Эмболический синдром. Антикоагулянтное лечение

Самое крупное перспективное исследование выполненное в 80-х годах XX в., показало, что в течение 10 лет наступает эмболический синдром у 44% больных с шаровым окклюдером. Каждая десятая эмболия приводит к летальному исходу, более половины эмболии - к нарушению мозгового кровообращения. В рамках этого исследования анализирована группа больных с искусственным клапаном не получавших антикоагулянты. Тромбоэмболия в этой группе развились у 34% больных в течение 1 года.

Любой механический ИК порождает турбулентное течение крови способствует разрушению клеток крови, застою крови (поворотно-дисковые модели), что в итоге приводит к образованию тромбов. Это значимо усилено у больных с мерцательной аритмией, дисфункцией левого желудочка. Повышенный риск тромбообразования присущ и биопротезам. Он наиболее выражен сразу после имплантации, в последующем снижается и достигает минимальных значений к 3-му месяцу после операции. У больных с механическим ИК риск тромбообразования остается высоким пожизненно.

Вероятность тромбоэмболии напрямую зависит от типа искусственного механического клапана. Так, сопоставление частоты эмболического синдрома в группах пациентов, не получавших антикоагулянты, показало, что при имплантации клапана типа Starr-Edwards (шаровой) эмболический синдром возникает у 30-34% больных в течение 1 года, а при имплантации клапана типа St. Jude (двухлепестковый механизм) — у 7% больных. Прием внутрь антикоагулянтов существенно снижает частоту эмболий. Лечение варфарином снизило число эмболий в год до 2,5-4% для ИК типа Starr-Edwards (шаровой клапан), для ИК типа Bjork-Shiley (поворотно-дисковый механизм) в митральной позиции до 4% и в аортальной позиции — 2,5%, для ИК типа St. Jude (двухлепестковый) в митральной позиции — до 2,5% и в аортальной позиции — 1 %.

Минимальное число эмболий возникает только при достижении целевого уровня MHO у пациентов с ИК. Таким образом, простое назначение варфарина без последующей титрации дозы до достижения целевого уровня MHO не позволяет добиться оптимального уровня защиты пациента. С другой стороны, достижение терапевтического целевого уровня MHO приводит к росту числа кровотечений.

Метаанализ, включающий в себя 46 исследований и 13 000 больных, получавших варфарин, выполненный в 1995 г. S.C. Cannegieter, показал, что массивное кровотечение возникает с частотой 1,4 случая на 190 больных, принимающих варфарин в дозе, поддерживающей целевое MHO, в течение 1 года. Летально заканчиваются 44% таких кровотечений (6 больных из 1000 принимающих варфарин в течение года в дозах, поддерживающих MHO на уровне 3,5). Абсолютное большинство больных, вошедших в этот метаанализ, имели ИК типа Starr-Edwards в митральной позиции.

Понимание приведенных фактов крайне важно для врача, так как ему приходится работать в очень узком диапазоне значений MHO.

Превышение оптимального уровня приводит к росту вероятности кровотечения, отсутствие достижения оптимального уровня резко повышает вероятность эмболического синдрома.

На частоту эмболии и кровотечения помимо типа ИК и уровня MHO влияет и возраст больного. В том же метаанализе установлено, что частота геморрагических осложнений у больных младше 50 лет и старше 70 лет составляет 2,5 случая на 100 больных, получавших варфарин в течение года в дозах, гарантирующих поддержание целевого MHO, и 5,6 случая соответственно, т.е. в старших возрастных группах риск кровотечения увеличивается в 2,3 раза. Частота эмболии тоже зависела от возраста. Ее частота в группах больных младше 50 и старше 70 лет различалась в 10 раз.

Основной вывод — важен не только оптимальный уровень MHO, но и необходимость обучения больного, ежедневно мониториро-вать MHO и стремиться поддерживать прием стабильных доз антикоагулянтов. Низкая комплаентность пациента в вопросе приема внутрь антикоагулянтов приводит к росту числа осложнений.

Особое место в лечении больных с ИК занимают дезагреганты. В середине 1990-х годов A.G. Turpie сопоставил эффект аспирина (100 мг), добавленного к лечению варфарином, с плацебо. В группе больных, получавших АСК, комбинированный показатель эмболия + смерть составил 4,2%, в группе плацебо — 11,7%, при этом частота любого кровоизлияния составила 22% (в группе плацебо) и 35% в группе аспирина, при этом частота тяжелого кровотечения одинакова. Комбинированный показатель снижался в первую очередь у больных, имевших в анамнезе эмболию или имевших высокий ее риск. Исследовательская группа особо отметила, что ИБС имели 35% больных, включенных в это исследование, а число инфарктов миокарда меньше в группе больных, получавших аспирин. Таким образом, добавление аспирина в дозе 100 мг/сут к лечению варфарином приводит к снижению числа эмболии и новых случаев инфаркта миокарда, в первую очередь у больных с факторами риска тромбоэмболии.

Кроме аспирина, у больных с ИК изучен дипиридамол и тиклопидин. Данные этих исследований крайне противоречивы, однако в последних работах преобладает мнение, что эффект этих препаратов сопоставим с аспирином при добавлении к лечению варфарином. Возможно, что эти предварительные данные будут подтверждены в крупных проспективных исследованиях, что позволит найти замену аспирину при его непереносимости.

Анализ развития эмболического синдрома у больных с биологическими ИК показал, что при трансплантации гетерографтов его встречают существенно чаще, чем при трансплантации гомографтов, при трансплантации которых эмболический синдром встречают крайне редко. При трансплантации гетерографтов риск тромбоэмболии наибольший в первые 3 мес после операции. Это обусловлено травмой эндокарда, гиперкоагуляцией в послеоперационном периоде и для ряда моделей развитием повышенного градиента давления на клапане, который способствует травме клеток крови, и в первую очередь тромбоцитов. Самый высокий риск эмболии характерен для трансплантации биологического искусственного клапана в митральную позицию, достигая 7%. Для аортальной позиции характерна меньшая частота его осложнения - около 3%. Через 3 мес суммарная частота эмболии у больных с искусственными биоклапанами снижается, достигая 2%. В течение первых 3 мес после имплантации гетерографтов прием варфарина обязателен. Целевой уровень MHO должен соответствовать 2—3, оптимально — 2,5. Для больных с эмболией в анамнезе прием варфарина продлевают до 12 мес, для страдающих постоянной формой мерцательной аритмии прием варфарина пожизненный. Ряд авторов считают, что прием средних доз аспирина при трансплантации гетерографтов в митральную позицию через 3 мес обязательного приема варфарина приводит к существенному снижению числа эмболии в отдаленном периоде.

Риск эмболии принято делить на 3 степени: высокий, средний и низкий.

Все больные с механическими клапанами и биопротезами имеют высокий риск эмболии, что подчеркивает ответственность врача за обязательность и точно, ть проведения антикоагулянтного лечения.

• Больной с механическим протезом клапана должен принимать внутрь антикоагулянты пожизненно.
• Больные с механическими клапанами типа Star-Edwards, Bjo-rk-Shiley, АК4, МК4 должны получать внутрь антикоагулянты в дозах, гарантирующих достижение и поддержание MHO на уровне 3,0-4,5.
• Больные с искусственными механическими клапанами типа «St. Jude Medical», «Medtronic», «Лике», «Эмикс», «Микс», «Карбоникс», «Мединж-2» в митральной позиции должны получать внутрь антикоагулянты в дозах, гарантирующих достижение и поддержание MHO на уровне 2,5-3,5.
• Больные с искусственными механическими клапанами типа «St. Jude Medical», «Medtronic», «Лике», «Эмикс», «Микс», «Карбоникс», «Мединж-2» и мерцательной аритмией должны получать антикоагулянты, гарантирующие достижение и поддержание MHO на уровне 2,5-3,5 вне зависимости от позиции клапана.
• Больным с механическими клапанами и системными эмболиями в анамнезе рекомендовано добавлять к лечению варфарином аспирин в дозе 80-100 мг/сут.
• Больной с биопротезом в митральной или аортальной позиции должен получать внутрь антикоа1улянты в дозе, гарантирующей достижение и поддержание MHO на уровне 2,0-3,0 в течение первых 3 мес после имплантации клапана.
• Больному с биопротезом в любой позиции с системными эмболиями в анамнезе прием внутрь антикоагулянтов продлевают до 12 мес.
• У больного с биопротезом в любой позиции и мерцательной аритмией или имеющего внутрипредсердный тромб, прием внутрь антикоагулянтов пожизненный. Целевой уровень MHO 2,0-3,0.
• Титрация дозы варфарина — сложный и ответственный этап лечения. Стартовая доза — 2,5—5 мг. До назначения варфарина необходимо определить исходный уровень MHO, величина которого позволит выбрать стартовую дозу препарата. Время приема препарата оговаривается с больным заранее, оно должно быть всегда постоянным, оптимально — 17-19 ч. На 2-е сутки приема препарата вновь определяют MHO, в зависимости от его значения дозу варфарина корригируют. Например, на 2-е сутки приема 5 мг варфарина MHO <1,5 — дозу следует сохранить; MHO 1,5-1,9 — дозу сократить до 2,5 мг; MHO 2,0-2,5 — дозу сократить до 1,0-2,5 мг; MHO >2,5 — препарат не назначать. Аналогично поступая на 3-й и последующие сутки, добиваются стабильной ежедневной дозы препарата. Больной обязан вести ежедневник и записывать в него ежедневные и еженедельные дозы. Если к концу 1-й недели доза не оттитрована, то проще ориентироваться на недельный уровень доз. Например, если на 8-й день титрации MHO <1,5 (целевой уровень MHO 2,5), то недельную дозу следует увеличить на 20%, равномерно распределив прибавку дозы по ежедневным дозам. Если MHO на 8-й день в пределах 1,5-1,9, то еженедельную дозу необходимо увеличить на 10%, распределив ее равными частями по ежедневным дозам. Если на 8-й день MHO 2,0-3,0, то доза оптимальна и не требует коррекции. При MHO на 8-й день 3,1-3,9 недельную дозу снижают на 10%, равномерно уменьшая ежедневную дозу. При MHO на 8-й день приема препарата 4,0-4,9 прекращают прием препарата на 1 день, а недельную дозу снижают на 10%, равномерно уменьшая суточную дозу. При MHO на 8-й день 5,0-6,0 — 2 сут (!) пропуск приема препарата с последующим сокращением недельной дозы на 15%.
• У больного с механическим ИК и предстоящим плановым хирургическим вмешательством, при котором объем кровопотери предположительно небольшой, лечение варфарином можно не прерывать. Если объем кровопотери может быть большим, то варфарин отменяют за 72 ч до операции (период полувыведения варфарина колеблется от 18 до 36 ч) и больного переводят на гепарин. Особое внимание следует уделить ситуации, когда ИК типа Star—Edwards имплантирован в митральную позицию или у больного постоянная форма мерцательной аритмии. В этом случае смена антикоагулянт-ного лечения чревата повышением риска эмболического синдрома. Возврат к лечению варфарином в течение срока, не превышающего 10 сут, не приводит к повышению риска эмболического синдрома.
• Если у больного с ИК произошла эмболия сосудов головного мозга с ишемическим синдромом, следует отменить варфарин на 5-7 сут из-за риска геморрагического пропитывания ишемически поврежденных тканей мозга. Это справедливо при больших по объему ишемических повреждениях. При малых повреждениях и отсутствии на сканограммах признаков геморрагического пропитывания лечение варфарином можно продолжить. Это положение справедливо только при контролируемом АД (!). При геморрагическом инсульте у больных с ИК лечение варфарином прекращают на 2 нед с последующим индивидуальным решением вопроса о целесообразности и сроке ее возобновления.
• У больного с ИК и инфекционным эндокардитом лечение варфарином следует прервать и перевести на лечение гепарином. В этой ситуации крайне трудно принимать решение: с одной стороны, при эндокардите ИК риск эмболий возрастает до 50%, с другой стороны, лечение антикоагулянтами на 14% увеличивает риск геморрагических осложнений. В этой ситуации переход на гепарин, особенно низкомолекулярный, наименее опасен. Это лечение при необходимости можно немедленно прервать без сохранения антикоагулянтного эффекта (для сравнения, период полувыведения варфарина 18-36 ч).
• Одна из крайне трудных проблем - ведение беременной с механическим клапаном. Варфарин проникает через плацентарный барьер и обладает тератогенным действием, может вызвать как смерть плода, так и прерывание беременности в I триместре. Особенно выражен негативный эффект препарата между 6-й и 9-й неделями беременности. Это требует обучения женщин контролю за своим состоянием, так как беременность на 6-й неделе может быть не замечена. В I триместре от лечения варфарином следует категорически отказаться и перевести женщину на лечение гепарином под контролем частично активированного тромбопластинового времени. Риск кровотечения при лечении гепарином не превышает 2%, риск спонтанного прерывания беременности снижается с 34 6% на варфарине до 9,5% на гепарине. Во II триместре и первой половине III триместра варфарин безопасен. Однако с 38-й недели варфарин вновь заменяют гепарином, который сохраняют до последних суток перед родами. В послеродовом периоде гепарин и варфарин безопасны для новорожденного, так как не попадают в грудное молоко.