Биология инфекционных заболеваний

Микробная флора - главным образом бактерии и грибы - включает нормальную резидентную флору, которая присутствует в течение всей жизни и быстро восстанавливается в случае нарушения, и транзиторную флору, которая может колонизировать хозяина в течение часов-недель, но не сохраняется надолго. Микроорганизмы, которые относятся к нормальной флоре, могут иногда вызывать заболевание, особенно когда нарушены защитные силы.

Тем, какой локус организма будет колонизован, определяет тропностью бактерий к определенным тканям. Состав нормальной флоры определяется тропностью бактерий и многими другими факторами (питанием, гигиеной, санитарным состоянием, загрязнением воздуха). Например, лактобациллы распространены в кишечнике людей с высоким потреблением молочных продуктов; Haemophilus influenzae колонизирует трахеобронхиальное дерево у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких.

Защитные механизмы хозяина против инфекции

Защитные механизмы, которые оберегают от инфекции, включают естественные барьеры (например, кожа, слизистые оболочки), неспецифичные иммунные реакции (например, фагоцитарные клетки [нейтрофилы, макрофаги] и их продукты) и специфические иммунные реакции (например, антитела, лимфоциты).

Естественные барьеры

Кожа. Кожа обычно противостоит попаданию микроорганизмов, если только она физически не травмирована (например, травмой, внутривенными катетерами или хирургическим разрезом). Исключения составляют папилломавирус человека, который может проникнуть через здоровую кожу, вызывая образование бородавок, и некоторые паразиты (например, Shistosoma mansoni, Strongyloides stercoralis).

Слизистые мембраны. Многие слизистые оболочки буквально погружены в выделения, которые обладают антибактериальными свойствами (например, цервикальная слизь, жидкость простаты и слезы, содержащие лизоцим, который расщепляет соединения мурамовой кислоты в бактериальных клеточных стенках, особенно среди грамположительных организмов). Местные выделения также содержат иммуноглобулины, преимущественно IgG и секреторные IgA, которые препятствуют тому, чтобы микроорганизмы проникли в клетку-хозяина.

Дыхательные пути. В верхних дыхательных путях респираторного тракта существуют механизмы фильтрации. Если же микроорганизмы проникают в трахеобронхиальное дерево, то их выведение и легкого осуществляет мукоцилиарный эпителий. Кашель также помогает удалить микроорганизмы. Если микроорганизмы достигают альвеол, альвеолярные макрофаги и гистиоциты ткани их поглощают. Однако эти барьеры могут быть преодолены при наличии большого количества микроорганизмов или при пониженной эффективности защитных механизмов вследствие загрязнения воздуха (например, табакокурение) или вмешательства в работу защитных механизмов (например, эндотрахеальная интубация, трахеостомия).

ЖКТ. Барьеры ЖКТ включают кислотный рН желудка и антибактериальную активность панкреатических ферментов, желчи и кишечных секретов. Выведению микроорганизмов способствует перистальтика и постоянное обновление клеток эпителия ЖКТ. Если перистальтика замедлена (например, из-за препаратов, таких как белладонна или опийные алкалоиды), выведение микроорганизмов задерживается и продлевает некоторые инфекции, такие как симптоматический шигеллез. При нарушении защитных механизмов ЖКТ у пациентов развивается предрасположенность к определенным инфекциям (например, ахлоргидрия предрасполагает к сальмонеллезу). Нормальная флора кишечника подавляет пролиферацию патогенов, нарушения ее состава под действием антибиотиков может привести к избыточному росту облигатных патогенов (например, Salmonella typhimurium) или спровоцировать суперинфекцию с обычными комменсальными микроорганизмами (например, Candida albicans).

Урогенитальный тракт. Барьеры урогенитального тракта включают длинную уретру у мужчин, кислую среду влагалища у женщин и гипертоническое состояние сердцевины почек. Почки также продуцируют и выделяют большое количество мукопротеинов Тамма-Хорсфалла, которые связывают определенные бактерии, облегчая их безопасное выделение.

Неспецифичные иммунные реакции

Цитокины (включая IL-1, IL-6, фактор некроза опухоли, интерферон-у) продуцируются преимущественно макрофагами и активированными лимфоцитами и вызывают ответ острой фазы, который развивается независимо от микроорганизма-инициатора. Ответ включает лихорадку и повышенную выработку нейтрофилов костным мозгом. Эндотелиальные клетки также продуцируют большое количество IL-8, являющегося аттрактантом для нейтрофилов.

Воспалительный ответ направляет компоненты иммунной системы к местам раны или инфекции и проявляется усиленным кровоснабжением и повышенной сосудистой проницаемостью, что позволяет хемотаксическим пептидам, нейтрофилам и мононуклеарам покидать внутрисосудистый компартмент. Распространение микробов ограничивается поглощением их фагоцитами (например, нейтрофилами, макрофагами). Фагоциты приближаются к микробам в результате хемотаксиса, захватывают их разрушение микробов происходит под действием высвобождающегося содержимого лизосом. Киллинг микроорганизмов также осуществляется активными метаболитами кислорода, такими как перекись водорода. Количественные и качественные дефекты нейтрофилов приводят к затяжному и рецидивирующему течению инфекций, а также недостаточной эффективности антибактериальной терапии. Такие инфекции обычно вызывают стафилококки, грамотрицательные бактерии и грибы.

Специфические иммунные реакции

В процессе инфекции организм больного может продуцировать множество антител (сложные гликопротеины, известные как иммуноглобулины), которые связываются со специфическими микробными антигенными целями. Антитела способствуют эрадикации инфекционного агента, активируя лейкоциты и систему комплемента. Обычно система разрушает клеточную стенку микроорганизмов по классическому пути. Комплемент может также быть активизирован на поверхности некоторых микроорганизмов через альтернативный путь. Антитела могут также способствовать отложению на поверхности микробов субстанций, известных как опсонины (например, компонент комплемента C3b), которые способствуют фагоцитозу. Опсонизация важна для уничтожения инкапсулированных микроорганизмов, таких как пневмококки и менингококки.

Факторы,облегчающие инвазию микробов

Инвазия микроорганизмов опосредуется факторами вирулентности, адгезии, антимикробной резистентности и дефектами защитных механизмов хозяина.

Факторы вирулентности

К факторам вирулентности, способствующим инвазии и преодолению защитных механизмов хозяина,относятся:

• капсула,
• энзимы,
• токсины.

Капсула. У некоторых микроорганизмов (например, определенные штаммы пневмококков, менингококков, Haemophilus influenzae типа В) есть капсула, которая препятствует связи опсонизирующих антител и таким образом определяет большую вирулентность, чем у некапсулированных штаммов.

Энзимы. Бактериальные белки с ферментативной деятельностью (например, продуцирующие протеазу, гиалуронидазу, нейраминидазу, эластазу, коллагеназу) облегчают локальное распространение в ткани. Инвазивные микроорганизмы (например, Shigella flexneri, Yersinia enterocolitica) могут проникнуть в неповрежденные эукариотические клетки с поверхностей слизистой оболочки.

Некоторые бактерии (например, Neisseria gonorrhoeae, Н. influenzae, Proteus mirabilis, клостридин, Streptococcus pneumoniae) продуцируют lgA-специфичные протеазы, которые расщепляют и инактивируют секреторный IgA на поверхности слизистой оболочки.

Токсины. Микроорганизмы могут выделять токсины (называемые экзотоксинами), являющиеся молекулами белка, которые могут приводить к заболеванию (например, дифтерия, холера, столбняк, ботулизм) или увеличивать тяжесть. Большинство токсинов связаны с определенными целевыми клеточными рецепторами. За исключением предварительно сформированных токсинов, вызывающих болезни, спровоцированные едой, токсины продуцируются микроорганизмами в течение инфекции.

Эндотоксин - липополисахарид, продуцируемый грамотрицательными бактериями, который является частью клеточной стенки. Эндотоксин вызывает гуморальные ферментативные эффекты, включающие воздействие на комплемент, свертываемость, фибринолиз и выделение кининов, в значительной степени обуславливает тяжесть заболевания при грамотрицательном сепсисе.

Другие факторы. У многих микроорганизмов есть механизмы, которые ослабляют продуцирование антител, активируют клетки-супрессоры, блокируют обработку антигена и подавляют митогенез лимфоцитов.

Устойчивость к литическому действию на комплемент сыворотки сопряжена с вирулентностью. Наличие у N. gonorrhoeae устойчивости к лизису предрасполагает в большей степени к диссеминированной, чем к ограниченной инфекции.

Некоторые микроорганизмы обладают способностью сопротивляться окислению при фагоцитозе. Например, Legionella и Listeria либо не вызывают, либо активно подавляют окислительные процессы, тогда как другие микроорганизмы продуцируют специальные энзимы (например, каталаза, редуктаза глутатион, супероксид дисмутаза), которые нивелируют процессы окисления.

Микробная адгезия

Адгезия к поверхностям помогает микроорганизмам приобрести основу, с которой можно проникнуть в ткани. Среди факторов, которые определяют такую приверженность - адгезины (молекулы, которые обеспечивают прикрепление к клетке) и рецепторы клеток микроорганизма, с которыми адгезины связаны. Рецепторы хозяина включают остатки сахара на поверхности клеток и белки поверхности клеток (например, фибронектин), которые увеличивают закрепление определенных грамположительных микроорганизмов (например, стафилококков). Другие детерминанты адгезии включают микроструктуры на определенных бактериальных клетках (например, стрептококках), называемые фибриллами, при помощи которых некоторые бактерии связываются с человеческими эпителиальными клетками. Другие бактерии, такие как Enterobacteriaceae (например, Escherichia coli), имеют определенные клейкие органоиды, называемые фимбриями, или пили. Фимбрии позволяют микроорганизму закрепляться почти на всех клетках человека, включая нейтрофилы и эпителиальные клетки в ЖКТ, ротовой полости и кишечнике.

Биопленка. Биопленка - слой слизи, который может сформироваться вокруг определенных бактерий и обеспечить резистентность к фагоцитозу и антибиотикам. Она образуется вокруг Pseudomonas aeruginosa в легких пациентов с муковисцидозом и вокруг коагулаза-отрицательных стафилококков на синтетических медицинских устройствах, таких как внутривенные катетеры, протезные сосудистые трансплантаты и шовный материал. Факторы, которые влияют на вероятность развития биопленки на таких медицинских устройствах, включают в себя строение материала, его химический состав и гидрофобность.

Устойчивость к противомикробным препаратам

Генетическое разнообразие среди микробов огромно. Использование антибактериальных препаратов в конечном счете отбирает для выживания те их штаммы, которые способны к резистентности.

Во многих случаях резистентные бактериальные штаммы приобрели гены, которые закодированы на плазмидах, или транспозонах, и позволяют микроорганизмам синтезировать ферменты:

• модифицирующие или инактивирующие антибактериальный фактор;
• изменяющие способность бактериальной клетки накапливать антибактериальный компонент;
• препятствующие ингибированию противомикробным препаратом.

Минимизация некорректного использования антибиотиков важна для здравоохранения, т.к. снижает формирование резистентности среди бактерий.

Нарушения защитных механизмов хозяина

Существуют два типа иммунодефицитов, которые влияют на способность человека бороться с инфекцией: первичный иммунодефицит и вторичный (приобретенный) иммунодефицит.

Первичные иммунодефициту являются генетическими по происхождению; описано > 100 первичных иммунодефицитов. Большинство из них проявляются во время младенчества; однако до 40% состояний распознают во время юности или взрослой жизни.

Приобретенные иммунодефициту вызываются другим заболеванием (например, рак, ВИЧ-инфекция, хроническая болезнь) или воздействием химикатов или препаратов, которые токсичны для иммунной системы.

Механизмы. Иммунные дефекты могут затрагивать:

• клеточный иммунитет,
• гуморальный иммунитет,
• фагоцитарную систему,
• систему комплемента.

Клеточные дефициты - это, как правило, дефекты Т-клетки, или комбинированные иммунные дефекты. Т-клетки способствуют уничтожению внутриклеточных организмов; таким образом, у пациентов с дефектами Т-клетки могут возникать оппортунистические инфекции, такие как Pneumocystis jirovecii, или криптококковые инфекции. Хронический характер этих инфекций может привести к прекращению прибавления в весе у детей, хронической диарее и постоянному оральному кандидозу.

Гуморальные дефициты, как правило, вызываются неспособностью В-клеток продуцировать иммуноглобулины. У пациентов с этим типом дефекта обычно возникают инфекции, связанные с инкапсулированными микроорганизмами (например, Н. influenzae, стрептококки). У пациентов могут наблюдаться замедленный рост (у детей), диарея и рецидивирующие синусопульмональные инфекции.

Дефект фагоцитарной системы затрагивает прямую иммунную реакцию на бактериальную инфекцию и может привести к развитию повторяющихся абсцессов, тяжелых пневмоний или замедленного заживления пуповины.

Первичные дефекты системы комплемента редки. У пациентов с этим типом дефекта могут возникать рецидивирующие инфекции, вызванные гноеродными бактериями (например, инкапсулированными бактериями вида Neisseria. Они также имеют повышенный риск развития аутоиммунных нарушений (например, системная красная волчанка).

Проявления инфекции

Проявления могут быть локальными (например, целлюлит, абсцесс) или системными, чаще всего лихорадка. Развиваются также изменения во многих системах органов. При тяжелых генерализованных инфекциях вероятны проявления опасных для жизни осложнений (например, сепсис, септический шок). Большинство из них исчезают при успешном лечении основной инфекции.

Клинические проявления. При большинстве инфекций увеличивается частота пульса и повышается температура тела, но некоторые инфекции (например, брюшной тиф, туляремия, бруцеллез, лихорадка) могут протекать без повышения частоты пульса, соразмерной со степенью лихорадки. Гипотония может быть следствием гиповолемии или септического шока. Распространены гипервентиляция и респираторный алкалоз.

Изменения сознания (энцефалопатия) могут произойти при тяжелой инфекции независимо оттого, присутствует ли инфекция ЦНС. Энцефалопатия наиболее распространена и является тяжелым состоянием среди пожилых людей и может проявляться беспокойством, спутанностью сознания, бредом, оцепенением, приступами судорог и комой.

Гематологические проявления. При инфекционных заболеваниях обычно увеличивается число зрелых и незрелых циркулирующих нейтрофилов. Механизмы этих реакций заключаются в демаргинации и выделении незрелых гранулоцитов из костного мозга, выделении также IL-1 и IL-6-опосредованных нейтрофилов из костного мозга и колониестимулирующих факторов, опосредованных макрофагами, лимфоцитами и другими тканями. При значительной выраженности этих явлений (например, при травме, воспалении и подобных стрессах) может наблюдаться выделение большого числа незрелых лейкоцитов в сосудистое русло (лейкемоидная реакция), с числом лейкоцитов до 25-30*109/л.

Наоборот, отдельные инфекции (например, брюшной тиф, бруцеллез) обычно вызывают нейтропению. При генерализованных тяжелых инфекциях глубокая нейтропения часто является прогностически неблагоприятной. Характерные морфологические изменения в нейтрофилах пациентов с сепсисом включают тельца Деле, токсические грануляции и вакуолизацию.

Анемия может развиться несмотря на соответствующие запасы железа в ткани. Если анемия хроническая, уровень железа в плазме и общая способность к его связыванию могут быть снижены. Тяжелая инфекция, особенно вызванная грамотрицательными микроорганизмами, может вызвать диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови.

Другие системы органов. Функциональные возможности легких могут снизиться, прогрессируя до острой респираторной недостаточности и отказа респираторных мышц.
Почечные проявления варьируют от минимальной протеинурии до острой почечной недостаточности, что может быть результатом шока и острого трубчатого некроза, гломерулонефрита или тубулоинтерстициального заболевания.

Дисфункция печени, включая холестатическую желтуху или гепатоцеллюлярную недостаточность, присуща многим инфекциям. Кровотечение из верхнего отдела ЖКТ, обусловленное стрессом, также может наблюдаться при сепсисе.

Эндокринные нарушения включают в себя увеличенное продуцирование стимулирующего щитовидную железу гормона, вазопрессина, инсулина и глюкагона, а также протеинов скелетных мышц и деминерализацию костей. Гипогликемия нечасто развивается при сепсисе, но надпочечниковая недостаточность возможна у пациентов с гипогликемией и сепсисом. Гипергликемия может быть ранним симптомом инфекции у диабетиков.