Лейкозы: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки, диагностика

Что такое лейкозы

Лейкозы (лейкемия) — опухоли, возникающие из клеток кроветворной системы. По течению и морфологической картине лейкозы подразделяют на острые и хронические. Лейкозы — злокачественные нарушения гемопоэтической фракции стволовых клеток. Лейкоз может протекать от нескольких дней или недель до многих лет.

Частота. Лейкозы встречаются с частотой 20 (8 + 12) на 100 000 населения.

В основе развития лейкозов лежат как наследственно обусловленные нарушения состава (онкогены), так и приобретенные под влиянием изменения хромосом (с воздействием на организм ионизирующего излучения, химических мутагенов и др. вредных факторов).

Эпидемиология

Ежегодная заболеваемость всеми формами лейкозов в общей популяции равна примерно 10/100 000, и половина из них — острые лейкозы. Мужчины заболевают чаще, чем женщины, и соотношение их при остром лейкозе — примерно 3:2, при хроническом лимфолейкозе — 2:1 и при хроническом миелолейкозе — 1,3:1. Отмечены географические различия в заболеваемости, поражает редкость хронических лимфолейкозов в Китае и окружающих районах. Острые лейкозы поражают все возрасты. Пик заболеваемости острым лимфобластным лейкозом падает на возраст 1—5 лет. Всем формам острого миелолейкоза свойственен самый низкий показатель заболеваемости среди молодых людей и его резкое возрастание происходит у лиц старше 50 лет. Хронические лейкозы наблюдают, главным образом, в среднем и пожилом возрасте.

Причины лейкоза

Этиология и патогенез лейкоза человека точно еще не установлены. Доказанной может считаться провоцирующая роль некоторых химических мутагенных (лейкозогенных) веществ, в частности бензола — химический лейкоз — и ионизирующей радиации — лучевой (радиационный) лейкоз (у рентгенологов при несоблюдении правил противолучевой защиты, у пациентов, леченных рентгеновыми лучами, радиоактивными веществами или изотопами при передозировке последних, у пострадавших от взрывов атомных бомб в Японии).

Что касается этиологии «спонтанного», т. е. не обусловленного каким-либо определенным внешним воздействием, лейкоза человека, то по аналогии с лейкозами ряда животных — птиц, грызунов, кошек— предполагается его вирусная этиология. При этом имеется в виду эндогенный вирус, внедряющийся в клеточный геном и вносящий соответствующую генетическую информацию, т. е. программирующий развитие родоначальных, «стволовых», клеток крови по бластомному, лейкозному типу. В этом понимании признание вирусной этиологии «спонтанного» лейкоза отнюдь не означает возможности заражения, т. е. передачи лейкоза от больного человека здоровому. Значение генетического фактора в развитии лейкоза подтверждается случаями одной и той же формы лейкоза у родных, в частности у однояйцевых близнецов.

Факторы риска: ионизирующее излучение (свыше 1 Гр), воздействие химических веществ.

Патогенез. Происходит перенос лейкозных клеток с кровотоком (метастазирование) и «злокачественное рекрутирование» — инфицирование других клеток.

Онкогены — клеточные гены, передающиеся вертикально антенатально и приводящие к образованию мутантных трансформированных клеток. Развитие лейкозов подчинено закономерностям опухолевой прогрессии: по всему организму происходит расселение опухолевых лейкозных клеток.

Лейкозы как тяжелейшее заболевание крови неодинаково проявляется в различных возрастных и этнических группах: острый лимфобластный лейкоз и хронический лимфолейкоз.

Лейкозы могут быть острыми и хроническими. По морфологическим особенностям бластных элементов выделяют лимфобластные лейкозы (злокачественный рост клеток лимфоидного ряда) и нелимфобластные лейкозы (злокачественная пролиферация клеток гра-нулоцитарного, моноцитарного, эритроцитарного ростков). Замещение нормальных клеток лейкемической популяцией приводит к снижению образования нормальных эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Эти гемобластозы составляют большую часть злокачественных заболеваний у детей.

У большинства больных причина лейкозов остаётся неизвестной. Однако лейкозы ассоциированы в развитии с несколькими факторами, и они представлены в табл. 2-36.

Факторы, связанные с развитием лейкозов

Ионизирующая радиация

• Значительное увеличение заболеваемости миелолейко-зом после атомной бомбардировки японских городов.
• Рост лейкозов наблюдали после лучевой терапии анкилозирующего спондилоартрита и рентгенологической диагностики плода в период беременности.

Цитотоксические лекарства

• Они, особенно алкилирующие, средства способны вызывать миелолейкоз обычно после латентного периода в несколько лет.
• Контакт с бензолом на производстве.

Ретровирусы

• Одна редкая форма Т-клеточных лейкозов/лимфом связана с ретровирусом, схожим с вирусом, вызывающим лейкоз у кошек и рогатого скота.

Генетика

• Увеличение частоты лейкозов у однояйцевых близнецов.
• Более высокая заболеваемость при синдроме Дауна и других генетических нарушениях.

Иммунологические факторы

• Иммунный дефицит (например, гипогаммаглобу-линемия) связан с увеличением частоты гематологических злокачественных заболеваний.

Классификация

По морфологическим признакам лейкозы классифицируют как недифференцированные, миелобластные; промиелоцитарные, монобластные, эритромиелозы, мегакариобластные, плазмобластные; лимфобластные.

При хронических лейкозах злокачественный клон способен дифференцироваться, приводя к накоплению более зрелых клеток.

Лейкозы традиционно подразделяют на четыре основные формы:

• острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ);
• острый миелобластный лейкоз (ОМЛ);
• хронический лимфолейкоз (ХЛЛ);
• хронический миелолейкоз (ХМЛ).

Диагностика лейкоза обычно основана на патологическом составе крови, часто это увеличение лейкоцитов. Диагноз устанавливают исследованием костного мозга, что позволяет определить морфологию патологических клеток, анализировать поверхностные маркёры иммунофенотипированием, выявить клон-специфические хромосомные аномалии и молекулярные изменения. В результате не только устанавливают точный диагноз, но также получают информацию о прогнозе и подбирают адекватное лечение больного.

Классификация опухолей из гемопоэтической и лимфоидной тканей ВОЗ подразделяет их в зависимости от происхождения с учётом результатов иммунного фенотипирования, генетического и молекулярного анализа.

Признаки и симптомы лейкозов

Начальные клинические проявления лейкоза соответствуют проявлениям медленно развивающейся анемии (бледность и пониженная активность, раздражительность и другие симптомы нарушения общего состояния) и геморрагического диатеза (кожные петехии и экхимозы, кровотечения носовые и др.). Развивается снижение иммунитета (дети часто болеют разными инфекционными заболеваниями), лимфаденопатия, гепатоспленомегалия. Появляются боли в костях (гипоплазия костного мозга, остеопороз).

Глазные симптомы. В случае образования в плоских костях глазниц плотных поднадкостничных неподвижных инфильтратов возникает экзофтальм со смещением глаза кпереди и с незначительным ограничением его подвижности. При довольно быстром росте инфильтратов в веках создается картина, имитирующая саркому век и орбиты.

Патология конъюнктивы включает субконъюнктивальные кровоизлияния, симптомы повышенной кровоточивости сосудов конъюнктивы («кровавые слезы»); бледность конъюнктивы.

Кровоизлияния обычно сопровождаются отеком сетчатки, расширением и извилистостью ретинальных вен, явлениями застойного ДЗН. Кровоизлияния на глазном дне часто выявляются у больных с острым лейкозом с общим геморрагическим диатезом (выраженность геморрагического диатеза не всегда пропорциональна уменьшению количества гемоглобина и тромбоцитов в периферической крови).

У больных с экстрамедуллярными очагами лейкемической инфильтрации отмечается выраженный застой обоих ДЗН различной степени выраженности (возможно ремиттирующее течение застойных ДЗН). Патогенез застойных ДЗН при лейкозе связан не только с повышением ВЧД, но и с другими причинами (с местным отеком зрительного нерва, серозным менингитом, лейкемической инфильтрацией и тяжелой гипоксией зрительного нерва). Поражение зрительного нерва возникает в претерминальную стадию заболевания.

При нейролейкемии поражается лицевой, глазодвигательный, отводящий, тройничный и слуховой черепно-мозговые нервы с соответствующей симптоматикой. На глазном дне чаще обнаруживается картина нейроретинопатии.

Осложнения трансплантации костного мозга при лейкемии: катаракта, транзиторные белые очаги на сетчатке, болезнь трансплантата (конъюнктивит неинфекционного происхождения, увеиты, катаракты).

Прогноз может быть благоприятным, сомнительным или неблагоприятным в зависимости от сочетания показателей. Своевременное и адекватное лечение у детей острых лейкозов приводит к ремиссии более чем в 95% случаев. В том случае если в течение 2 лет после окончания поддерживающей терапии не наблюдается рецидива, ребенок считается выздоровевшим. Глазные проявления лейкоза под влиянием лечения основного заболевания подвергаются сравнительно быстрому обратному развитию.

Лечение лейкоза

Проводят специфическую химиотерапию, сопутствующую и заместительную терапию.

Временное улучшение в виде клинической и гематологической ремиссии достигается комплексной терапией, включающей:

1. гемотерапию;
2. гемостатические средства;
3. антибиотики;
4. кортикостероидные гормоны, цитостатические средства;
5. антиметаболиты и др.

Из кортикостероидных гормонов применяют преднизолон, преднизон, триамцинолон, дексаметазон.

Из антиметаболитов эффективен 6-меркаптопурин (пуринетол, меркалейкин), назначаемый внутрь в таблетках. Лечение проводят под контролем анализов крови. Препарат можно назначать и при лейкопенических формах, если исследование стернального пунктата обнаруживает лейкозную гиперплазию костного мозга. В. случае развития под влиянием препарата резкой тромбоцитопеняи с нарастающими геморрагическими явлениями лечение следует временно прекратить. Наряду с пуринетолом в лечении больных острым лейкозом применяют новые цитостатические средства: метотрексат (аметоптерин), циклофосфан, винбластин и винкристин (онковин), рубомицин (арабинозид, рубидомицин), L-аспарагиназу. Указанные препараты рекомендуется вводить не только в случае рефрактерности к меркаптопурину при рецидиве острого лейкоза, но и в сочетании с пуринетолом для получения более стойкой гематологической ремиссии и по возможности предупреждения рецидива.

Для достижения более длительных ремиссий с учетом возникающей рефрактерности опухолевых лейкозных клеток по отношению к применяемому препарату рекомендуют проводить комплексную, т. е. последовательную или одновременную, терапию несколькими (до 4 одновременно) цитостатиками. Наибольшее применение получили так называемые схемы ЦАМП и ВАМП: в состав последних наряду с пуринетолом входят циклофосфан либо винбластин или винкристин, метотрексат и преднизолон. Применение указанных выше средств в различных сочетаниях и в различной последовательности позволяет в отдельных случаях добиваться более стойкой ремиссии, чем применение одного средства.

При остром миелобластном лейкозе, при котором перечисленные цитостатики оказываются неэффективными или малоэффективными, целесообразно применить с самого начала лечения рубомицин (рубидомицин, дауномицин) — антибиотик, продуцируемый микроорганизмом из группы актиномицет. Противобластомная активность препарата связана с его блокирующим эффектом на синтез нуклеиновых кислот. Отличается быстрым, но кратковременным цитостатическим эффектом и высокой токсичностью, вызывает глубокую цитопению, при передозировке — аплазию костного мозга. Наряду с обычными диспепсическими явлениями, возникающими в связи с передозировкой (или особой чувствительностью к препарату!), оказывает кардиотоксический эффект. Показан преимущественно при острых миелобластных формах, протекающих с высоким лейкоцитозом.

По достижении клинико-гематологической ремиссии проводят амбулаторно поддерживающую терапию по принципу альтернирующего, т. е. последовательного, приема тех же цитостатических средств в различных сочетаниях, например в виде систематического приема 6-меркаптопурина по 100,—150 мг в день в сочетании с малыми — по 15 мг в день —дозами преднизолона (при отсутствии признаков побочного действия глюкокортикоидов — «кушингоидизма» и т. п.) и альтернирующего (1 раз в неделю) приема метотрексата, циклофосфана или винкристина.

Острые лейкозы

Острые лейкозы (OЛ) — злокачественные опухоли с инфильтрацией костного мозга незрелыми бластными гемопоэтическими клетками.

Определение названных форм проводится по цитохимическим исследованиям в гематологических центрах.

Симптомы и признаки лейкоза

Симптоматика разнообразна и складывается из пяти основных синдромов: опухолевой инфильтрации (гиперпластический), геморрагического, анемического, интоксикационного и инфекционных осложнений.

Гиперпластический синдром проявляется болями в костях, лейкемидами кожи и мозговых оболочек (нейролейкоз), инфильтрацией десен, которые при этом гиперемированы, нависают над зубами, могут наблюдаться очаги некрозов.

Геморрагический синдром манифестируется кожными геморрагиями.

Из инфекционных осложнений характерны ангины язвенно-некротического характера, перитонзиллярные, параректальные абсцессы, пневмонии.

Диагностика. Клетки промежуточных этапов не обнаруживаются («лейкемоидное зияние»). При сомнении в диагнозе проводится трепанобиопсия подвздошной кости.

Лечение лейкоза

Состоит в максимально полном уничтожении (эрадикации) лейкозных клеток, что достигается полихимиотерапией по одной из программ. Применяют винкристин, преднизолон, даунорубицин, цитозар, меркаптопурин, метотрексат, циклофосфан и другие препараты. Полихимиотерапия дает ремиссию у 50-90 % больных. Проводится борьба с инфекциями и геморрагическими осложнениями. Профилактика нейролейкемии: внутрилюмбально вводится цитозар, преднизолон, метотрексат. Показана трансплантация костного мозга от HLA-идентичных доноров.

Прогноз. Без лечения летальный исход наступает в течение нескольких недель, месяцев.

Хронические лейкозы

Хронические лейкозы (ХЛ) — опухоли, субстратом которых являются зрелые и созревающие гемопоэтические клетки.

Классификация.

Хронические лейкозы подразделяются:

1. на хронический миелолейкоз;
2. хронический моноцитарный;
3. хронический лимфолейкоз;
4. остеомиелофиброз;
5. пояицитемию;
6. парапротеинемические гемобластозы.

Хронический миелолейкоз

Хронический миелолейкоз (XMЛ) — опухоль.

У 90 % больных хроническим миелолейкоза находят филадельфийскую (Ph) хромосому.

Симптомы и признаки хронического миелолейкоза

В начале жалобы могут отсутствовать. В последующем появляются слабость, утомляемость, потеря массы тела, боли в левом боку, анемия, повышенная потливость, субфебрильная лихорадка. Возможна лейкемическая инфильтрация печени (гепатомегалия), сердца, легких, нервных корешков.

Признаки бластного криза — нарастающий лейкоцитоз, спленомегалия, прогрессирующая анемия, тромбоцитопения, рефрактерность к ранее эффективной терапии.

Диагностика хронического миелолейкоза

Хронический миелолейкоз следует заподозрить: при обнаружении высокого и стойкого лейкоцитоза с наличием промиелоцитов, миелоцитов, метамиелоцитов и единичных бластов; повышении базофилов и (или) эозинофилов в крови. Имеет значение существенное увеличение печени и особенно большое — селезенки. Высокая клеточность костного мозга за счет увеличения клеток гранулоцитарного ростка; увеличение соотношения лейко/эритро до 10 : 1 — 20 : 1; полное вытеснение жира гранулоцитарными клетками в трепанате; наличие в клетках костного мозга и гранулоцитах крови Ph-хромосомы.

Лечение хронического миелолейкоза

Проводится цитостатиками (миелосан, милеран, миелобромол, 6-меркаптопурин). При бластном кризе назначают 6-меркаптопурин, винкристин, реаферон (обладающий противовирусным и противоопухолевым действием). При резкой анемизации показаны повторные переливания крови или эритроцитарной массы.

Хронический моноцитарный лейкоз

Хронический моноцитарный лейкоз (ХМоЛ) — опухоль.

При хроническом моноцитарном лейкозе наблюдается значительное увеличение процента моноцитов в крови.

Симптомы и признаки хронического моноцитарного лейкоза

Клинические проявления хронического моноцитарного лейкоза определяются наличием и степенью выраженности цитопенического синдрома. Могут наблюдаться анемия, преимущественно нормо- и гиперхромная, геморрагический синдром, гепато- и спленомегалия, лихорадка.

Диагностика хронического моноцитарного лейкоза

Диагноз хронического моноцитарного лейкоза следует заподозрить при выявлении высокого немотивированного моноцитоза в анализе крови. Процент моноцитов в миелограмме варьирует от 5 до 40 %, в гемограмме — выше 20 %.

Лечение хронического моноцитарного лейкоза

Применяют этопозид по 50 мг 2 раза в неделю.

Остеомиелофиброз

Остеомиелофиброз характеризуется пролиферацией соединительной ткани в костях.

Различают две фазы болезни: длительную (многолетнюю, развернутую) и короткую (терминальную).

Болезнь длительно протекает почти бессимптомно. Наиболее выраженным и постоянным симптомом является спленомегалия. Она может достигать крайней степени выраженности. Картина крови — длительный, медленно нарастающий, небольшой лейкоцитоз, нередко эритроцитоз, который постепенно сменяется анемией, гипертромбоцитоз.

Диагностика остеомиелофиброза

Диагноз устанавливают по характерной диспропорции незначительных изменений картины крови и выраженности спленомегалии. Трепанобиопсия выявляет клеточную гиперплазию и мегакариоцитоз на фоне изменения костной структуры и соеденительной ткани в костном мозге. На рентгенограмме костей — сужение или облитерация каналов трубчатых костей.

Лечение остеомиелофиброза

Назначают цитостаки (миелосан, миелобромол), ГКС. Проводят облучение селезенки.

Прогноз. Относительно благоприятный.

Волосатоклеточный лейкоз

Его особенностью является присутствие характерных лимфатических клеток с «ворсинчатой» морфологией. Основные клинические проявления: цитопения с лимфоцитозом, моноцитопенией, спленомегалия, учащение гнойно-воспалительных заболеваний различной локализации. В 10 % случаев отмечается саркомная трансформация.

Диагностика волосатоклеточного лейкоза

Волосатоклеточный лейкоз следует предположить при наличии у пациента спленомегалии и цитопении в крови, с лимфоцитозом и моноцитопенией. Популяция лимфоцитов более крупного размера с неровным (с отростками, ворсинками) краем цитоплазмы лимфоцита.

Лечение волосатоклеточного лейкоза

Проводят интерфероном альфа и аналогами пуринов (кладрибином).

Болезнь (синдром) Сезари

Болезнь (синдром) Сезари проявляется немотивированным кожным зудом и розово-красными пятнами, которые в дальнейшем увеличиваются до диффузной эритродермии.

Симптомы и признаки болезни (синдрома) Сезари

Складывается из следующих симптомов: генерализованная эритродермия; алопеция; поражение век; дистрофия ногтей; отеки, особенно в области лодыжек; интенсивный кожный зуд и боли в коже.

В крови опухолевые клетки (клетки Сезари - Лютцера) выглядят как атипичные лимфоцитарные клетки с базофильной цитоплазмой и неправильной формы ядром, расщепленным с бухто-образными вдавлениями. Лейкоцитоз может достигать десятков тысяч.

Лечение болезни (синдрома) Сезари

Местные и системные цитостатики, лучевая терапия, интерфероны, интерлейкины.

Прогноз. Болезнь Сезари известна своей рефрактерностью и плохим прогнозом. Более 5 лет живут около 10 % больных.

Пролимфоцитарный лейкоз

Это вариант хронического лимфолейкоза, который поражает в основном мужчин в возрасте старше 60 лет; 25% больных имеют Т-клеточный вариант. У больных выявляют массивную спленомегалию при незначительной лимфаденопатии и очень высокий лейкоцитоз, часто превышающий 400x109/л. Характерные клетки — большие лимфоциты с необычно крупными ядрами. Лечение, как правило, безуспешное, и прогноз очень плохой. Можно пытаться применять лейкоцитаферез, спленэктомию и химиотерапию.

Волосатоклеточный лейкоз

Это редкое хроническое лимфопролиферативное В-клеточное заболевание. Средний возраст, при котором устанавливают диагноз, — 50 лет. Клинические проявления — общее плохое самочувствие и рецидивирующие инфекции.

Типичные признаки — тяжёлая нейтропения, моноцитопения и характерные «волосатые» клетки в крови и костном мозге. Эти клетки обычно типируют как В-лимфоциты с характерной экспрессией CD25 и CD103.