Миастения: что это такое, лечение, симптомы, причины, признаки, диагностика

Ведущую роль в развитии миастении играет аутосенсибилизация Т-лимфоцитов вилочковой железы в отношении ацетилхолиновых рецепторов и других элементов мышечных клеток на фоне ослабления генетического контроля, дисбаланса между количеством клеток популяций лимфоцитов или пролиферации мышечных клеток под воздействием неблагоприятных факторов, в частности вирусной инфекции.

Патогенетический механизм миастении связывают с нарушением нервно-мышечной передачи вследствие блокады и разрушения ацетилхолиновых рецепторов постсинаптической мембраны под влиянием аутоиммунной атаки.

В своевременном выявлении миастении отмечаются значительные трудности. Ошибки первоначальной диагностики заболевания наблюдаются очень часто, а у детей они достигают 91%.

Причины миастении

Причиной нарушения нервно-мышечной передачи является образование циркулирующих антител к постсинаптическим ацетилхолиновым рецепторам концевой пластинки.

Симптомы и признаки миастении

Характерными клиническими признаками миастении являются слабость и быстрая утомляемость. Заболевание часто начинается с глазодвигательных нарушений (птоза, двоения) или с расстройств глотания. У 15% пациентов симптоматика ограничивается глазодвигательными нарушениями, у большинства больных развивается генерализованная слабость.

Изменения могут возникать в любых мышцах. Выделяют генерализованную и локальную формы заболевания. Генерализованная форма может быть с дыхательными расстройствами или без них и сопровождаться расстройством деятельности желез внутренней секреции: гиперфункция щитовидной железы, недостаточность надпочечников с нарушением водно-солевого обмена.

К патогномоничным симптомам при миастении относится подергивание век, при котором отмечается избыточная миодинамика в момент возвращения глаза в исходное положение после взгляда вниз. Характерно и ускорение нистагма при движении глаз в горизонтальной плоскости.

Диагностика миастении

• Элрофониевая проба: проводится при наличии слабости и быстрой утомляемости определенной группы мышц для подтверждения диагноза миастении. Перед проведением пробы слабость мышц усугубляют с помощью физической нагрузки например, длительного удержания рук в вытянутом положении. Первоначально эдрофоний (тензилон) вводится в дозе 2 мг в/в. Если в течение 60 с не наблюдается холинергическое побочное действие препарата (брадикардия, потливость, слюнотечение), дозу увеличивают на 10 мг. При этом в качестве антидота необходимо иметь наготове атропин, который в случае появления побочных эффектов (в том числе остановки сердца и трепетания желудочков) вводится внутривенно. При положительном результате пробы сила мышц должна в существенной степени восстановиться в течение 20—30 с. При дыхательной недостаточности эндрофониевая проба не проводится.
• Для выявления антител к ацетилхолиновым рецепторам применяют радиоиммунологический диагностический тест, который обладает высокой чувствительностью и является специфичным для миастении.
• Электромиография с ритмической стимуляцией: при ритмической стимуляции нерва (например, лицевого, добавочного или подмышечного) с частотой 3 Гц выявляется снижение амплитуды суммарного потенциала действия в иннервируемой этим нервом мышце. Снижение амплитуды М-ответа на 10—15% и более подтверждает диагноз миастении. Снижение амплитуды бывает более выраженным, если стимуляции предшествовало тетаническое сокращение мышечных волокон.
• Электромиография одиночных мышечных волокон выявляет неодновременность возбуждения мышечных волокон, иннервируемых одним нервным волокном («джиттер»), отражающий дефект нервно-мышечной передачи. Данный метод обладает высокой чувствительностью, тем не менее, данный феномен не является строго специфичным для миастении.
• КТ или МРТ грудной клетки (выявление гиперплазии или тимомы).
• Лабораторные исследования: рекомендуется провести исследование на HbAlc, тиреотропный гормон, антитела к клеткам щитовидной железы, гладким и поперечно-полосатым мышцам (при подозрении на тимому), кардиолипину, антинуклеарные антитела, антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА), ревматоидный фактор и т.д.
• Дифференциальный диагноз проводится с врожденными миастеническими синдромами, синдромом Ламберта—Итона, лекарственной миастенией, ботулизмом, хронической прогрессирующей наружной офтальмоплегией, внутричерепным объемным процессом, другими заболеваниями, протекающими с глазодвигательными нарушениями, дизартрией и дисфагией, миопатиями.

Лечение миастении

Ингибиторы холинэстеразы

Ингибиторы холинэстеразы тормозят разрушение ацетилхолина, способствуя, таким образом, улучшению нервно-мышечной передачи.

Побочные эффекты (брадикардия, потливость, слюнотечение, диарея и т.п.) преимущественно связаны с периферическим холинергическим действием. В качестве антагониста используют атропин.

• Пиридостигмин — наиболее часто употребляемый ингибитор холинэстеразы. Для каждого пациента должна быть разработана индивидуальная схема лечения, учитывающая неравномерность физической нагрузки в течение дня. При выраженной ночной слабости или слабости жевательных мышц и мышц глотки в утренние часы рекомендуется применять пролонгированную форму препарата (90—180 мг вечером). При выраженном нарушении глотания, после операций и для лечения миастенического криза пиридостигмин вводят внутривенно или внутримышечно. Соотношение эквивалентных по действию доз, назначаемых парентерально и внутрь, составляет примерно 1:30.
• Неостигмин (простигмин, прозерин): соотношение эквивалентных по действию доз неостигмина и пиридостигмина составляет примерно 1:4. Действие неостигмина наступает быстрее, а его Т1/2 короче. Сфера применения неостигмина более ограничена, чем у пиридостигмина. Например, его назначают дополнительно к пиридостигмину перед приемом пищи.

Тимэктомия

Важную роль в выработке антител, опосредующих развитие этого заболевания, играет вилочковая железа. Введенная в практику лечения миастении на основании эмпирических данных, тимэктомия стала ее неотъемлемой частью. У пожилых пациентов также возможен хороший эффект, несмотря на инволюционные изменения вилочковой железы.

Для оперативного лечения отбирают пациентов с хорошей компенсацией. При необходимости перед операцией следует провести плазмаферез или курс иммуносупрессивной терапии.

Все пациенты с тимомой подлежат оперативному лечению (из-за опасности прорастания плевры и легких или злокачественного перерождения). Частота ремиссии очень высока и составляет 80%.

Лечение после тимэктомии

В течение нескольких дней — недель после тимэктомии у многих пациентов наблюдается улучшение состояния вплоть до ремиссии. Послеоперационное наблюдение в палате интенсивной терапии должно продолжаться 24—48 ч. В зависимости от выраженности симптомов пациенту назначают ингибиторы холинэстеразы внутрь или парентерально. Прием применявшихся до операции иммуносупрессорных и/или холинергических средств следует продолжить. При ремиссии рекомендуется постепенная отмена препаратов под регулярным контролем.

Иммуносупрессоры

Иммуносупрессивная терапия показана, когда с помощью тимэктомии и/или ингибиторов холинэстеразы не удается достигнуть удовлетворительных результатов, то есть при тяжелых формах глазной или генерализованной миастении, а также, когда невозможно провести тимэктомию. Наиболее высокой эффективностью обладают кортикостероиды и азатиоприн. Критериями эффективности являются уменьшение выраженности клинических проявлений и снижение титра антител к ацетилхолиновым рецепторам.

• Кортикостероиды. Кортикостероиды назначают в тех случаях, когда прогрессирование симптомов миастении требует срочного терапевтического вмешательства (особенно при выраженных бульбарных нарушениях) или в дополнении к азатиоприну, если последний не оказывает достаточного эффекта. Монотерапия кортикостероидами применяется у пациентов с изолированной глазной формой миастении, при которой с помощью небольших поддерживающих доз этих препаратов можно достичь значительного улучшения. Дозу кортикостероидов следует повышать постепенно, так как назначение высокой дозы в первые 5—7 дней может привести к усугублению симптомов миастении. Стабилизация терапевтического эффекта достигается применением высоких доз преднизолона в течение нескольких недель. Например, если пациент принимает 60 мг преднизолона в день, ему следует через день снижать дозу на 10 мг, пока он не перейдет на прием 60 мг препарата через день. Потом уменьшают и эту дозу до минимальной поддерживающей.
  У пациентов с тяжелой генерализованной формой миастении можно начинать лечение с высокой дозы преднизолона. Но лечение по схеме возможно лишь в условиях стационара, располагающего отделением интенсивной терапии, и должно сочетаться с плазмаферезом или назначением внутривенного иммуноглобулина. Schlumm и Hohfeld в 1994 году рекомендовали для лечения миастенического криза внутривенную пульстерапию преднизолоном (метилпреднизолоном).
• Азатиоприн. Наряду с кортикостероидами азатиоприн является иммуносупрессивным средством первого ряда при лечении миастении. В некоторых случаях необходимый лечебный эффект достигается с помощью монотерапии азаотиоприном. Недостатками этого препарата являются медленное наступление эффекта и возможность развития злокачественных новообразований, прежде всего у молодых пациентов.
  Побочное действие: тошнота, боли в животе, иногда нарушение функции печени и угнетение функции костного мозга с развитием лейко-, тромбо- и эритроцитопении. В первый месяц лечения проводится еженедельный, а в дальнейшем — ежемесячный клинический анализ крови (число лейкоцитов не должно опускаться ниже 3000, а число тромбоцитов — 80 000).
  Отмена азатиоприна приводит к тяжелым рецидивам в течение 3—9 мес. не менее чем у 50% пациентов.
• Сочетание азатиоприна с кортикостероидом рекомендуется большинством авторов для лечения тяжелых, генерализованных форм миастении. Оба препарата дополняют друг друга в отношении времени развития эффекта, сочетание с азатиоприном позволяет применять более низкие дозы кортикостероидов.
• Циклоспорин по спектру действия сходен с азатиоприном. Действие развивается быстрее (в течение 2—12 нед.), но эффект выражен меньше, а побочное действие (прежде всего нефротоксическое) больше. Поэтому циклоспорин является средством второго ряда при лечении миастении. Как и азатиоприн, его можно комбинировать кортикостероидами.
• Циклофосфамид назначается при неэффективности других препаратов.

Плазмаферез

С помощью плазмафереза из крови выводятся циркулирующие антитела к ацетилхолиновым рецепторам, принадлежащие к классу иммуноглобулинов G. Это приводит к быстрому ослаблению симптомов, иногда уже в течение 24 ч. Продолжительность эффекта составляет не более 10 нед. Обычно проводят обмен 2—4 л плазмы 5—6 раз на протяжении 2 нед. Подобным эффектом обладает и иммуноадсорбция, которая также позволяет вывести из крови антитела к ацетилхолиновым рецепторам, но при этом предполагает реинфу-зию собственной плазмы пациента, что уменьшает риск побочного действия.

• Показания: миастенический криз или угроза его развития, подготовка к тимэктомии, тяжелые формы миастении, при которых ингибиторы холинэстеразы и иммуносупрессоры не оказывают достаточного эффекта. В последнем случае курсы плазмафереза повторяют каждые 3—4 месяца.
• Противопоказания: недостаточность кровообращения, нарушения свертываемости крови, особенно дефицит фибриногена и тромбопения, тяжелые анафилактические аллергические реакции в анамнезе (в частности, на человеческий альбумин, в этих случаях может быть применена иммуноадсорбция), синдром недостаточности антител. Осложнения: нарушения электролитного баланса и свертываемости крови, артериальная гипотензия, инфекции. Плазмаферез снижает концентрацию IgG в периферических тканях, но при этом приводит к увеличению синтеза антител к ацетилхолиновым рецепторам. Поэтому его проведение целесообразно лишь в сочетании с иммуносупрессивными препаратами. В случае, если они противопоказаны, возможно внутривенное введение иммуноглобулина после плазмафереза.
• Иммуноглобулин: показания к применению иммуноглобулина в большой дозе те же, что и для плазмафереза, так как с их помощью также можно достичь быстрого, но кратковременного эффекта. Тем не менее, применение иммуноглобулина обходится значительно дороже и признается менее эффективным.

Лечение миастенического криза

Миастенический криз представляет собой ситуацию, создающую угрозу жизни в связи с нарастающей слабостью дыхательной и бульварной мускулатуры вследствие углубляющегося дефицита функционирующих ацетилхолиновых рецепторов. Противоположное состояние — холинергический криз — характеризуется блокадой проведения нервно-мышечного импульса. Миастенический и холинергический кризы иногда бывает трудно различить. Для холинергического криза характерны мускариновые побочные эффекты (миоз, брадикардия, покраснение и потепление кожи, понос и т.п.) и никотиновые побочные эффекты (фасцикуляции, судороги), тогда как при миастеническом кризе наблюдаются артериальня гипотензия, птоз, мидриаз и тахикардия. При холинергическом кризе следует отменить все холинергические препараты. Улучшение наступает обычно в течение нескольких дней. В тех случаях, когда точная дифференциальная диагностика не представляется возможной, лечение проводят по общим правилам:

• искусственная вентиляция легких или подготовка к его проведению (помещение в реанимационное отделение);
• отмена холинергических препаратов;
• в случае выявления миастенического криза:
  
  • осторожное увеличение дозы ингибиторов холинэстеразы;
  • начало иммуносупрессивного лечения в сочетании с корткостероидами, при необходимости — применение плазмафереза или в/в иммуноглобулина.

Общая анестезия при миастении

Все хирургические вмешательства, при которых необходимо применение наркоза и миорелаксантов у пациентов с миастенией должны быть тщательно спланированы и организованы. Пациенты с миастенией обладают повышенной чувствительностью к миорелаксантам. Время действия релаксантов и, соответственно, состояние паралича скелетных мышц, у этих пациентов часто удлинено и требует более длительной искусственной вентиляции легких.

Лекарственные средства, усиливающие миастению

Многие лекарственные препараты оказывают негативное влияние на нервно-мышечную передачу и, тем самым, усугубляют симптомы миастении. К ним относятся:

• антибиотики (аминогликозиды, тетрациклины),
• препараты системного действия, тормозящие передачу возбуждения (например, прокаинамид, лидокаин, фенитоин),
• β-блокаторы (пропранолол),
• D-пеницилламин.

Назначение этих препаратов необходимо проводить с осторожностью, но возможно в условиях постоянного контроля за состоянием пациента. В качестве седативных средств следует использовать препараты, которые не обладают или обладающие очень незначительным миорелаксирующим действием, например, хлоралгидрат.

Беременность при миастении

Влияние беременности на течение миастении непредсказуемо. Изменения в клинической картине происходят преимущественно в начале беременности и после родов. Тератогенность азатиоприна полностью не доказана, тем не менее его лучше отменить до наступления планируемой беременности. У 10—15% детей, рожденных от матерей, страдающий миастенией, наблюдается обратимый неонатальный миастенический синдром, связанный с передачей антител от матери, поэтому новорожденные должны находиться под интенсивным наблюдением.