Стероидогенез в яичниках

В следующем разделе будет кратко изложен биосинтез гормонов яичников.
Основным источников гормонов яичников является созревающий фолликул. Основными составляющими фолликула являются клетки теки, клетки гранулезы и первичный ооцит. Клетки теки синтезируют андрогены, а клетки гранулезы — эстрогены. Другие стромальные клетки, ответственные за синтез андрогенов, могут быть разделены на две популяции: вторичные интерстициальные клетки и клетки ворот. Это основные клеточные элементы, участвующие в процессе биосинтеза гормонов в период менопаузы.
Предшественником яичниковых гормонов является холестерин. Стероидогенные клетки берут холестериновый субстрат из трех источников. Основными являются липопротеины низкой плотности, находящиеся в плазме. Другим, менее значительным источником, является синтез холестерина de novo из кислот, а также высвобождение из липидных капель (эстерифицированный холестерин). Стимуляция клеток яичников тройными гормонами, такими как фолликулостимулирующий (ФСГ) и лютеинизирующий (ЛГ) гормоны, приводит к активации захвата холестерина путем увеличения количества рецепторов к ЛПНП на поверхности клеток. ЛПНП поступает внутрь лизосом и там расщепляется. Свободный холестерин, высвободившийся из лизосомы, направляется к митохондрии с помощью неизвестного механизма, возможно, при помощи микрофиламентов и микротрубочек. Затем холестерин поступает внутрь митохондрии при помощи стероидогенного острого регуляторного пептида (StaR). На этом этапе стероидогенеза StaR является лимитирующим регулятором поступления субстрата для гормонального синтеза.
Таким образом, быстрая регуляция стероидогенеза происходит из-за изменения поступления холестерина в митохондрии, в то время как длительный контроль зависит от экспрессии генов. Большинство генов, участвующих в стероидогенезе, содержат хотя бы один фактор стероидогенеза-1 (ФС-1) — ответный элемент в гене-промоторе. Эти элементы являются крайне важными для регуляции генов стероидогенеза, а также для развития надпочечников, яичников и яичек. Важность присутствия ФС-1 для стероидогенеза была ярко продемонстрирована в экспериментах на мышах: у knockout мышей с отсутствием этого транскрипционного фактора имеется надпочечниковая и гонадная недостаточность. Хотя ФС-1 является необходимым, в специфическую экспрессию каждого гена могут вовлекаться другие различные транскрипционные факторы, которые работают независимо или совместно с ФС-1.
Определяющей фазой стероидогенеза является вовлечение холестерина в процесс гормонального синтеза путем отщепления боковой цепи при помощи фермента P450scc. Посредством этой реакции холестерин превращается в прегненолон — предшественник стероидных гормонов, который находится в митохондриях. Прегненолон транспортируется из митохондрий, и дальнейший процесс синтеза половых стероидов происходит в эндоплазматическом ретикулуме.
После синтеза прегненолона определение полового гормона зависит от эндокринного органа и типа клеток. Например, основными источниками половых стероидов у женщин являются надпочечники, яичники и периферическая клетчатка. Специфичность синтезируемого гормона зависит от специфичности гена, экспрессируемого данным типом клеток.
В надпочечниках можно выделить три зоны: клубочковая, пучковая и сетчатая. Процесс синтеза во всех трех зонах начинается с одного и того же предшественника, однако конечный продукт везде разный. В клубочковой зоне в основном происходит синтез альдостерона, в то время как кортизол и андрогены в основном продуцируются в пучковой и сетчатой соответственно. Основной андроген, вырабатываемый надпочечниками, — дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С). Различия в ферментной активности являются регулятором продукции гормонов. В пучковой и сетчатой зонах нет достаточного количества llp-гидроксилазы, необходимой для синтеза альдостерона. В клубочковой зоне не хватает 17-гидроксилазы и 17,20-лиазы CYP17, необходимых для продукции половых гормонов.

{module директ4}

Клетки яичников продуцируют различные гормоны также в зависимости от разной ферментативной активности. В тека-интерстициальных и вторичных интерстициальных клетках имеется недостаток ароматазы, и поэтому в корковом слое яичника они являются источником андрогенов. С другой стороны, в клетках гранулезы отмечается недостаток CYP-17, в результате чего в них из андрогенов клеток теки происходит синтез эстрогенов (преимущественно эстрадиола) в пролиферативную фазу и прогестерона — в лютеиновую.
Жировая и кожная ткань вносят значительный вклад в концентрацию некоторых половых стероидов в плазме. В жировой ткани может скапливаться значительное количество половых стероидов вследствие их высокой жирорастворимости. В жировых клетках также экспрессируются гены, ответственные за метаболизм половых стероидов (например, ароматаза). Кожа поставляет в плазму крови тестостерон, утилизируя в качестве предшественников его синтеза ДГЭА-С и андростендион.
Основными циркулирующими андрогенами являются ДГЭА-С, андростендион и тестостерон. В репродуктивном периоде яичники продуцируют одну треть всего циркулирующего тестостерона. Остальные две трети поступают с периферии и синтезируются из яичниковых и надпочечниковых предшественников — в основном из андро-стендиона. Тестостерон может синтезироваться непосредственно в надпочечниках, однако основная роль надпочечников заключается в синтезе его предшественников. Таким образом, яичники ответственны за две трети циркулирующего тестостерона. В то время как у мужчин только 5% тестостерона получается путем конверсии андро-стендиона на периферии. Также установлено, что более 60% наиболее активного андрогена дигидротестостерона синтезируется в коже (5а-редуктаза тип 1 и 2) из андростендиона. ДГЭА-С является важнейшим андрогеном, синтезируемым надпочечниками. Надпочечники синтезируют более 95% циркулирующего ДГЭА-С.
Эстрогены, циркулирующие в плазме, представлены эстроном, эстрона сульфатом, эстрадиолом и эстриолом (во время беременности). Более 95% циркулирующего эстрадиола продуцируется в яичниках. В отличие от эстрадиола, только 50% эстрона синтезируется в яичниках, в то время как остальная его часть конверсируется в периферических тканях. Основным предшественником эстрона является андростендион, который ароматизируется в жировой ткани, волосяных фолликулах и в печени. Эстрон также получается из эстрадиола с помощью активности 17β-гидроксилазы типа 2 или из сульфата эстрона (при помощи стероидной сульфатазы). Практически весь эстриол продуцируется плацентой во время беременности.
Концентрация половых стероидов зависит от уровня секреции, уровня продукции и уровня метаболизма. Уровень секреции половых стероидов определяет уровень продукции гормонов. Метаболический уровень имеет обратную зависимость от сродства гормона к глобулину, связывающему половые стероиды и/или содержания альбумина. Перед экскрецией половые стероиды связываются с альбумином или ГСПГ для того, чтобы стать водорастворимыми. Основная часть тестостерона связывается с ГСПГ, остальная часть — с альбумином, в то время как только 1% («свободный» гормон) остается активным и способным к метаболизму. Остальные андрогены имеют сродство только к ГСПГ. Свободный тестостерон может превращаться в более активные андрогены, такие как ДГТ, или метаболизироваться через андростендион. Метаболиты андростендиона и ДГТ конъюгируют с сульфатом или глюкуронидом и выводятся с мочой. Основная часть эстрадиола также находится в связанном состоянии. У эстрадиола меньшее сродство к ГСПГ (38%) и большее к альбумину (60%), приблизительно 2% находится в несвязанном, активном, состоянии. Эстрадиол может связываться непосредственно (16α-гидроксилирование или 2-гидроксилирование) или превращаться в эстрон. Оставшиеся эстрогены слабо связываются с протеинами. Прогестерон метаболизируется в множество промежуточных соединений, основным метаболитом является прегнандиол глюкуронид, выводящийся с мочой.
Многие клинические состояния являются причиной или следствием нарушений нормальной секреции половых стероидов, приводящих к нарушениям менструального цикла. Эта глава посвящена нормальной физиологии и затрагивает некоторые гормональные расстройства.