Нефрогенная анемия: что это такое, причины, леечние, симптомы, признаки

Что такое нефрогенная анемия

Анемия — снижение количества эритроцитов в крови, наиболее точно определяемое путем измерения общей массы эритроцитов методом изотопного разбавления. Однако подобные методы непрактичны и нецелесообразны с экономической точки зрения для использования в повседневной клинической практике, вследствие чего анемия обычно определяется как снижение уровней одного или более основных показателей «красной крови», а именно концентрации гемоглобина, гематокрита или количества эритроцитов.

• Гемоглобин — гем-содержащий белок, физиологическая функция которого заключается в транспорте кислорода по организму. Содержание гемоглобина обычно выражается в граммах гемоглобина на 100 мл цельной крови (г/дл).
• Гематокрит — процентное соотношение объема неизмененных эритроцитов к объему цельной крови, в котором они содержатся.
• Число эритроцитов — число эритроцитов в единице объема цельной крови. Обычно выражается в миллионах эритроцитов на 1 мкл цельной крови (или в х10¹²/л).

У пациентов с хронической болезнью почек (ХБП) абсолютное пограничное значение уровня гемоглобина для определения анемии отсутствует. В последних опубликованных рекомендациях по применению стимуляторов эритропоэза при ХБП в качестве пограничного значения, определяющего анемию в данной популяции пациентов, был произвольно выбран уровень гемоглобина, равный 11 г/дл.

Нефрогенная анемия — хроническая анемия, при которой уровень циркулирующего эритропоэтина имеет неадекватно низкие значения для имеющейся у пациента степени анемии.

Эритропоэтин — гликопротеин, вырабатываемый почками и обладающий свойствами гормона; он отвечает за поддержание количества эритроцитов в крови на постоянном уровне — около 5х1012/л. У здоровых людей в нормальных условиях костный мозг вырабатывает около 120 млн новых эритроцитов в минуту, что компенсирует неминуемые потери эритроцитов из кровеносного русла. Как правило, количество эритроцитов поддерживается на постоянном уровне, тем не менее отличие абсолютного их количества у представителей одного пола может достигать 15%. В целом у мужчин уровень гемоглобина выше, чем у женщин, что обусловлено повышенной выработкой у них тестостерона. Эта разница еще более выражена у женщин в пременопаузе, что связано с ежемесячными менструальными потерями эритроцитов.

У пациентов, страдающих сахарным диабетом, относительная недостаточность эритропоэтина возникает при более высоких значениях СКФ, чем у пациентов без диабета. Таким образом, развитие нефрогенной анемии не является редкостью у пациентов с сахарным диабетом уже при значениях СКФ ниже 45 мл/мин.

У здоровых людей костный мозг ежеминутно вырабатывает около 120 млн эритроцитов.

Причины нефрогенной анемии

Дефицит эритропоэтина

Как уже было сказано в гл. 1, главной причиной нефрогенной анемии является относительный дефицит эритропоэтина, вырабатываемого почками. Эритропоэтин представляет собой одноцепочечный полипептидный гормон с молекулярной массой 30,4 кДа. Около 40% молекулы составляют углеводы в виде трех N-связанных гликозилированных цепей и одной О-связанной гликозилированной цепи. Ген эритропоэтина расположен на 7-й хромосоме; сам белок подвергается минимальной посттрансляционной модификации.

Эритропоэтин синтезируется перитубулярными интерстициальными клетками почек, а также в очень небольших количествах печенью. Депо эритропоэтина в организме отсутствует, а выработка этого гормона стимулируется гипоксией. Ранее полагалось, что основной причиной неадекватно низкого уровня циркулирующего эритропоэтина у пациентов с ХБП является повреждение основных клеток, синтезирующих его, вызванное тем же патологическим процессом, который вызвал почечную недостаточность. Однако недавно стало ясно, что при воздействии достаточного стимула (например, гипоксии или псевдогипоксии, вызванной фармакологической стабилизацией гипоксия-индуцируемого фактора — основного фактора, стимулирующего транскрипцию гена эритропоэтина) у пациентов с терминальной почечной недостаточностью возможно повышение концентрации эритропоэтина в крови. Кроме того, даже у пациентов без обеих почек наблюдался некоторый ответ на подобные стимулы, что дает основание предположить возможность выработки эритропоэтина клетками печени, в которых была обнаружена его матричная рибонуклеиновая кислота.

В отсутствие анемии или гипоксии в норме уровень эритропоэтина в сыворотке удерживается в очень узком диапазоне. Эритропоэтин воздействует на клетку — предшественницу эритропоэза в костном мозге, предотвращает ее апоптоз и стимулирует пролиферацию. Нормальный уровень эритропоэтина в плазме составляет около 3-40 мЕ/мл, однако при некоторых анемиях непочечного генеза его уровень может увеличиваться в 100-1000 раз.

Уремические ингибиторы

В 1970-х годах было установлено, что уремическая сыворотка способна ингибировать рост эритроидных колоний. До появления рекомбинантного человеческого эритропоэтина полагалось, что некоторые вещества в сыворотке пациентов с уремией обладают способностью угнетать эритропоэз, в том числе спермин, спермидин, путресцин, кадаверин и паратиреоидный гормон.

Воспаление

В настоящее время признано, что уремия является хроническим воспалительным состоянием и по меньшей мере частично патогенез нефрогенной анемии пересекается с патогенезом анемии хронического воспаления.

Снижение концентраций данных веществ в крови путем интенсификации программы диализа может улучшать эритропоэз у пациентов с ХБП. Кроме того, недавно было установлено, что гепцидин, основной регулятор гомеостаза железа в организме, также играет значительную роль в генезе анемии хронического воспаления, ограничивая транспорт железа в костный мозг. Синтез гепцидина стимулируется провоспалительными цитокинами, в частности интерлейкином-6 (ИЛ-6).

Гепцидин

Гепцидин — пептид, состоящий из 25 аминокислот и синтезируемый печенью в ответ на ряд стимулов, в том числе на воспаление и перегрузку железом. Появляется все больше сведений о регуляции синтеза гепцидина. Так, обнаружены некоторые факторы, такие как гемоювелин и костный морфогенетический белок-6, участвующие в регуляции его выработки в печени и макрофагах. Его ключевая физиологическая роль заключается в регуляции количества железа, которое может быть использовано костным мозгом для эритропоэза. Это происходит путем ограничения всасывания железа из кишечника, а также контроля высвобождения железа из гепатоцитов, макрофагов и клеток селезенки.

Основной механизм его действия — связывание с ферропортином — единственным клеточным транспортером железа у млекопитающих.

Дефицит железа

У пациентов с ХБП достаточно часто наблюдается отрицательный баланс железа как вследствие низкого поступления железа с пищей, так и из-за повышенных его потерь. Низкое поступление с пищей обычно обусловлено пониженным аппетитом у пациентов с уремией и низкой абсорбцией железа из кишечника вследствие угнетения ее гепцидином. Некоторые лекарственные средства, такие как, например, ингибиторы протонной помпы и фосфатбиндеры, также могут угнетать абсорбцию железа в кишечнике. Аналогичный эффект может оказывать употребление некоторых пищевых продуктов, например чая.

Повышенные потери железа обусловлены в данном случае рядом факторов, в том числе дисфункцией тромбоцитов, воспалением слизистых оболочек и образованием язв в желудочно-кишечном тракте вследствие уремии, применением антикоагулянтов, таких как гепарин натрия (гепарин4), проведением гемодиализа, приемом ацетилсалициловой кислоты (аспирин4) и других антитромбоцитарных препаратов с целью профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Выделяют два типа дефицита железа: абсолютный, при котором общие запасы железа в организме истощены, и функциональный, при котором запасы достаточны или повышены, но железо не может быстро высвобождаться из депо для удовлетворения потребностей костного мозга в ускорении эритропоэза.

Гиперпаратиреоз

Развитие анемии возможно у пациентов с гиперпаратиреозом. Действительно, ранее существовало предположение, что выраженный гиперпаратиреоз может усугублять течение нефрогенной анемии.

В попытках обнаружить причины этого феномена выдвигалось несколько гипотез, в том числе развитие миелофиброза (состояние, известное как «генерализованная фиброзная остеодистрофия»), а также прямое угнетение роста эритроидных колоний паратиреоидным гормоном. При отсутствии миелофиброза сам по себе гиперпаратиреоз вносит незначительный вклад в развитие нефрогенной анемии ввиду достаточно высокой эффективности терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином в данной ситуации. Хотя у некоторых пациентов, не отвечающих на подобную терапию, после паратиреоидэктомии наблюдается повышение активности эритропоэза.

Токсическое влияние алюминия

Ранее данный фактор имел существенное значение в патогенезе нефрогенной анемии. Анемия при этом является микроцитарной, даже при отсутствии дефицита железа. С внедрением улучшенных систем очистки и деионизации воды и уменьшением использования алюминий-содержащих фосфатбиндеров проблема токсичности алюминия была решена. Ранее лечение нефрогенной анемии, возникшей из-за токсичности алюминия, заключалось во внутривенном введении дефероксамина пациентам, находящимся на диализе.

Уменьшенная продолжительность жизни эритроцитов

Продолжительность жизни эритроцитов у здоровых людей составляет около 120 дней. У пациентов с уремией продолжительность жизни эритроцитов уменьшена и составляет всего 60-90 дней. Это обусловлено снижением резистентности эритроцитов, приводящим к развитию хронического гемолиза.

Лечение нефрогенной анемии

Поиск и устранение причин анемии

Исследование NHANES 3 дало ценную информацию об ожидаемом среднем уровне гемоглобина на различных стадиях ХБП. У пациентов с I или II стадиями ХБП анемия встречается нечасто и обычно начинает развиваться на ранней III стадии и достаточно часто встречается среди пациентов на поздних III, IV и V стадиях. Обнаружение анемии у пациентов на I, II и ранней III стадиях ХБП требует тщательного поиска других, экстраренальных, причин ее развития, так как в данном случае вероятность наличия нефрогенной анемии низка.

При обнаружении анемии у пациента на I, II и ранней III стадиях ХБП необходимо провести тщательный поиск других, экстраренальных, причин ее развития, так как в данном случае вероятность наличия нефрогенной анемии низка.

Чистая нефрогенная анемия обычно нормохромная и нормоцитарная, поэтому низкие или высокие значения MCV, а также низкие индексы МСН или МСНС четко указывают на другие причины развития анемии.

Для установления причин анемии показательной может быть оценка эритроцитарных индексов, а также числа лейкоцитов и тромбоцитов. Ранее полагали, что низкие значения MCV указывают на перегрузку алюминием, что считалось следствием проведения низкокачественного диализа или использования фосфатбиндеров, содержащих алюминий. В настоящее время перегрузка алюминием больше не является существенной проблемой вследствие усовершенствования методов диализа. Низкие значения MCV также нередко встречаются у пациентов, получающих сиролимус; точная причина данного явления до настоящего времени остается неустановленной. В качестве важных возможных причин высоких значений MCV следует рассматривать дефицит витамина В12, дефицит фолиевой кислоты и гипотиреоз. Все перечисленные состояния легко устраняются назначением витамина В₁₂, фолиевой кислоты или тироксина. Другими причинами повышения MCV может быть применение лекарственных препаратов, особенно азатиоприна или микофенолата мофетила. У пациентов пожилого возраста повышение MCV может быть проявлением миелодиспластического синдрома.

Низкие значения MCV часто наблюдаются у пациентов, получающих терапию сиролимусом.

У пациентов, принадлежащих к некоторым этническим группам (например, у пациентов африканского происхождения относительно чаще встречается серповидноклеточная анемия, а у коренных жителей некоторых средиземноморских стран, таких как Греция, чаще встречаются талассемии), для исключения гемоглобинопатии следует выполнить электрофорез гемоглобина. При прогрессирующем дефиците железа обычно в первую очередь появляется гипохромия эритроцитов и снижение внутриклеточного содержания гемоглобина, а только потом наблюдается снижение MCV. Следовательно, низкие индексы МСН и МСНС указывают на длительно существующий дефицит железа, а при сопутствующем снижении MCV можно предположить еще более длительный дефицит железа.

Низкие значения MCV, наряду с низкими показателями МСН или МСНС, указывают на дефицит железа или на гемоглобинопатию.

Внезапное изменение индекса MCV или других показателей красной крови указывает на то, что пациент, возможно, перенес гемотрансфузию. Это единственная возможная причина внезапного повышения или снижения индекса MCV, так же как и быстрого повышения индекса RDW; резкое изменение обоих этих индексов указывает на циркуляцию более чем одной популяции эритроцитов.

Резкое изменение индексов MCV и/или RDW четко указывает на недавно перенесенную гемотрансфузию.

Патологические изменения количества лейкоцитов или тромбоцитов говорят о наличии лежащего в основе гематологического заболевания, для выявления которого при отсутствии очевидных причин данных изменений может потребоваться исследование костного мозга.

Количество ретикулоцитов

Ранее количество ретикулоцитов подсчитывалось при микроскопии мазка крови. Данная методика была как трудоемкой для лаборантов, так и в значительной степени неточной. Современные автоматические гематологические анализаторы позволяют достаточно точно определить количество ретикулоцитов, которое выражается в виде абсолютного количества или процентного содержания ретикулоцитов от всей популяции эритроцитов. Подсчет абсолютного количества ретикулоцитов имеет большую диагностическую ценность. У здоровых людей нормальное количество ретикулоцитов составляет около 50х10⁹/л.

Количество ретикулоцитов ниже 40х10⁹/л на фоне терапии стимуляторами эритропоэза указывает на недостаточность функции костного мозга, поэтому при низком количестве ретикулоцитов может потребоваться исследование костного мозга. Очень низкое количество ретикулоцитов, ниже 10х10⁹/л, указывает на тяжелое нарушение функции костного мозга, что может наблюдаться при антитело-опосредованной истинной эритроцитарной аплазии или апластической анемии. Антитело-опосредованная истинная эритроцитарная аплазия — это осложнение терапии стимуляторами эритропоэза, обусловленное выработкой антител к вводимому извне стимулятору эритропоэза, перекрестно реагирующему с эритропоэтином, вырабатываемым эндогенно. Это вызывает «выключение» выработки эритроцитов в костном мозге. Данное состояние подтверждается при исследовании костного мозга: при этом обнаруживается полное или почти полное отсутствие клеток-предшественников эритропоэза в костном мозге. Циркулирующие антитела к эритропоэтину могут быть обнаружены с помощью иммунологических методов, пациенты в данном случае обычно требуют регулярных гемотрансфузий.

Количество ретикулоцитов <10х10⁹/л указывает на тяжелую недостаточность функции костного мозга, что может быть следствием антитело-опосредованной истинной эритроцитарной аплазии или другого гематологического заболевания.

Высокое количество ретикулоцитов (например, выше 100х10⁹/л) указывает на активизацию костномозгового кроветворения, что при наличии анемии говорит о повышенных потерях эритроцитов вследствие как гемолиза, так и кровотечения.

Количество ретикулоцитов > 100x107л указывает на активизацию костномозгового кроветворения, а также на повышенные потери эритроцитов вследствие гемолиза или кровотечения.

Пациенты с ХБП предрасположены к множеству острых и хронических воспалительных заболеваний, при этом повышенный уровень С-реактивного белка может свидетельствовать в пользу инфекционной или другой воспалительной причины анемии. Другими признаками воспаления может быть низкий уровень альбумина сыворотки или высокий уровень ферритина, так как оба показателя являются белками острой фазы. Достоверно установленной, но часто игнорируемой причиной хронического воспаления является отторжение почечного трансплантата, в том числе in situ, что может быть источником массивного высвобождения провоспалительных цитокинов.

Низкий уровень ферритина, особенно если реакция на повторные внутривенные введения препаратов железа отсутствует, может быть дополнительным поводом для более углубленного обследования органов пищеварительного тракта.

Исследование мазка крови позволяет обнаружить фрагменты эритроцитов при подозрении на гемолитический характер анемии. Об иммунном гемолизе говорит положительный результат пробы Кумбса; повышенный уровень билирубина или лактатдегидрогеназы также свидетельствует в пользу гемолиза. Кроме того, на гемолиз указывает низкий уровень гаптоглобина сыворотки. Таким образом, любой

пациент без признаков кровотечения, но с повышенным количеством ретикулоцитов и/или нормальным или высоким уровнем ферритина сыворотки должен быть обследован на предмет наличия гемолиза. Обследование включает в себя определение уровня билирубина, лактатдегидрогеназы, гаптоглобина сыворотки, исследование мазков крови и проведение пробы Кумбса.

В некоторых ситуациях может помочь применение и других, более узконаправленных диагностических методов, которые служат для выявления причин нарушения функции почек в сочетании с анемией (например, миелома может сопровождаться поражением почек и костного мозга). Следовательно, электрофорез белков сыворотки может применяться для выявления парапротеина и/или определения количества свободных легких цепей.

Терапия препаратами железа

Абсолютный и функциональный дефицит железа

На протяжении последних двух десятилетий дефицит железа принято разделять на абсолютный и функциональный.

• Абсолютный дефицит железа — дефицит общих запасов железа в организме, достигающий такой степени, что это сопровождается недостаточным снабжением железом костного мозга.
• Функциональный дефицит железа — состояние, при котором общие запасы железа в организме достаточны или даже превышают нормальные, но железо не может быть мобилизовано из них для эритропоэза в костном мозге.

Существует два типа функционального дефицита железа. Первый возникает при фармакологической стимуляции эритропоэза эритропоэтином. В данном случае потребность костного мозга в железе настолько высока, что транспортная система становится ограничивающим фактором. Это, как правило, сопровождается повышением количества гипохромных эритроцитов. Второй тип функционального дефицита железа возникает при воспалительных процессах, при которых железо не может быть мобилизировано из депо, расположенных в ретикулоэндотелиальной системе. Это обусловлено воздействием гепцидина, основного регулятора высвобождения железа из депо. Повышенная продукция гепцидина наблюдается при любом остром или хроническом воспалительном процессе и главным образом опосредована ИЛ-6. При этом в повышении содержания гепцидина могут играть роль и другие провоспалительные цитокины. Гепцидин оказывает свое физиологическое воздействие путем связывания с клеточным белком — экспортером железа — ферропортином, тем самым препятствуя выходу железа из всех клеток, ответственных за транспорт железа: энтероцитов двенадцатиперстной кишки, макрофагов, купферовских клеток и спленоцитов. С учетом того что одним из главных ограничивающих факторов в данной системе является абсорбция железа в кишечнике, его можно обойти, используя внутривенный путь введения железа.

Выявление дефицита железа

Диагностического теста, позволяющего подтвердить или отвергнуть наличие дефицита железа, не существует. Однако можно определить низкий уровень ферритина сыворотки (например, <20 мкг/л), что окончательно подтверждает наличие абсолютного дефицита железа. Других причин для настолько низкого уровня ферритина сыворотки нет. Тем не менее у большинства пациентов уровень ферритина сыворотки превышает 20 мкг/л, но в то же время у многих из них все равно имеется дефицит железа. Существует множество других лабораторных показателей, позволяющих оценить баланс железа в организме.

Терапия препаратами железа: пероральная или внутривенная?

Пероральное восполнение дефицита железа — простой и дешевый метод.

Сейчас в мире доступны несколько препаратов железа для внутривенного введения. Применение препаратов железа раннего поколения, таких как декстран железа, связано с малым, но определенным риском развития анафилактических реакций, обусловленным возможным наличием у пациента ранее синтезированных антител к декстрану.

Сахарозный комплекс железа применяется на протяжении многих лет, что соответствует миллиону введенных доз по всему миру. Стандартная вводимая доза составляет 100 или 200 мг, при этом высокие дозы переносятся хуже. Железа глюконат не одобрен к применению в Великобритании, но широко применяется в США, Италии и Германии.

Например во Франции и Испании, зарегистрированы «дженерики» сахарозного комплекса железа. Очевидно, что по выраженности окислительного стресса эти препараты отличаются от оригинального препарата железа (III) гидроксид сахарозный комплекс (винофер), и, кроме того, они не настолько эффективны. В настоящее время «дженерики» сахарозного комплекса железа не одобрены к применению на территории США и Великобритании.

У пациентов, которым не проводится постоянная почечная заместительная терапия, выбор препарата железа для внутривенного введения определяется соотношением между удобством для пациента и ценой. Традиционно введение сахарозного комплекса железа многим таким пациентам осуществлялось из расчета 200 мг на одно введение, при этом нередко для введения достаточного количества железа пациентам требовалось 3 раза посетить клинику. Новые препараты имеют несколько более высокую стоимость, однако это компенсируется меньшим количеством посещений клиники и меньшими транспортными расходами.

Реакции при терапии препаратами железа для внутривенного введения

Внутривенный способ введения препаратов железа может вызывать анафилактоидные реакции по типу немедленной гиперчувствительности. Как указывалось ранее, препараты декстрана железа могут вызывать развитие IgE-опосредованных анафилактических реакций, в некоторых случаях с фатальным исходом. Современные препараты железа не вызывают развития анафилактических реакций, но (нередко) вызывают снижение артериального давления, характеризующееся внезапным развитием головокружения и предсинкопального состояния. Для устранения таких эпизодов пациенту обычно достаточно принять горизонтальное положение, при этом нет необходимости в проведении противоаллергической терапии, например адреналина или глюкокортикостероидов. Подобные реакции обычно купируются самостоятельно в течение периода от нескольких минут до получаса и не требуют госпитализации.

Внутривенное введение препаратов железом может усугублять течение бактериальных инфекций. Это обусловлено как стимуляцией размножения бактерий, так и угнетением функции нейтрофилов. С учетом этого внутривенное введение препаратов железа противопоказано пациентам с острыми бактериальными инфекциями.

Внутривенное введение препаратов железа противопоказано пациентам с острыми бактериальными инфекциями.

Терапия стимуляторами эритропоэза

Эритропоэтины (в том числе их «биоаналоги»)

Первое поколение СЭ было представлено препаратами рекомбинантного человеческого эпоэтина альфа (эпокрин, эпрекс и эпоэтина бета (рекормон). Оба этих препарата имеют период полувыведения от 6 до 8 ч, что выражается в довольно короткой продолжительности их действия. В связи с этим их внутривенное или подкожное введение должно осуществляться 2-3 раза в неделю. Вскоре после окончания действия патентной защиты на эти препараты на рынке появилось несколько биоаналогичных эритропоэтинов, в том числе эритропоэтин зета (ретакрит, силапо) и биоаналог этина альфа (бинокрит, гексал, abseamed). Недавно также был зарегистрирован еще один рекомбинантный человеческий эритропоэтин (эритропоэтин тэта; эпоратио).

Следует отметить, что хотя для этих препаратов, одобренных к применению Европейским агентством лекарственных средств, была продемонстрирована их биоэквивалентностъ «оригинальному» эритропоэтину в аспекте как эффективности, так и безопасности в рамках заранее определенных пределов, они не идентичны оригинальному препарату. Учитывая сложную молекулярную структуру данных веществ, становится невозможным точно воспроизвести биохимическую структуру оригинального препарата, что обычно легко достигается при производстве «дженериков» малых молекул. Кроме того, в мире насчитываются сотни «копий» эритропоэтина, которые не одобрены к применению в качестве биоаналогов Европейским агентством лекарственных средств, а следовательно, могут существенным образом отличаться по физико-химическим свойствам, эффективности и безопасности от оригинальных эритропоэтинов.

Дарбэпоэтин альфа

Основным отличием дарбэпоэтина альфа (аранесп) от эритропоэтинов является наличие в его составе двух дополнительных N-связанных углеводных цепочек, что повышает метаболическую стабильность молекулы in vivo.

Эпоэтин бета (метоксиполиэтиленгликоль)

Эпоэтин бета (метоксиполиэтиленгликоль) (активатор рецепторов эритропоэтина пролонгированного действия; мирцера) был создан путем присоединения метоксиполиэтиленгликоля к молекуле эпоэтина бета. Это значительно увеличило период полужизни молекулы, приблизительно до 130 ч, что позволило вводить препарат 1 раз в месяц.

Пегинесатид

В марте 2012 г. пегинесатид (омонтис) был одобрен к применению на территории США в качестве СЭ у пациентов с ХБП, требующих проведения гемодиализа. Пегинесатид  представляет собой эритропоэтин-миметический пептид, который не имеет структурной схожести с эритропоэтином, но обладает теми же биологическими и функциональными свойствами, что и естественно синтезируемый в организме эритропоэтин. Он стимулирует эритропоэз путем связывания с эритропоэтиновыми рецепторами, что сопровождается активацией того же внутриклеточного сигнального каскада, что и при связывании с ними эритропоэтина.

Было проведено четыре крупных клинических исследования III фазы данного препарата, в ходе которых терапию препаратом получили в общей сложности около 2600 пациентов. В отличие от всех других зарегистрированных СЭ пегинесатид не связывается антителами к эритропоэтину, что позволяет использовать данный препарат в качестве терапии «спасения» у пациентов с антитело-опосредованной истинной эритроцитарнои аплазией. У небольшого числа пациентов, получавших пегинесатид (менее чем у 1% участников исследований III фазы), было отмечено образование нейтрализующих антител к пе-гинесатиду9, что в большинстве случаев не имело клинически значимых последствий.

Пороговый уровень гемоглобина

Результаты исследования TREAT, несмотря на ранее устоявшееся мнение, показали, что многие пациенты с ХБП, рандомизированные в группу получения плацебо, могли значительное время обходиться без активной стимуляции эритропоэза. Это в значительной мере повлияло на недавно опубликованные рекомендации, в них указано, что терапию стимуляторами эритропоэза следует начинать при уровне гемоглобина 9-10 г/дл, при этом целью терапии должно быть предотвращение снижения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл. Таким образом, уровень гемоглобина, требующий начала терапии стимуляторами эритропоэза, установлен несколько ниже, чем в ранее опубликованных клинических рекомендациях США и Европы.

Терапию стимуляторами эритропоэза следует начинать при уровне гемоглобина 9-10 г/дл, при этом целью начатой терапии должно быть предотвращение снижения уровня гемоглобина ниже 9 г/дл.

Целевой уровень гемоглобина

Результаты исследования TREAT также привели к пересмотру целевого уровня гемоглобина.

Может ли терапия стимуляторами эритропоэза усилить пролиферацию злокачественных клеток?

Существует множество разногласий о том, могут ли стимуляторы эритропоэза, являясь факторами роста, стимулировать пролиферацию клона злокачественных клеток. В одном из первых исследований по применению эритропоэтина для лечения анемии у пациентов с раком области головы и шеи было продемонстрировано, что пациенты, опухоли которых экспрессировали рецепторы к эритропоэтину, имели худшие показатели выживаемости, чем те, у которых опухолевые клетки не экспрессировали их. Это было одним из первых свидетельств того, что терапия СЭ может отрицательным образом влиять на показатели выживаемости пациентов при злокачественных новообразованиях.

Однако позже данные выводы опровергли: было установлено, что антитела, используемые для обнаружения рецепторов к эритропоэтину, перекрестно взаимодействуют с белками теплового шока (англ. heat shock protein), а опухоли, экспрессирующие белки теплового шока, изначально имеют худший прогноз. Таким образом, связь между терапией СЭ и экспрессией рецепторов к эритропоэтину была признана несостоятельной.

С тех пор были проведены многочисленные исследования, в которых изучалось наличие функциональных рецепторов к эритропоэтину в некоторых опухолях или линиях раковых клеток. Однако используемую в них методологию обнаружения рецепторов к эритропоэтину нельзя было назвать достоверной, что привело к ошибочным выводам. Недавно S. Elliot с коллегами синтезировал моноклональные антитела к эритропоэтиновым рецепторам, которые, как полагается, обладают лучшими характеристиками, чем применявшиеся ранее. Несколько недавно проведенных исследований показали, что рецепторы к эритропоэтину не являются «вездесущими», как полагалось ранее, и, даже учитывая их наличие на поверхности клеток, все еще не установлено, являются ли они функциональными во всех случаях.

Таким образом, результаты последних лабораторных исследований ставят под сомнение факт влияния эритропоэтина на пролиферацию клеток злокачественных опухолей. Тем не менее до появления уточняющих данных по этому вопросу следует с осторожностью относиться к назначению терапии СЭ пациентам с установленным или подозреваемым злокачественным новообразованием.

Недостаточный ответ на терапию стимуляторами эритропоэза

Существует два типа недостаточной эффективности СЭ. Первый заключается в отсутствии повышения уровня гемоглобина, несмотря на неоднократное повышение дозы СЭ, второй — в полной потере ответа на лечение, также несмотря на неоднократное повышение дозы СЭ. Оба данных состояния требуют внимательного систематического подхода к установлению их причины.

Ведение пациента с недостаточным ответом на терапию СЭ требует ступенчатого подхода. Если пациент сам осуществляет введение СЭ, режим проводимой терапии должен быть тщательно рассмотрен и проверен. Уровень ретикулоцитов также может показать, является ли недостаточная эффективность СЭ следствием первичного нарушения эритропоэза или же следствием снижения продолжительности жизни вырабатываемых в избыточном количестве эритроцитов, как следствие кровотечения или гемолиза.

Повышенный уровень С-реактивного белка может указывать на активное воспаление или инфекционный процесс, что требует тщательного выявления причины его повышения. Некоторые латентно протекающие состояния, такие как туберкулез и злокачественные новообразования, подчас выявить довольно трудно. Эффективным может оказаться увеличение частоты проведения сеансов гемодиализа и/или замена традиционного гемодиализа гемодиафильтрацией.

Целесообразным может быть скрининг на предмет дефицита витамина В₁₂, фолиевой кислоты, кровопотери или гемолиза. Резкое падение уровня гемоглобина вместе с очень низким уровнем ретикулоцитов должно наводить на мысль об очень редком состоянии — антитело-опосредованной истинной эритроцитарной аплазии. Для исключения некоторых гематологических состояний, таких как миелодиспластический синдром, может потребоваться исследование костного мозга. Высокий уровень ретикулоцитов делает более вероятными такие причины, как кровопотеря или гемолиз, что может потребовать проведения полного набора исследований для выявления гемолиза или исследования ЖКТ для выявления источника кровопотери.

У пациентов с субоптимальным ответом на терапию ЭС уровень ретикулоцитов может дать полезную информацию. Если он низкий — вероятнее всего, имеется нарушение или угнетение эритропоэза, если высокий — может иметься кровотечение или гемолиз.

Несмотря на то что ранее была распространена практика повышения доз СЭ до высоких, результаты недавно проведенного рандомизированного контролируемого исследования указывают на отрицательный эффект использования высоких доз эритропоэтина у пациентов с резистентностью к нему. Пока неясно, неблагоприятные исходы в данной ситуации являются следствием непосредственно самой терапии СЭ или же отражением их оценки в популяции более тяжелобольных пациентов. Тем не менее применение режимов с многократным повышением дозы сейчас не рекомендуется, при этом максимальная доза эритропоэтина около 15 000 единиц в неделю, разделенная на несколько введений, считается достаточной.

Адъювантная терапия

Еще первый опыт клинического применения СЭ показал, что внутривенная терапия препаратами железа повышает эффективность терапии эритропоэтином и позволяет использовать его в более низких дозах.

На протяжении многих лет исследовались различные другие виды адъювантной терапии, которые позволяли бы достичь таких же результатов, как при терапии препаратами железа. В проведенных исследованиях изучали терапию витаминами С, D, Е, В₁₂ и фолиевой кислотой, а также L-карнитином, андрогенами и пентоксифиллином. Некоторые исследования были проведены как двойные слепые и плацебо-контролируемые (например, исследование карнитина), но количество участников во всех исследованиях было малым, а сами исследования недостаточно масштабными, чтобы их результаты могли быть включены в клинические рекомендации или послужили бы основой для широкого применения каких-либо адъювантных средств в повседневной клинической практике.

Тем не менее в некоторых отдельных случаях следует рассмотреть возможность назначения данных адъювантных средств. Так, несомненно, при наличии у пациента признаков дефицита витамина В₁₂ или фолиевой кислоты ему должна быть назначена соответствующая терапия. Исследования витамина С были проведены на пациентах с признаками перегрузки железом. Обоснованием ее применения была способность аскорбиновой кислоты мобилизировать железо из депо в организме. Пентоксифиллин исследовали в открытом по дизайну исследовании на очень небольшой популяции пациентов с хроническим Воспалительным процессом. Несмотря на полученные положительные результаты, опять же данные результаты не могут служить обоснованием для широкого применения этого вида адъювантной терапии.

В целом адъювантная терапия, без учета эффекта от внутривенного введения препаратов железа, не имеет убедительной доказательной базы, но может применяться в индивидуальном порядке.

Гемотрансфузии

До 1990 г. пациентам, находящимся на хроническом гемодиализе, нередко приходилось проводить переливание эритроцитарной массы. Внедрение терапии эритропоэтином привело к резкому снижению частоты гемотрансфузий: в Ежегодном отчете 2009 г. реестра США пациентов с ХБП отмечается сокращение частоты гемотрансфузий примерно с 14 до 7% в течение первого десятилетия клинического применения СЭ.

Однако, учитывая потенциальные проблемы безопасности применения СЭ, вполне вероятно, что частота проведения гемотрансфузий снова возрастет. К основным проблемам, связанным с гемотрансфузиями, относятся достаточно редко наблюдаемая передача возбудителей инфекций и некоторые редкие, но потенциально угрожающие жизни трансфузионные реакции, такие как трансфузионно-ассоциированное повреждение легких - TRALI (transfusion-related lung injury) и острая перегрузка объемом. Тем не менее основной проблемой, является сенситизация к лейкоцитарным антигенам. Недавно полученные сведения из реестра US Renal Data System подтверждают актуальность данной проблемы. Это связано с тем, что сенситизация к лейкоцитарным антигенам приводит к более длительному ожиданию трансплантации почки, что, в свою очередь, снижает вероятность трансплантации почки и повышает риск отторжения после трансплантации. Следует избегать гемотрансфузий любыми доступными способами, в особенности у пациентов молодого возраста.

Сейчас приоритетом в лечении нефрогенной анемии является индивидуализированный подход, хорошим примером которого может служить принятие врачом сбалансированного решения в пользу применения терапии СЭ или гемотрансфузии. Так, например, у пожилых пациентов с резистентностью к терапии СЭ, которым выполнение трансплантации почки не представляется возможным, порог для проведения гемотрансфузий может быть ниже (т.е. гемотрансфузии при более высоких значениях уровня гемоглобина), чем таковой у пациентов молодого возраста с высокой вероятностью проведения трансплантации почки.

Гемотрансфузии могут осуществляться как в постоянном режиме, так и в режиме «по требованию». При этом необходимость в гемотрансфузиях при острых кровотечениях или непосредственно перед проведением любого хирургического вмешательства не обсуждается. Но необходимость в плановых гемотрансфузиях у пациентов с хронической анемией при отсутствии активного кровотечения остается предметом разногласий. Так, проведенное в условиях отделений неотложной помощи рандомизированное контролируемое исследование двух пороговых концентраций гемоглобина (7 и 10 г/дл) для проведения гемотрансфузии указало на отсутствие значимой пользы от гемотрансфузий при пороговом уровне гемоглобина 10 г/дл. Кроме того, было выявлено значительное снижение порогового значения для гемотрансфузий до 7-8 г/дл. Даже при возможном наличии у пациента острого коронарного синдрома необходимость в гемотрансфузиях при уровне гемоглобина выше 8 г/дл ставится под сомнение. Следовательно, при отсутствии острого кровотечения нет особой необходимости в проведении гемотрансфузий пациентам с уровнем гемоглобина выше 7-8 г/дл, если только пациенту не предстоит перенести оперативное вмешательство с ожидаемой значительной кровопотерей.

При отсутствии острого кровотечения нет особой необходимости в проведении гемотрансфузий пациентам с уровнем гемоглобина выше 7-8 г/дл, если только пациенту не предстоит перенести оперативное вмешательство с ожидаемой значительной кровопотерей.