Гены и ваше сердце, генетические заболевания сердца

Переменное воздействие семейного анамнеза на риски различных видов заболеваний сердца предоставляет ключевой момент в генетике сердечных болезней.

Генетическая карта: что мы в действительности знаем?

Врачи и пациенты мечтают о применении генетической карты, представленной проектом «Геном человека», чтобы определить риск развития сердечных заболеваний у человека и на основании полученной информации создать индивидуальный медицинский план. Идея привлекательна — на основании генетического анализа каждый человек получает номер от 0 до 100, представляющий риск развития ишемической болезни сердца в течение жизни. Но для кардиолога или генетика такое представление в настоящее время кажется недостижимым, почти романтическим идеалом. Развитие ишемической болезни сердца связано как с различными факторами окружающей среды, так и с многими другими генами, а наше понимание этих генов в частности и генетики человека в целом неполно.

Как может это последнее заявление быть правильным? Проект «Геном человека» был завершен в 2003 г., и тринадцать лет и 3 миллиарда долларов спустя создалось весьма популярное мнение о том, что теперь у нас имеются все ответы. Фактически, хотя проект «Геном человека» и предоставил большое, количество информации, он не ответил на большую часть наших вопросов о генах. Проект «Геном человека» идентифицировал почти все наши 20—25 тысяч генов (осталось еше несколько) и определил последовательность 3 миллиардов химических пар оснований, или строительных блоков, которые составляют человеческую ДНК. Примечательно, что ученые обнаружили, что 99,6% этих генетических последовательностей идентичны между собой, но с 3 миллиардами пар оснований ДНК это оставляет 24 миллиона потенциальных различий между людьми.

Каждый человек имеет уникальный генетический состав. Созданная путем анализа ДНК лишь нескольких доноров генетическая карта, произведенная проектом «Геном человека», не представляет ваш конкретный набор генов. Более того, она не говорит нам о функции каждого гена, его диапазоне возможных мутаций и способе, которым контролируются ее функция и экспрессия другими сегментами ДНК. Итак, у нас есть карта ДНК, но у нас нет ключа к этой карте, который дал бы нам индивидуальный план здоровья, основанный на уникальных генах индивидуума. Теперь вы понимаете, почему рано говорить, что мы взломали генетический код.

Тем не менее поиск в Интернете «генетического тестирования» приводит вас к неправильному выводу, что ученые знают ответы на все вопросы. Вы найдете десятки компаний, которые обещают обнаружить персонально у вас риск развития широкого спектра заболеваний, включая ишемическую болезнь сердца. Тестирование представляет собой вводящий в заблуждение скрининг сотен тысяч или даже миллионов точек генетической изменчивости. Но эти тесты не дадут вам ни полной карты вашей ДНК, ни вашего истинного риска развития распространенных заболеваний. После того как с вашей кредитной карты снимут 1000 долларов или больше, вы получите список болезней, к которым вы «предрасположены». Это не совсем то же самое, что «индивидуальный план здоровья, основанный на ваших собственных генах».

Генетическое тестирование на сердечные заболевания: когда оно помогает

Несмотря на многие пробелы в наших знаниях и ограничения генетического тестирования, гены человека могут многое рассказать нам о наличии и риске развития определенных видов сердечных заболеваний. У нас есть лучшие рычаги управления группой сравнительно необычных болезней, на которые оказывают сильное влияние небольшое количество генов и, что неудивительно, которые четко передаются в семье. Этот короткий список включает гипертрофическую обструктивную кардиомиопатию, синдром Марфана и три синдрома аритмии: кардиомиопатия правого желудочка, синдром удлиненного интервала QT, синдром Бругада.

Каждое из этих условий связано с внезапной смертью, и каждое вызывается мутацией в одном гене. Генетическое тестирование этих заболеваний повышает точность диагностики, помогает в терапии и информирует о диагнозе и лечении других членов семьи. Из них гипертрофическая кардиомиопатия — опасное разрастание части сердечной мышцы — понятна лучше всего и служит примером правильного применения генетического тестирования в современном лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Многие люди с гипертрофической кардиомиопатией имеют одну генетическую мутацию, предполагая, что скрининг на это состояние может быть довольно простым, если просто поискать мутированный ген у каждого человека. Но есть проблема.

На сегодняшний день выявлено более 900 различных мутаций тринадцати различных генов у людей с этим заболеванием. В то время как все пациенты «кажутся» похожими с точки зрения клиники, ведь они имеют классические результаты ЭхоКГ, они Часто разные с точки зрения генетики. Каждая семья с наследственной гипертрофической кардиомиопатией, как правило, имеет собственные уникальные, вызывающие болезнь мутации; генетики называют их «частными мутациями». На данный момент мы охарактеризовали около двух третей мутаций, вызывающих гипертрофическую кардиомиопатию. За десяток лет мы, вероятно, достигнем 90% и более.

Поэтому генетическая основа относительно простого генетического заболевания, которое передается от родителей к ребенку 50% времени, на самом деле весьма сложна. Но мы все-таки можем использовать основанный на генетике целевой скрининг, чтобы помочь людям с гипертрофической кардиомиопатией и их семьям.

Генетическое обследование начинается с определения первого человека в семье, у которого имеется заболевание; этот человек называется пробанд. Этот человек должен пройти генетическое тестирование, чтобы определить конкретную мутацию, которая вызывает болезнь. В случае гипертрофической кардиомиопатии врачи могут идентифицировать вызывающие заболевание мутации в 65% случаев. Если это удалось, проверяют всех родственников первой степени (братьев, сестер, детей, родителей), чтобы определить, являются ли они носителями дефектного гена. Эта информация клинически полезная. Членов семьи, у которых нет такого гена, заверяют, что у них, скорее всего, эта болезнь не будет развиваться. Однако тех, у кого нашли ген гипертрофической кардиомиопатии, можно контролировать и лечить, помогая им избежать серьезных осложнений.

Аналогичное генетическое тестирование рекомендуется для семей, которые страдают синдромом Марфана, синдромом удлиненного интервала QT, синдромом Бругада и аритмогенной кардиомиопатией правого желудочка. Учитывая, что первым симптомом каждого из этих заболеваний может быть внезапная смерть, очевидно, важно обеспечить их диагностику до проявления этого симптома. Синдром удлиненного интервала QT особенно известен, так как с ним связывают синдром внезапной младенческой смерти. В будущем возможность скрининга этой болезни избавит родителей от боли потери ребенка. В целом эти проблемы с сердцем встречаются относительно редко, от 1 на 1000 до 1 на 5000 человек, так что генетический скрининг рекомендуется, только если у вас есть член семьи с этим заболеванием. Тем не менее мы считаем, что тесты на сердечные заболевания, которые вызывают внезапную сердечную смерть, вероятно, в будущем станут рутинной процедурой.

Генетическое тестирование: проблема с ишемической болезнью сердца

Пока мы делали акцент на горсточке сравнительно редких сердечных проблем, на которые сильно влияют гены.

Мы знаем, что не найдем какого-то одного гена, который вызывает коронарную болезнь сердца. Десятки генетических сайтов связаны с ишемической болезнью сердца, почти сто генетических изменений связаны только с уровнем холестерина ЛПНП. И эти цифры растут по мере продолжения исследований.

Признавая, что на ишемическую болезнь сердца оказывают влияние разнообразие генов, некоторые ученые сгруппировали их вместе, тестируя предсказательную силу мультигенетических профилей. В рамках исследований генома женского здоровья ученые изучили 101 генетический маркер у 19 тысяч женщин и оценивали здоровье их сердечнососудистой системы в течение двенадцатилетнего периода. Авторы пришли к выводу, что гены сами по себе редко являются причиной сердечных заболеваний.

Основная цель генетического тестирования — или любой прогностической модели риска, если уж на то пошло, — это выявить людей с риском заболевания и дать им возможность принять меры для улучшения их здоровья в будущем. В случае ишемической болезни сердца идея состоит в том, чтобы адаптировать профилактику, образ жизни и медикаментозное лечение к индивидуальной биологии человека, в том числе и к генетической структуре. Возможно, понимание человеком, что гены обусловливают ему вероятность инфаркта выше средней, будет способствовать улучшению его рациона питания, усиленным занятиям физкультурой, отказу от курения. Мы, конечно, деваем такие рекомендации независимо от генов человека. Но есть надежда, что генетическая информация дополнительно подтолкнет его к здоровому образу жизни.

У других врачей иной подход к применению генетических тестов у больных с ишемической болезнью сердца. Одна идея связана с использованием генетической информации для выяснения причины боли в груди, возникает ли она от сердца и заслуживает ли дальнейшего детального обследования сердца. Сегодня многие люди с болью в груди проходят инвазивную катетеризацию сердца, чтобы определить, является ли боль результатом развития ишемической болезни сердца, и у 30% из них обнаруживаются нормальные артерии. Что, если бы мы могли воспользоваться генетическим профилем человека, чтобы определить, нужна ли катетеризация сердца? Прямо сейчас генетического тестирования недостаточно, чтобы исключить сердечную причину болей в груди. Но более продвинутые генетические тесты в конечном счете смогут помочь нам решить, кто должен, а кто не должен подвергаться сердечной катетеризации.

Было бы непростительно, если бы мы не упомянули о семейной гиперхолестеринемии, генетическом заболевании, которое поражает 1 из 500 человек и существенно увеличивает риск развития сердечных заболеваний. У людей с этим состоянием есть мутации в гене, кодирующем поверхностные клеточные рецепторы к холестерину ЛПНП. Обычно такой рецептор помогает удалить холестерин ЛПНП из крови. У пациентов с семейной гиперхолестеринемией поврежденные рецепторы не могут удалять ЛПНП из крови, что приводит к высокому уровню циркулирующего ЛПНП, вызывая развитие сердечно-сосудистых заболеваний в молодом возрасте. Если болезнь вовремя не диагностировать и не лечить, люди с гетерозиготной (одна копия аномального гена) семейной гиперхолестеринемией будут страдать от преждевременной ишемической болезни сердца, и у 60% мужчин и 30% женщин ишемическая болезнь сердца разовьется к 60 годам. Один из каждого миллиона человек имеет две копии аномального гена (гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГ), в результате чего у него бывает чрезвычайно высокий уровень холестерина, который нередко превышает 1000 мг/дл. У большинства людей с гомозиготной СГ происходят инфаркты в возрасте до 30 лет, а иногда и в детском или подростковом возрасте.

Мы знаем, что в большинстве случаев семейная гиперхолестеринемия обусловлена генетической мутацией в 19-й хромосоме, и у нас есть возможность обнаружить такую мутацию. Поэтому мы имеем очень хорошо охарактеризованное состояние, понимание его генетической основы ; в этом случае, кажется, есть необходимость в генетическом тестировании, чтобы подтвердить диагноз и назначить соответствующее лечение этого заболевания (статины). Звучит как идеальная ситуация для генетического тестирования — за исключением одного факта: для диагностики этого расстройства нам вовсе не нужно генетическое тестирование. Если у человека уровень холестерина ЛПНП превышает 220, можно предположить, что у него семейная гиперхолестеринемия, и лечить человека статинами, диетой, а также использовать другие стратегии для снижения уровня холестерина в крови. Мы также скринируем членов семьи, изучая их анамнезы и измеряя их уровни холестерина в крови. Это генетическое заболевание, но только потому, что у нас есть сложный и дорогой тест, не значит, что мы им должны воспользоваться. Во многих случаях старая добрая медицина — медицинский анамнез, осмотр и обычные анализы крови — предоставляет всю необходимую нам информацию.

Заболевания клапанов сердца: ЭхоКГ, не генетическое тестирование

Какова роль генов у 300 тысяч человек, которым ежегодно делают операцию на сердечных клапанах? Гены человека действительно влияют на развитие заболевания клапанов сердца, но на данный момент мы не рекомендуем делать генетический скрининг этого состояния.

Пролапс митрального клапана. Хотя семейные формы действительно существуют, в большинстве случаев это заболевание не передается по наследству. Аналогичным образом проблемы с аортальным клапаном не имеют столь мощной генетической основы. Тем не менее есть одно исключение. Один процент людей рождается с двустворчатым аортальным клапаном, то есть в таком сердечном клапане имеется две створки, а не три. Двустворчатый аортальный клапан, который идентифицируется на ЭхоКГ, со временем становится суженным (стенозированным) или протекающим в обратном направлении (регургитирующи). Примерно в 10% случаев патология этого клапана встречается в семьях. Если член семьи имеет заболевание аортального клапана, вызываемое двустворчатым клапаном, мы рекомендуем семейный скрининг — но с помощью ЭхоКГ, а не генетического теста.

Как ваши гены будут руководить вашим выбором лекарственных средств

В дополнение к идентификации людей, больных или рискующих заболеть, генетическое тестирование когда-нибудь будет использоваться для выбора медикаментозной терапии, говоря нам, какие пациенты с большей вероятностью будут реагировать на определенные лекарства. Эта концепция уже на пути к использованию в медицинской практике. Ученые показали, что генетический профиль человека помогает предсказать ответ на антикоагулянт варфарин и риск развития редкого, но серьезного повреждения мышц от терапии статинами. Генетическое тестирование перед применением этих препаратов может стать обычным явлением в будущем, частично в зависимости от результата теперешнего спорного теста, касающегося генетического тестирования на восприимчивость к клопидогрелю.

Клопидогрель — это лекарство, которое снижает свертываемость крови, ингибируя функции тромбоцитов. Нам уже давно известно, что клопидогрель не работает, пока не превращается в активный метаболит под воздействием ферментов печени. Оказывается, разные люди имеют различные уровни функции этих ферментов печени, и эта особенность обусловлена генетически.

30% людей имеют одну копию гена, который замедляет у них метаболизм клопидогреля. Кроме того, 2% людей имеют две копии этого гена, и метаболизм у них еще медленнее. В результате препарат менее эффективен в ингибировании функции тромбоцитов. У таких людей клинический результат хуже — у них больше инфарктов, инсультов и смертей. Этот повышенный риск оказывается самым высоким у тех, кто подвергается катетеризации сердца и имплантации стента, особенно при инфаркте.

На основании этих предварительных наблюдений выпущено «предостережение в черной рамке» о пониженной эффективности клопидогреля у людей с низким метаболизмом из-за этих двух копий гена. Некоторые врачи стали рекомендовать генетическое тестирование перед тем, как прописать это лекарство, и оно стало нормой в некоторых крупных медицинских центрах. Хотя мы считаем, что этот подход может быть полезным в будущем, сегодня он представляется преждевременным. Помните, генетическое тестирование — как и любое медицинское тестирование — подходит, только если результаты теста повлияют на терапию и исход болезни. В настоящее время мы пока не определили изменения в терапии, которые представляли бы собой правильный ответ на положительный тест медленного метаболизирования клопидогреля.