Физиология фолликулогенеза и менструального цикла

Если кратко описать этот механизм, в гипоталамусе вырабатывается гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который стимулирует выработку ЛГ и ФСГ в гипофизе. Гонадотропины инициируют процесс созревания ооцита в яичнике. Параллельно с этим в яичниках секретируются гормоны, которые влияют на эндометрии, подготавливая его к имплантации. В дополнение к этому яичниковые гормоны по принципу обратной связи воздействуют на гипофиз и гипоталамус, регулируя секрецию гонадотропинов во время менструального цикла. Весь этот комплекс взаимодействий подробно рассматривается ниже.

Гипоталамо-гипофизарная система

ГнРГ является центральным инициатором репродуктивной функции. ГнРГ является 10-амино-кислотным пептидом с коротким периодом полувыведения в 2-4 минуты. Он образуется в специальных секретирующих нейронах, которые появляются в процессе развития в обонятельной пластине и затем мигрируют в медиабазальный гипоталамус. Эти нейроны располагаются в медиальном возвышении и секретируют ГнРГ в определенном импульсном режиме («импульсный генератор») в портальные сосуды, по которым ГнРГ достигает гонадотрофы, находящиеся в аденогипофизе. ГнРГ связывается с рецепторами, относящимися к суперсемейству G-протеин-связанных семидоменных трансмембранных рецепторов. 1,4,5-трифосфатаза и диацил-глицерол играют роль вторичных мессенджеров для ГнРГ. Частота пульсации секреции ГнРГ регулируется синтезом и секрецией гипофизарных гонадотропинов.
Во время фолликулярной фазы медленное высвобождение ГнРГ — каждые 90-120 минут — активирует секрецию ФСГ. В ответ на стимуляцию ФСГ, созревающий в яичнике фолликул секретирует эстрадиол. Этот гормон осуществляет негативную обратную связь и ингибирует высвобождение ФСГ опосредованным снижением продукции ГнРГ через нейроны, содержащие гамма-аминобутировую кислоту, в дополнение к этому, возможно, имеется прямое воздействие на гипофиз. Эстрадиол участвует в положительной обратной связи, которая увеличивает частоту пульсации ГнРГ до 60 мин в фолликулярной фазе, а также непосредственно стимулирует секрецию ЛГ гипофизом. ЛГ стимулирует яичники, благодаря чему происходит дальнейшее увеличение секреции эстрадиола. Хотя в этот момент не происходит быстрого изменения пульсации ГнРГ, эстрадиол и другие регуляторные механизмы увеличивают чувствительность гипофиза к ГнРГ. Это повышение чувствительности приводит к быстрому увеличению продукции ЛГ (пику ЛГ), который стимулирует овуляцию. После овуляции разорванный фолликул (желтое тело) вырабатывает прогестерон. Этот гормон участвует в негативной обратной связи, увеличивая эндогенную опиоидную активность и, возможно, непосредственно снижая частоту пульсации ГнРГ до 1 импульса за 3-5 часов. Таким образом повышается синтез ФСГ в период лютеиново-фолликулярного перехода. По мере снижения концентрации прогестерона увеличивается частота пульсации ГнРГ, что способствует выбросу ФСГ.

Роль гипофиза

Гонадотрофы расположены в аденогипофизе и составляют приблизительно10% от всего пула гипофизарных клеток. Эти клетки синтезируют и секретируют ЛГ и ФСГ. Эти гормоны, а также тиреотропный (ТТГ) и хорионический гонадотропин человека (ЧХГ) принадлежат к семейству глико-протеиновых гормонов. Гонадотропины — функциональные гетеродимеры и состоят из альфа- и бета-субъединиц. Последовательность аминокислот альфа-субъединицы идентична для всех гликопротеиновых гормонов, в то время как бета-субъединица характеризуется различным аминокислотным составом и содержит уникальную информацию.
Синтез ФСГ и ЛГ чаще всего происходит в одних и тех же клетках. Секреция ФСГ тесно связана с экспрессией бета-субъединицы. Существует предположение о том, что в гонадотрофах находится минимальный запас ФСГ и большая часть его секретируется по конституциональному пути. Секреция ЛГ происходит по-другому: вначале ЛГ накапливается в органеллах, а затем под действием триггерного фактора осуществляется его высвобождение (регулируемый путь). Различные олигосахариды на бета-субъединице, возможно, обеспечивают внутриклеточную сортировку, в результате чего возможны различные механизмы секреции.
Дифференциальная экспрессия генов, которая ведет к продукции и высвобождению гонадотропинов клетками аденогипофиза зависит от ГнРГ и гормонов яичников через механизмы обратной связи. Замедление частоты пульсации ГнРГ усиливает экспрессию бета-субъединицы ФСГ и увеличивает амплитуду выработки Л Г. И наоборот, увеличение частоты пульсации ГнРГ активирует экспрессию бета-субъединицы ЛГ, усиливая высвобождение ФСГ. В результате этого амплитуда ЛГ снижается, в то время как его средняя концентрация в плазме увеличивается. Таким образом, влияние половых стероидов на пульсацию ГнРГ косвенно контролирует продукцию гонадотропинов аденогипофизом.
Во внутригипофизарной сети несколько механизмов играют важную роль в синтезе и секреции гонадотропинов. Гонадотрофы синтезируют и секретируют пептиды, входящие в семейство трансформирующих ростовых факторов (ТРФ). Активин является местным регулирующим протеином, который вовлечен в контроль за функцией гонадотрофов. Медленная пульсация ГнРГ усиливает синтез активина, который в свою очередь усиливает транскрипцию ФСГ. Быстрая пульсация ГнРГ стимулирует выработку фоллистатина, другого ТРФ-родственного протеина, который связывает активин. Таким образом снижается биодоступность активина и соответственно уменьшается синтез ФСГ. Дополнительно к местным регулирующим механизмам на экспрессию гонадотропинов влияют яичниковые трансформирующие факторы роста, такие как ингибин.

Роль яичников

Яичники тесно связаны с процессом регуляции менструального цикла через механизмы обратной связи. Помимо этого в яичниках содержится внутренняя сеть, включающая факторы, которые синтезируются локально и выступают как паракринные, так и аутокринные регуляторы гонадотропной активности. К интраовариальным регуляторам относятся семейство инсулиноподобных факторов роста (ИРФ), суперсемейство ТРФ и семейство эпидермальных ростовых факторов (ЭРФ). Более того, эти факторы участвуют в координации процесса развития фолликулов, стероидогенеза и овуляции.
Менструальный цикл яичников включает фолликулиновую и лютеиновую фазы. Фолликулиновая фаза характеризуется ростом доминантного фолликула и овуляцией. Обычно она составляет 10-14 дней. Однако эта фаза может значительно варьировать во времени и зависит от продолжительности менструального цикла у овулирующей женщины. Лютеиновая фаза начинается сразу после овуляции и представляет собой период, когда яичники вырабатывают гормоны, способные поддержать возможную имплантацию. Продолжительность этой фазы относительно постоянна и составляет в среднем 14 дней (12-15 дней). Фазы менструального цикла будут описаны более подробно в следующем разделе.
Примордиальные фолликулы являются основными репродуктивными единицами, включающими пул «спящих» ооцитов. Морфологически они состоят из первичного ооцита, окруженного одним слоем сквамозных гранулезных клеток и базальной мембраной. У них нет кровоснабжения. Эти примордиальные фолликулы развиваются между 6-м и 7-м месяцем гестации и представляют из себя полный запас яичниковых фолликулов.
Фоликулярное развитие начинается с перехода «спящего» примордиального фолликула в фазу роста. Точные механизмы, контролирующие первичное вступление примордиального фолликула в фазу роста, до сих пор до конца не исследованы. Высказывается предположение о том, что пул оставшихся фолликулов находится под постоянным тоническим «ингибирующим» контролем. Первичный процесс созревания приводит к индукции роста некоторых примордиальных фолликулов, при этом соседние фолликулы остаются неактивными в течение месяцев и даже лет. Предполагается, что постепенная активизация фолликулов представляет из себя длительный процесс, который начинается сразу после формирования пула эмбриональных клеток и заканчивается с истощением фолликулярного аппарата. Этот сложный процесс не зависит от гонадотропинов. На основании нескольких исследований было высказано предположение о том, что за включение примордиального фолликула в процесс развития отвечает внутрияичниковая сигнальная система, включающая некоторых членов семейства ТРФ. Также известно, что для полноценного роста и развития примордиального
фолликула необходим тесный клеточный контакт с клетками гранулезы и ооцитом. Эти клетки через щелевые мостики семейства коннексинов передают к и от ооцитов различные факторы, питательные вещества и продукты распада.
Существует теория, что ооцит сам влияет на свою гибель, секретируя различные факторы. Этот процесс включает выработку двух ростовых факторов, относящихся к ТРФ-β которые вырабатываются ооцитами в начале развития фолликула, ростовой дифференцирующий фактор (РДФ)-9 и костный морфогенный белок (КМБ)-15. В исследовании на мышах с выключенными рецепторами было показано, что ооцит активирует пролиферацию клеток гранулезы через эти ростовые факторы, в ответ на это клетки гранулезы вырабатывают факторы (например, фоллистатин, kit-лиганд), которые снижают ингибирующее влияние (например, ингибина А, мюллеровой ингибирующей субстанции) и способствуют стимуляции роста ооцита.
К настоящему времени описаны несколько местных факторов, а в будущем будет выявлено их большое количество. Продолжающееся исследование этих ростовых факторов и гормонов поможет определить физиологию процесса активизации примордиальных фолликулов. Количество терминальных клеток ограничено, и каждое полноценное созревание фолликулов уменьшает запас клеток. Любые заболевания, которые приводят к уменьшению терминальных клеток или ускоряют активизацию фолликулов, могут привести к раннему истощению запаса фолликулов и, таким образом, к преждевременному прекращению репродуктивной функции.
Развитие первичного фолликула является первым этапом фолликулярного роста. Первичный фолликул отличается от примордиального несколькими особенностями. Ооцит начинает расти. Частью процесса роста является образование прозрачной зоны (zona pellucida). Она представляет из себя толстый слой гликопротеинов, которые, скорее всего, синтезируются ооцитом. Этот слой полностью окружает ооцит и является барьером между ооцитом и клетками гранулезы. Он выполняет ряд функций, необходимых для защиты ооцита и оплодотворения. В итоге клетки гранулезы проходят ряд морфологических изменений от сквамозных до кубических. Этот этап развития может длиться до 150 дней.
Переход к вторичному фолликулу происходит при достижении ооцитом максимального размера (120 нм в диаметре), пролиферации клеток гранулезы и появления клеток теки. Точный механизм появления клеток теки изучен недостаточно, однако предполагается, что они образуются из прилежащей мезенхимы яичников (фибробласты стромы) по мере продвижения развивающегося фолликула в мозговое вещество яичника. Развитие этого слоя дает возможность формироваться внутренней и наружной теке. С развитием клеток теки фолликул получает кровоснабжение, несмотря на то что клетки гранулезного слоя остаются не васкуляризироваными. Клетки гранулезы вторичного фолликула вырабатывают рецепторы к ФСГ, эстрогенам и андрогенам. Эта фаза может занимать до 120 дней, возможно, это происходит из-за длительного периода удвоения клеток гранулезы (>250 часов).
Дальнейшее развитие приводит к формированию третичного фолликула, или ранней антраль-ной фазе. Эта фаза характеризуется образованием антрума, или полости в фолликуле. Антральная жидкость содержит стероиды, белки, электролиты, протеогликаны, а также ультрафильтрат, который образуется при диффузии через базальную пластину. Для этой фазы также характерна дальнейшая дифференцировка клеток теки. Субпопуляции тека-интерстициальных клеток развиваются в пределах внутренней теки, содержат рецепторы к ЛГ и клетки обеспечивают стероидогенез. Затем начинается дифференцировка клеток гранулезы. Начиная с базальной пластины, клетки делятся на слои следующим образом: мембрана, периантральный слой, яйценосный бугорок и corona radiata. На процесс развития влияет выработка ФСГ и не идентифицированные сигналы, получаемые от ооцита. Предполагается, что ооцит-зависимый фактор (РДФ-9) является неотъемлемым компонентом этого процесса. Изменение концентрации РДФ-9 влияет на формирование того или иного слоя. Кроме того, клетки гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ вырабатывают активин, который является членом семейства ТРФ. Активин состоит из двух вариантов β-субъединиц: βА и βВ, которые соединены между собой дисульфидными мостиками. Различные комбинации этих субъединиц дают начало разным активинам (активин А [βА, βА], АВ [βА, βВ] или ВВ [βВ, βВ]). Скорее всего, активины не являются гормонами, так как концентрация их в крови постоянна и не зависит от менструального цикла и его свободная фракция в крови не определяется. Основная роль активинина заключается в активации рецепторов к ФСГ в клетках гранулезы и усилении фолликулогенеза.
Рост фолликула в ранней антральной фазе осуществляется в медленном и постоянном темпе. Фолликулы достигают диаметра 400 нм. Основным фактором роста фолликула на данном этапе является ФСГ-стимулированные митозы клеток гранулезы. До этого момента выживание и рост фолликулов в основном не зависят от гонадотропинов. В препубертате и у женщин, принимающих контрацептивы, до этой стадии фолликулы находятся на разных этапах развития. На этом этапе фолликулогенеза для их дальнейшего роста и развития необходимо наличие ФСГ. Если не будет ФСГ в достаточном количестве, фолликулы подвергнутся инволюции.
Морфологическая единица — фолликул, состоящий из клеток теки и гранулезы, является еще и самостоятельной гормональной единицей, ответственной за продукцию эстрогенов. Клетки теки и гранулезы находятся под непосредственным влиянием ЛГ и ФСГ соответственно. Гонадотропины повышают продукцию цАМФ и активность транскрипционного фактора ФС-1 в соответствующих клетках. В клетках теки под воздействием Л Г происходит увеличение ЛГ-рецепторов на поверхности клеток и увеличение экспрессии и активности StAR, P450scc, ЗР-ГСД-П, Р450с17, необходимых для усиления продукции андрогенов. ФСГ усиливает продукцию клетками гранулезы ароматазы и 17р-ГСД.
Андрогены могут формироваться по одному из двух путей: Д5 путь, при котором в качестве предшественника используется ДГЭА, и Д4 путь — синтез андрогенов из 17-ОН-прогестерона. Однако у человека Д4 путь представлен минимально. Это происходит из-за того, что 17,20-лиаза имеет гораздо большее сродство к 17-ОН-прегненолону, чем к 17-ОН-прогестерону. Таким образом, основным предшественником половых гормонов у человека является ДГЭА.
Андрогены, в основном андростендион, проходят через базальную пластину фолликула и становятся основным предшественником эстрогенов. Путь биосинтеза эстрадиола определяется типом 17р-ГСД. У человека было выявлено семь типов 17Р-ГСД, каждый из которых имеет сродство к определенным стероидам. В клетках гранулезы в основном представлена 17р-ГСД типа 1, которая редуцирует молекулу эстрона, превращая ее в эстрадиол. 17р-ГСД типа 3 в основном обнаруживается в клетках Лейдига и способствует переходу андростендиона в тестостерон. 17Р-ГСД типа 5 находится в клетках теки и также способствует переходу андростендиона в тестостерон. Таким образом, основной путь биосинтеза эстрадиола осуществляется в клетках гранулезы при ароматизации андростендиона в эстрон, при участии ароматазы и последующей редукции молекулы эстрона в эстрадиол при участии 17Р-ГСД1 типа 1.

{module директ4}

Необходимость участия эстрадиола в фолликулогенезе, а также механизмы положительной и отрицательной обратной связи с гипофизом достаточно изучены. Однако роль эстрогенов в местном процессе созревания и роста фолликула остается противоречивой. Совершенно очевидно, что эстрогены являются синергистами с ФСГ в фолликулярной фазе, так как они увеличивают экспрессию рецепторов к ЛГ и ФСГ, стимулируя пролиферацию клеток гранулезы, а также усиливают активность ароматазы. На основании исследования, проведенного на мышах с выключенной активностью ароматазы, было высказано предположение о местной роли эстрогенов. Первично у этих мышей были большие антральные фолликулы, однако через один год не было обнаружено ни антральных, ни вторичных фолликулов, а примордиальные подверглись атрезий. Однако ооциты этих мышей in vitro способны созревать и формировать бластоцисту. Очевидно, что рецепторы к эстрогенам имеются как в клетках гранулезы, так и в клетках теки. Исследования на мышах с выключенными α-эстрогеновыми рецепторами показали, что эти мыши бесплодны и у них нет граафовых пузырьков. При этом мыши с выключенными β-эстрогеновыми рецепторами способны к деторождению. У людей встречаются случаи развития фолликулов при отсутствии в организме секреции эстрадиола. Такой случай наблюдался у женщины с дефицитом CYP 17а, у которой при введении гонадотропинов был отмечен рост фолликула. При экстракорпоральном оплодотворении был отмечен рост эмбриона, однако, к сожалению, беременность не наступила.
Внутриовариальные факторы играют решающую роль как в фолликуло- так и в стероидогенезе. Ооцит-продуцируемый фактор РДФ-9 выделяется в течение всего процесса фолликулогенеза. Считается, что этот фактор не только запускает дифференцировку клеток гранулезы, но также обладает стимулирующим влиянием на клетки теки и ингибирующим на формирование клеток желтого тела. Исследования in vitro показали, что ИРФ-1 и ИРФ-2 усиливают пролиферацию клеток гранулезы и секрецию эстрадиола. Однако было высказано предположение о том, что в процессе созревания фолликула доминирующую роль играет скорее ИРФ-2, нежели ИРФ-1. Этот факт может объясняться отсутствием экспрессии ИРФ-1 в клетках гранулезы доминантного фолликула. Более того, у женщин с синдромом Ларона (отсутствие ИРФ-1) возможна овуляция при стимуляции гонадотропинами. Этот факт говорит о том, что наличие ИРФ-1 не является необходимым фактором фолликулогенеза.
Клетки гранулезы вырабатывают другие гормоны, которые регулируют фолликулогенез: например, синтезируют α-субъединицу, которая соединяется с β-субъединицей и образует гетеродимеры, известные как ингибин А (αβА) или ингибин В (αβВ). Роль ингибина в фолликуло- и стероидогенезе непрямая, за счет подавления продукции ФСГ в гипофизе. Концентрации ингибина А и В зависят от менструального ритма. Уровень циркулирующего ингибина А возрастает в поздней фолликулярной фазе и сохраняется высоким в тенение всей лютей-новой, в то время как концентрация ингибина В зеркально отражает концентрацию ФСГ. Несмотря на то что уровень ингибина В в сыворотке возрастает соответственно увеличению размера клеток гранулезы в ответ на стимуляцию ФСГ, фолликулярная концентрация ингибина В не зависит от размера фолликула. Было высказано предположение о том, что концентрация в сыворотке ингибина В отражает объем клеток гранулезы и может служить индикатором роста овариального резерва. Так как ингибин В является первичным ингибитором продукции ФСГ гипофизом в фолликулярной фазе при отсутствии эстрадиола, измерение базального уровня ФСГ может быть непрямым маркером овариального резерва.
Антральная фаза характеризуется интенсивным ростом фолликула (1-2 мм/день) и зависит от концентрации гонадотропинов. В ответ на стимуляцию ФСГ антральный фолликул быстро растет и достигает 20 мм в диаметре преимущественно за счет скопления антральной жидкости. Тека-клетки продолжают дифференцироваться в интерстициальные, которые продуцируют растущее количество андростендиона для последующей его ароматизации в эстрадиол. Клетки гранулезы продолжают дифференцироваться друг от друга. Мембранный слой под воздействием ФСГ приобретает рецепторы к ЛГ. Это отличает мембранный слой от кумулятивного слоя, в котором нет рецепторов к ЛГ. Окончательное развитие в зрелый фолликул представляет из себя избирательный процесс, в результате которого чаще всего получается один доминантный фолликул, готовый к овуляции.
Процесс отбора начинается в середине лютеиновой фазы предыдущего цикла. Повышение эстрогенов вызывает преовуляторное усиление ФСГ-активности внутри фолликула, при этом по принципу обратной связи тормозит выработку ФСГ гипофиза. Снижение гипофизарной секреции ФСГ приводит к прекращению гонадотропиновой поддержки меньших антральных фолликулов, приводя к их атрезий. Несмотря на снижение концентрации ФСГ, доминантный фолликул продолжает расти, увеличивая массу гранулезных клеток с большим количеством рецепторов к ФСГ. Повышенная васкуляризация клеток теки обеспечивает избирательную доставку ФСГ к доминантному фолликулу, несмотря на снижение концентрации ФСГ в сыворотке. Повышенный уровень эстрогенов в фолликуле облегчает активизацию рецепторов ЛГ клеток гранулезы фолликулостимулирующим гормоном, что позволяет фолликулу прореагировать на овуляторный выброс Л Г. В отсутствие эстрогенов рецепторы к ЛГ на поверхности клеток гранулезы не развиваются.
Выброс ЛГ является абсолютным условием овуляции и созревания ооцита. Усиленная выработка ЛГ в середине цикла происходит из-за повышенной чувствительности гипофиза к ГнРГ. Сенситизация обусловлена положительной обратной связью между экспоненциальным ростом концентрации эстрогенов и, возможно, ингибина А. Результатом этого выброса становится возобновление мейоза I в ооците с высвобождением полярного тела непосредственно накануне овуляции. Есть основания предполагать, что клетки гранулезы секретируют ингибитор созревания ооцитов (ИСО), который взаимодействует с яйценосным бугорком и таким образом блокирует процесс мейоза в течение фолликулогенеза. Теоретически считается, что ИСО оказывает свое блокирующее действие посредством высвобождения цАМФ в яйценосном бугорке, который проникает в ооцит и останавливает мейотическое созревание. Выброс ЛГ превышает блокирующее действие ИСО, уменьшая концентрацию цАМФ и увеличивая внутриклеточную концентрацию кальция, позволяя возобновить мейоз.
Непосредственно перед овуляцией увеличивается продукция прогестерона, что, возможно, отчасти и является причиной пика ФСГ в середине цикла. Пик ФСГ стимулирует продукцию адекватного количества рецепторов к ЛГ на клетках гранулезы. ФСГ, ЛГ и прогестерон индуцируют экспрессию протеолитических ферментов, которые разрушают коллаген в фолликулярной стенке и повреждают ее. Увеличивается продукция прогестерона, благодаря чему, возможно, происходит сокращение гладкомышечных клеток, которые усиливают выталкивание ооцита.
Выброс ЛГ продолжается приблизительно 48-50 часов. Через 36 часов после начала выброса Л Г происходит овуляция. Сигнал обратной связи для остановки выброса Л Г неизвестен. Возможно, повышение концентрации прогестерона по механизму негативной обратной связи тормозит гипофизарную секрецию путем снижения частоты пульсации ГнРГ. Непосредственно перед овуляцией ЛГ также подавляет активность собственных рецепторов, которые уменьшают активность функциональной единицы гормона. В результате снижается продукция эстрадиола.
После овуляции и в ответ на Л Г, клетки гранулезы и интерстициальные клетки теки, оставшиеся в овулировавшем фолликуле, дифференцируются в гранулезо- и тека-лютеиновые клетки, образуя соответственно желтое тело. Л Г также индуцирует продукцию сосудистого эндотелиального фактора роста (СЭФР), который играет важную роль в развитии сосудистой сети желтого тела. Вновь образованные сосуды пенетрируют сквозь базальную мембрану и активируют биосинтез прогестерона из ЛПНП в гранулезо-лютеиновых клетках. После овуляции происходит активизация Л Г рецепторов в лютеиновых клетках при помощи неизвестного механизма. Это является решающим фактором в поддержании базального уровня Л Г для сохранения желтого тела.
Для выработки гормонов желтым телом необходимо взаимодействие тека-лютеиновых и гранулезо-лютеиновых клеток, так же как и в преовуляторном фолликуле. В ответ на ЛГ и чХГ, тека-лютеиновые клетки усиливают экспрессию всех ферментов, участвующих в синтезе андростендиона. В гранулезо-лютеиновых клетках при участии ЛГ увеличивается активность ароматазы для ароматизации андрогенов в эстрогены. Главное отличие гранулезо-лютеиновых клеток от преовуляторных клеток гранулезы заключается в индукции экспрессии P450scc и Зр-ГСД, которые дают возможность клеткам синтезировать прогестерон. Секреция
прогестерона и эстрадиола происходит эпизодически и коррелирует с пульсацией ЛГ. ФСГ минимально влияет на выработку прогестерона, однако продолжает стимулировать продукцию эстрадиола в лютеиновую фазу. Концентрация прогестерона возрастает и достигает своего пика примерно на 8-й день лютеиновой фазы, которая длится приблизительно 14 дней.
Процесс обратного развития желтого тела (программированная клеточная смерть) начинается приблизительно на 9-й день после овуляции. Механизмы инволюции желтого тела до конца не выяснены. Как только происходит лютеолизис, начинается быстрое снижение концентрации прогестерона. На основании ряда исследований можно высказать предположение о роли эстрогенов в лютеолизисе. Это было показано при прямом введении эстрогенов в яичник, содержащий желтое тело. На основании экспериментальных данных можно высказать предположение о том, что непосредственно перед лютеолизисом в желтом теле происходит процесс активации ароматазной активности. Повышение ароматазной активности происходит в ответ на стимуляцию гонадотропинами (ЛГ и ФСГ), при этом в лютеиновой фазе, скорее всего, ФСГ играет большую роль. Таким образом, происходит снижение активности Зр-ГСД. Это снижение может привести к уменьшению концентрации прогестерона и, соответственно, к лютеолизису. Более того, местные модуляторы, такие как окситоцин, вырабатываемый клетками желтого тела, участвуют в синтезе прогестерона. Другие исследователи поддерживают роль простагландинов в процессе лютео-лизиса. Экспериментальные данные дают основание предположить, что PGF2a, который секретируется в матке или яичниках в лютеиновой фазе, стимулирует цитокины, такие как фактор некроза опухолей (ФНО), в результате этого возникает апоптоз и, как следствие, деградация желтого тела.
Известно, что в процесс лютеолизиса вовлечены протеолитические ферменты. Предполагается, что в процессе лютеолизиса повышается активность матриксных металлопротеиназ. Известным модулятором выработки матриксных металлопротеиназ является чХГ. Этот факт может играть важную роль на ранних сроках беременности, когда чХГ препятствует регрессии желтого тела. Однако при отсутствии беременности желтое тело уменьшается, что приводит к снижению концентрации прогестерона, эстрадиола и ингибина А. Снижение концентрации этих гормонов приводит к повышению пульсации ГнРГ и секреции ФСГ. Возрастающая концентрация ФСГ стимулирует следующую когорту фолликулов и индуцирует новый менструальный цикл.

Роль матки

Основной функцией матки является размещение и обеспечение жизнедеятельности плода. Эндометрий — внутренний слой полости матки, который дифференцируется в течение менструального цикла таким образом, что он может удержать и питать зародыша. Гистологически эндометрий представлен эпителием, формирующим железы, и стро-мой, которая содержит стромальные фибробласты и межклеточный матрикс. Эндометрий морфологически делится на два слоя: базальный и функциональный. Базальный слой непосредственно примыкает к миометрию и содержит железы, а также поддерживающие сосуды. Он поставляет компоненты, необходимые для развития функционального слоя. Функциональный слой является динамичным слоем, который регенерирует в каждом последующем цикле. В этом слое может происходить имплантация бластоциты.
В течение менструального цикла развитие эндометрия происходит в ответ на стимуляцию гормонами яичников. Как и другие эндокринные органы, матка содержит ряд местных факторов, которые модулируют гормональную активность. Фазы эндометрия координированы с овуляторными фазами. Во время фолликулярной фазы эндометрий проходит пролиферативную фазу. Она начинается в момент наступления менструации и заканчивается с овуляцией. В период лютеиновой фазы эндометрий проходит фазу секреции. Она начинается во время овуляции и заканчивается непосредственно перед менструацией. Если имплантация не произошла, наступает дегенеративная фаза. В этой фазе проходит менструация. Далее фазы эндометрия будут рассматриваться более подробно.
Во время фолликулярной фазы яичники вырабатывают эстрогены, которые стимулируют железы в базальном слое к формированию функционального слоя. Эстрогены способствуют усилению экспрессии генов цитокинов и различных ростовых факторов, включая ЭРФ, ТРФос и ИРФ. Ростовые факторы создают микросреду в пределах эндометрия для усиления эффекта гормонов. В начале менструального цикла эндометрий тонкий, обычно менее 2 мм. Железы эндометрия тонкие и прямые, и направляются от базального слоя к поверхности внутренней полости матки. По мере развития эндотелия и стромы появляются эстрогеновые и прогестероновые рецепторы. Спиральные кровеносные сосуды из базального слоя устремляются через строму, чтобы поддерживать кровоснабжение эндометрия. В конечном итоге функциональный слой покрывает всю полость матки и достигает толщины 3-5 мм (общая толщина 6-10 мм). Эта фаза называется пролиферативной.
После овуляции яичник вырабатывает прогестерон, который тормозит дальнейшую пролиферацию эндометрия. Эти механизмы, возможно, осуществляются при помощи антагонистов эстрогеновых рецепторов. Прогестерон дезактивирует рецепторы к эстрогенам и способствует метаболизму эстрадиола в эндометрии путем стимуляции активности 17р-ГСД и превращения эстрадиола в его менее активный метаболит эстрон. Во время лютеиновой фазы железистый эпителий аккумулирует гликоген и начинает секретировать гликопептиды и протеины в полость матки. Это и является тем жидким субстратом, который поддерживает находящуюся в свободном движении бластоцисту. Прогестерон также стимулирует дифференцировку эндометрия и вызывает гистологические изменения. Железы становятся значительно более извилистыми, спиральные сосуды становятся еще более скрученными и приобретают вид штопора. Строма становится очень отечной в результате повышенной проницаемости капилляров. Клетки выглядят увеличенными и полиэдральными. Этот процесс называется предецидуализация. Эти клетки очень активны и хорошо отвечают на гормональные импульсы. Они вырабатывают простагландины наравне с другими факторами, участвующими в менструации, имплантации и беременности. Эта фаза называется секреторная.
Если не происходит имплантации эмбриона, начинается дегенеративная фаза. Эстрогены и прогестерон вызывают выработку простагландинов PGF2a и PGE2. Простагландины в свою очередь вызывают прогрессирующую вазоконстрикцию и расслабление спиральных сосудов. Вазомоторные реакции вызывают ишемию эндометрия и реперфузионную травму. В конечном итоге внутри эндометрия развивается кровотечение с формированием гематомы. Прогестерон активирует триггеры активности ММР, которые способствуют деградации внеклеточного матрикса. По мере прогресси-рования ишемии и процесса деградации, функциональный слой некротизируется и выбрасывается вместе с менструацией в виде крови и эндометрия. Кровопотеря при нормальной менструации составляет приблизительно от 25 до 60 мл. Несмотря на то что PGF2a является потенциальным стимулятором сокращения миометрия и таким образом уменьшает послеродовое кровотечение, он практически не влияет на менструальное кровотечение. Основным механизмом, участвующим в ограничении кровопотери, являются тромбиновые пробки и эстроген-ассоциированное заживление базального слоя посредством реэпитализации эндометрия, которое начинается в ранней фолликулярной фазе следующего менструального цикла.
Если зачатие произошло, имплантация может возникнуть в эндометрии в середине секреторной (лютеиновой) фазы. В это время эндометрий обладает достаточной толщиной и запасом питательных веществ. Синцитиотрофобласт непосредственно секретирует чХГ, который сохраняет желтое тело и поддерживает секрецию прогестерона, необходимого для полного развития децидуальной оболочки эндометрия.
Таким образом, яичник проходит две фазы в течение менструального цикла: фолликулярную и лютеиновую. Эндометрий — три фазы, которые синхронизируются с фазами яичников. Эти сложные механизмы обратной связи между яичниками и гипоталамо-гипофизарной осью регулируют менструальный цикл. Во время фолликулярной фазы яичники секретируют эстрадиол, который стимулирует эндометрий. После овуляции (лютеиновая фаза) яичники продуцируют эстрогены и прогестерон, которые активируют выпрямление эндометрия и подготавливают его к секреторной фазе. В цикле, не закончившемся беременностью, развивается лютеолизис, который приводит к прекращению выработки гормонов. Этот перерыв гормонального выброса приводит к дегенеративной фазе и началу менструации.