лихорадкой необходима вторичная профилактика ГКСФ. Боль в костях — наиболее частый побочный эффект этого препарата, возникающий приблизительно у 30% больных, но ее легко устранить обычными анальгетиками. Во всех остальных случаях у взрослых больных дозу химиопрепаратов следует уменьшить. Целесообразность назначения ГКСФ при нейтропении с лихорадкой изучали в ряде исследований. Четкой корреляции между длительностью нейтропении и клиническим улучшением не было. ГКСФ играет роль также в лечении гемобластозов: его используют для мобилизации стволовых кроветворных клеток, затем трансплантируемых больному.

Адаптивная иммунотерапия

Клеточный иммунный ответ играет ключевую роль в отторжении перевиваемых опухолей из аллогенных и сингенных тканей. Это обстоятельство дает основание использовать клетки с противоопухолевой активностью в лечении больных раком. Этот метод лечения известен как адаптивная иммунотерапия.

Разработано несколько способов получения клеток с противоопухолевой активностью. Наиболее известный из них заключается в инкубации лимфоцитов, взятых из крови человека, с ИЛ-2. Это дает возможность получить лимфокин-активированные клетки-киллеры (ЛАК-клетки), способные лизировать свежие клетки опухоли. Точный механизм распознавания и деструкции опухоли ЛАК-клетками еще не разгадан. Исследования на животных сначала дали основание предположить, что введение ЛАК-клеток усиливает действие ИЛ-2. Однако последующие клинические исследования, выполненные на больных метастатическим раком почки и меланомой, показали, что сочетанное лечение их ИЛ-2 и ЛАК-клетками не имеет преимуществ перед монотерапией ИЛ-2.

При другом альтернативном способе адаптивной иммунотерапии из опухоли человека изолируют инфильтрирующие ее лимфоциты, способные распознать опухолевые антигены. Такие лимфоциты в сочетании с ИЛ-2 были применены при лечении больных с далеко зашедшей меланомой. Эффект был достигнут в 25-35% случаев, в том числе у больных после предыдущего лечения ИЛ-2. Это дорогостоящий метод лечения, и, кроме того, маловероятно, что он окажется более эффективным, чем монотерапия ИЛ-2.

Моноклональные антитела

Разработка гибридомной технологии и возможность получения моноклональных противоопухолевых антител открывают новые перспективы в развитии прицельной биологической терапии.

Гибридомные монокпональные антитела находят применение также в диагностике опухолей и определении стадии опухолевого процесса (иммуногистохимическое исследование и радиоиммунодетекция). Недавно были получены данные об эффективности специфических моноклонапьных антител в лечении солидных опухолей. Для улучшения результатов химиотерапии можно дополнительно назначить новые средства, модифицирующие биологический ответ опухоли. Их уже начали применять при лечении рака молочной железы и толстой кишки.

Трастузумаб (герцептин)

Приблизительно в 30% случаев при раке молочной железы отмечают гиперэкспрессию опухолевыми клетками мембранного рецептора ростового фактора, кодируемого геном HER-2/neu. Гиперэкспрессия этого генного продукта, по-видимому, свойственна опухолям с более агрессивным ростом и может быть подтверждена методом флуоресцентной гибридизации in situ (Fish). Интенсивность экспрессии в метастазах остается такой же, как в первичной опухоли. Трастузумаб представляет собой гуманизированные моноклональные антитела для внутривенного введения, связывающиеся с белком HER-2/neu и блокирующие передачу сигнала, тем самым подавляя рост опухолевых клеток и уменьшая злокачественный потенциал опухоли. Клинический эффект монотерапии этим препаратом у больных с рецидивным раком молочной железы, экспрессирующем в избытке белок HER-2/neu, у которых лечение по крайней мере одним из традиционных методов оказалось безрезультатным, составляет приблизительно 15%, а если такое лечение не проводили — 26%. Если раковые клетки не экспрессируют белок HER-2/neu, эффект от лечения трастузумабом отсутствует.

Существует отчетливый синергизм между трастузумабом и некоторыми стандартными цитотоксическими препаратами, применяемыми для лечения метастатического рака молочной железы, такими как доксорубицин, алкилирующие препараты и винорелбин.

Трастузумаб обычно хорошо переносят больные, и при его назначении пациентам, получающим стандартную химиотерапию, частота большинства токсических эффектов не увеличивается. Тем не менее, у 5% больных, особенно получавших антрациклины, развивается выраженная кардиомиопатия. Место трастузумаба в адъювантной терапии рака молочной железы с гиперэкспрессией HER-2/пеи изучали в крупном рандомизированном исследовании. Предварительные результаты оказались обнадеживающими и послужили основанием для применения этого препарата без официального разрешения у больных раком молочной железы без метастазов при высоком риске осложнений. У этих больных особенно важен регулярный контроль функций сердечно-сосудистой системы с помощью Эхо-КГ или MUG А.

Цетуксимаб (эрбитукс)

Приблизительно в 80% случаев рака толстой кишки опухолевые клетки экспрессируют РЭФР. Полагают, что стимуляция РЭФР играет роль в пролиферации опухолевых клеток при этом заболевании и, возможно, способствует развитию метастазов. Цетуксимаб представляет собой гуманизированные мышиные моноклональные антитела (химерные антитела) для внутривенного введения, связывающиеся с РЭФР. Получены данные, свидетельствующие об эффективности применения этого препарата у больных метастатическим раком толстой кишки, клетки которого экспрессируют РЭФР, после безуспешного лечения иринотеканом. Хотя клинический эффект был получен лишь у 11% больных, в тех случаях, когда цетуксимаб назначали на фоне продолжающегося лечения иринотеканом, этот показатель достигал 23%. Цетуксимаб увеличивал также продолжительность жизни больных без прогрессии опухоли (1,5 мес и 4,1 мес соответственно), однако повышает ли он выживаемость в целом — предстоит выяснить. В отличие от лечения трастузумабом, когда эффективность препарата можно предсказать на основании гиперэкспрессии белка HER-2/neu, при лечении цетуксимабом одного лишь знания об экспрессии РЭФР недостаточно для прогнозирования эффекта.

Дальнейшие исследования будут направлены на поиски критериев, позволяющих выявить больных, у которых лечение моноклональными антителами окажется эффективным, выяснить возможность применения цетуксимаба как препарата первого ряда, а также эффективность комбинированной терапии цетуксимабом и оксалиплатином в клинике, учитывая обнадеживающие результаты предварительных исследований.

Побочные эффекты цетуксимаба включают аллергические реакции (приблизительно в 3% случаев) и угревидную сыпь (возможно, связанную с избыточной экспрессией РЭФР в базальном слое эпидермиса).

Бевацизумаб (авастин)

Сосудистый фактор роста эндотелия— еще один фактор роста, стимулирующий пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез при раке толстой кишки. Эффективность антагониста этого фактора бевацизумаба, представляющего собой моноклональные антитела к СЭФР, была исследована у больных метастатическим раком толстой кишки. Препарат был включен в несколько стандартных схем химиотерапии. Результаты II фазы клинических испытаний бевацизумаба в качестве препарата первого ряда показали, что назначение его в сочетании со фторурацилом и кальция фолинатом (лейковорином) больным, которым ранее химиотерапию не проводили, повышает частоту ремиссий, увеличивает продолжительность жизни без прогрессии опухоли и повышает выживаемость в целом. В дальнейшем была проведена III фаза рандомизированных клинических испытаний с применением двойного слепого контроля. Химиотерапию по схеме IFL (иринотекан и кальция фолинат) комбинировали с бевацизумабом. Частота ремиссии увеличилась с 35 до 45%, продолжительность жизни без прогрессии опухоли увеличилась с 6,2 до 10,6 мес, а медиана выживаемости — с 15,6 до 20,3 мес. По-видимому, эффективно также назначение бевацизумаба в качестве препарата второго ряда. Медиана выживаемости при лечении по схеме FOLFOX (оксалиплатин, кальция фолинат-5-ФУ), по данным литературы, увеличилась с 10,7 до 12,5 мес. Молекулярные маркеры, позволяющие предсказать эффект лечения этим препаратом, пока не выявлены.

Токсичность бевацизумаба пока также не изучена. Он замедляет заживление ран, способствует перфорации желудка и кишечника, образованию свищей (общая частота этих осложнений не превышает 1%) и вызывает протеинурию. Недавно появились сообщения об учащении случаев артериальной тромбоэмболии и связанных с ней летальных исходов при лечении бевацизумабом.

Ингибиторы тирозинкиназы

Исследование механизмов передачи сигнала и его усиления в клетке привело к выделению семейств белков, играющих ключевую роль в клеточном делении и смерти клетки. Таким семейством служат тирозинкиназы, их можно разделить на рецепторные и нерецепторные.

Рецепторные тирозинкиназы представляют семейство рецепторов клеточной поверхности, к ним относят РЭФР и рецептор белка HER-2/neu (с которыми связываются упомянутые выше моноклональные антитела). Активность этих рецепторов регулирует передачу сигнала в клетке, клеточную пролиферацию, апоптоз и другие процессы. Связывание того или иного лиганда с внеклеточным доменом рецептора активирует внутриклеточный домен тирозинкиназы, инициируя каскад реакций.

Гены, кодирующие рецепторную пирозинкиназу, обычно находятся под жестким контролем. Однако при многих злокачественных опухолях этот контроль утрачивается. В результате увеличивается плотность этих рецепторов (например, в 30% случаев рака молочной железы в опухолевых клетках происходит гиперэкспрессия HER-2/neu, о чем было сказано в разделе «Моноклональные антитела») или активируются тирозинкиназные домены.

Существует также группа нерецепторных тирозинкиназ, мутации или нарушение их функций играют роль в онкогенезе.

Поэтому большой интерес вызывают препараты, ингибирующие тирозинкиназу. Ниже рассмотрено три таких препарата.

Иматиниб (гливек)

Хронический миелолейкоз — кпональное нарушение гемопоэза, почти всегда обусловленное транслокацией между 9-й и 22-й хромосомами t(9;22), приводящей к образованию так называемой филадельфийской хромосомы. Слитный белок Bcr-Abl, экспрессируемый химерным геном, который образуется при такой транслокации, характерен для лейкозных клеток и проявляет нерецепторную тирозинкиназную активность. Клетки, экспрессирующие белок Bcr-Abl, обладают митотической активностью, могут расти без стимуляции цитокинами, резистентны к апоптозу и неспособны к адгезии.

В связи с отмеченными особенностями лейкозных клеток поиск новых препаратов, ингибирующих тирозинкиназную активность белка Всг-АЫ, вполне логичен. В результате был разработан иматиниб — назначаемый внутрь специфический ингибитор тирозинкиназной активности белка Bcr-Abl, в настоящее время он одобрен к применению в качестве препарата первого ряда при хроническом миелолейкозе. Результаты III фазы клинических испытаний иматиниба показали, то он имеет значительные преимущества перед ИФН а в сочетании с цитарабином. Полная клинико-гематологическая ремиссия при применении этих препаратов достигнута в 97% и 69%, а полная цитогенетическая ремиссия — в 76% и 14% соответственно. Однако влияние иматиниба на выживаемость больных в целом еще предстоит изучить. Показано также, что иматиниб эффективен в хронической стадии заболевания у больных, которым ранее проведенное лечение ИФН а не помогло, и при обострении. К наиболее частым побочным эффектам этого препарата относят отеки и выпот в полости тела, тошноту, диарею, сыпь и миелосупрессию.

Иматиниб эффективен и при лечении нерезектабельных или метастатических гастроинтестинальных опухолей (ГИСТ). Более чем у 80% больных с гастроинтестинальными стромальными опухолями выявляют мутацию протоонкогена KIT, вызывающую активацию тирозинкиназы c-kit рецептора. У остальных больных, по-видимому, происходит мутация рецепторной тирозинкиназы. Иматиниб проявляет активность по отношению к мутантным изоферментам тирозинкиназы. Ранние исследования показали хорошую переносимость лечения с радиологически подтвержденным эффектом до -50% и 20-летней выживаемостью > 70% в группе больных, для которых до этого не было методов терапии.

Гефитиниб (пресса)

Гефитиниб, малая молекула, — назначаемый внутрь синтетический ингибитор, точка его приложения — тирозинкиназный домен РЭФР. Препарат хорошо переносят больные. Его действие было изучено при многих солидных опухолях, хотя большинство данных о его эффективности получено в основном при лечении больных НМРЛ. Клинический эффект был отмечен у 9-19% больных, однако комбинированное назначение гефитинибай химиотерапии у больных НМРЛ не выявило каких-либо преимуществ перед одной лишь химиотерапией.

Эрлотиниб (тарцева)

Эрлотиниб — также селективный ингибитор тирозинкиназы РЭФР, назначаемый внутрь. Как и в случае гефитиниба, большинство обнадеживающих результатов при лечении эрлотинибом было получено у больных с далеко зашедшим НМРЛ, которым препараты первого и второго ряда не помогли. Медиана выживаемости больных, принимавших эрлотиниб, составила 6,7 мес по сравнению с 4,7 мес в контрольной группе, хотя клинический эффект отмечен лишь у 9%. Чаще улучшение происходило у больных, никогда не куривших, при бронхиолоальвеолярном раке, у этнических японцев и у женщин. Результаты III фазы клинических испытаний эрлотиниба, как и гефитиниба, не подтвердили преимуществ его в сочетании с химиопрепаратами по сравнению со стандартной химиотерапией у больных НМРЛ. В США эрлотиниб разрешен как препарат второй и третьей линии при лечении НМРЛ и изучается при других солидных опухолях с обнадеживающими результатами, в частности у больных раком поджелудочной железы.

Противоопухолевые вакцины

Опухоли, вызываемые вирусами

Вакцина против вируса гепатита В (HBV) — эффективное и широко применяемое средство при печеночно-клеточном раке.

Идут работы по разработке вакцины против вируса Эпстайна-Барр (EBV), с которым тесно связано развитие лимфомы Беркитта, лимфогранулематоза и рака носоглотки.

Планируют проведение исследований по созданию противоопухолевой вакцины против вируса папилломы человека (ВПЧ) и ретровируса Т-клеточного лейкоза (HTLV).

Опухоли невирусного происхождения

Концепция создания вакцин для лечения опухолей невирусного происхождения более сложна. Теоретически опухолевые клетки или экстракты, получаемые из них, можно использовать в качестве вакцин, направленных на усиление гуморального или клеточного иммунного ответа (например, В- или Т-клеточного) на специфические опухолевые антигены, а не для индукции профилактического противоопухолевого иммунитета.

Образующиеся противоопухолевые антитела убивают опухолевые клетки, связываясь с комплементом или оказывая цитотоксическое действие, а активация цитотоксических Т-лимфоцитов, распознающих антигены на поверхности опухолевых клеток, индуцирует специфический цитолиз.

Эффективность иммунизации зависит от полноценного представления опухолевых антигенов на молекулах HLA классов I и II специализированных антиген-представляющих клеток, в частности дендритных. Однако во многих опухолевых клетках, по-видимому, действуют механизмы, направленные на то, чтобы затруднить иммунное распознавание (например, путем уменьшения экспрессии молекул HLA класса I). Одним из путей усиления Т-клеточного ответа может быть одновременное введение с дендритными клетками соответствующих эпитопов, направленное на оптимизацию представления антигена.

В настоящее время ведут клинические испытания противоопухолевых вакцин при меланоме, раке толстой кишки, раке молочной железы и простаты. Предварительные результаты показали, что активная иммунизация может помочь больным с высоким риском рецидива опухоли, а также после хирургического лечения, когда основную массу опухоли удается удалить.

Большинство клинических исследований противоопухолевых вакцин было выполнено у больных с далеко зашедшими формами рака, рефрактерными к традиционным методам лечения, которые, вероятно, имели уже ту или иную степень иммуносупрессии.