Болезнь Фон Виллебранда: что это такое, симптомы, лечение, причины, признаки

Она поражает около 1 % жителей планеты.

Что такое болезнь Фон Виллебранда

Болезнь Фон Виллебранда — достаточно распространенное и чаще всего легкое заболевание, сопровождающееся повышенной кровоточивостью вследствие снижения уровня ФФВ без изменения его структуры или выработкой структурно измененного ФФВ с низкой активностью. Синтез ФФВ осуществляется эндотелиальными клетками и мегакариоцитами. Вначале он представляет собой полипептид из 2813 аминокислот, из которого после ряда внутри- и внеклеточных превращений, включая первичную димеризацию и полимеризацию, образуется крупный белок с молекулярной массой до 20 000 кДа. Чем выше молекулярная масса олигомеров ФФВ, тем эффективнее они обеспечивают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Часть ФФВ, синтезированного эндотелиальными клетками, высвобождается в кровь, а оставшаяся часть хранится в гранулах Вейбеля—Паладе, из которых он высвобождается под действием разных стимулов, например интенсивной физической нагрузки, десмопрессина или адренергических средств. ФФВ, синтезируемый в мегакариоцитах костного мозга, хранится в α-гранулах тромбоцитов. Активация тромбоцитов в месте повреждения сосуда приводит к высвобождению ФФВ, обеспечивающего их адгезию к эндотелию и агрегацию через гликопротеиды lb и llb/llla соответственно. Зрелый ФФВ содержит участки специфического связывания с разными лигандами и стабилизирует циркулирующий фактор VIII.

Обычно сопровождается умеренными кровотечениями. Скрининг-тесты показывают нормальное количество тромбоцитов и немного увеличенное АЧТВ. Диагноз ставится на основании низкого уровня антигена ФВ и нарушенной активности кофактора ристоцетина. Лечение включает в себя контроль за кровотечениями совместно с заместительной терапией или десмопрессином.

Уровень ФВ может временно возрастать при стрессе, физических упражнениях, беременности, воспалениях или инфекциях.

Выделяют 3 типа болезни Виллебранда.

• Тип 1: количественный дефицит ФВ, который является наиболее распространенной формой и аутосомно-доминантным заболеванием.
• Тип 2: качественные нарушения в синтезе ФВ, которые могут возникнуть в результате различных генетических аномалий. Является аутосомно-доминантным заболеванием.
• Тип 3: редкое аутосомно-рецессивное нарушение, при котором в гомозиготах не определяется ФВ.

БВ, как и гемофилия А, является наследственным заболеванием, которое в тяжелой форме может вызвать дефицит фактора VIII. Но этот дефицит, как правило, является умеренным.

Причины болезни Виллебранда

Причиной геморрагических нарушений при болезни Виллебранда служат количественные или качественные образования в организме VWF, передающегося по наследству (VWF — гликопротеин, образующийся в клетках эндотелия и, возможно, в клетках костного мозга — мегакариоцитах). Ген VWF, определяющий его формирование, находится с 12-й хромосоме, содержит 52 экзона.

Патогенез. Нормальные тромбоциты при болезни Виллебранда не способны выполнять гемостатическую функцию без антигена фактора VIII. Фактор VIII играет роль «мостика» между эндотелиальными структурами и гликопротеиновым рецептором тромбоцитов и повышает стабильность фактора VIII. Дефекты VWF приводят к нарушению тромбоцитарного гемостаза и вторичному снижению фактора VIII.

Ген фактора Виллебранда локализуется на хромосоме 12, поэтому заболевание наследуется по аутосомному типу. В большинстве семей происходит доминантное наследование; редко болезнь протекает в тяжёлой форме с почти неопределяемым уровнем фактора Виллебранда. Исследования гена хорошо разработаны, чтобы проследить ген в семье для выявления носителей и антенатальной диагностики.

Фактор Виллебранда — белок, который выполняет две главные функции. Он действует как белок-переносчик для фактора VIII, с которым связан ковалентно. По этой причине дефицит фактора Виллебранда вторично снижает в плазме уровень фактора VIII. Другая его функция состоит в формировании мостов между тромбоцитами и субэндотелиальными компонентами (например, коллагеном), что помогает тромбоцитам прикрепляться к повреждённым сосудистым стенкам. Поэтому дефицит фактора Виллебранда ведёт к длительному первичному кровотечению после травмы.

Симптомы и признаки болезни Виллебранда

Обычно заболевание проявляется в молодом возрасте меноррагией, длительным или избыточным кровотечением после стоматологических вмешательств. Часто болезнь фон Виллебранда наследуется аутосомно-доминантно с разной экспрессивностью и пенетрантностью. Исключение составляет болезнь III типа.

Основные симптомы — кровотечения (обычно умеренно выраженные) в кожу, слизистые оболочки, которые варьируют в широких пределах — от легких, малосимптомных форм, до тяжелых, с частыми профузными кровотечениями. По локализации кровотечения могут быть носовые, десневые, подкожные (синяки), маточные, желудочно-кишечные, после удаления зубов, оперативных вмешательств, родов. Возможны глубокие гематомы и гемартрозы. Для болезни Виллебранда характерно то, что кровотечения возникают при увеличении времени кровотечения, но нормальном количестве тромбоцитов.

Проявления кровотечения варьируются от легкой до умеренной формы и включают небольшие кровоподтеки, кровотечения слизистой оболочки, кровотечения при мелких порезах кожи, которые могут останавливаться и возникать через несколько часов. Тромбоциты достаточно хорошо функционируют, так что петехии и пурпура не возникают.

Поскольку фактор Виллебранда участвует вместе с тромбоцитами в первичном гемостазе, геморрагические проявления при его недостатке не отличаются от таковых, когда страдает функция тромбоцитов. Как правило, отмечают поверхностные кровоподтёки, носовые кровотечения, обильные менструации, желудочно-кишечные кровотечения. Эпизоды кровотечения обычно менее часты, чем при тяжёлой гемофилии, и чрезмерные геморрагии наблюдают только после травмы или операции. В одной семье заболевание может протекать по-разному, так, у некоторых её членов возникают достаточно тяжёлые и частые кровотечения, в то время как у других — редкие небольшие.

Диагностика болезни Виллебранда

• Общий антиген ФВ в плазме, функция ФВ и уровень плазменного фактора VIII.

БВ подозревают у больных с нарушениями свертываемости крови, особенно с зарегистрированными случаями этого заболевания в семье. Скрининг-тесты коагуляции показывают нормальное количество тромбоцитов, нормальный MHO и редко немного увеличенное АЧТВ. Тестирование времени кровотечения неточно и больше не используется. Для подтверждения диагноза требуется определение уровня общего антигена ФВ в плазме, функции ФВ; уровень фактора плазменного фактора VIII. Стимулы, которые временно повышают уровень ФВ, могут привести к ложноотрицательным результатам в случае умеренной формы БВ; поэтому тесты, возможно, необходимо повторить.

В общей (тип 1) форме БВ результаты согласованы, т.е. антиген ФВ, функция ФВ и уровень фактора VIII в плазме понижен в равной степени. Уровень антигена ФВ может быть и 40% от нормы.

Второй тип подозревают в случае несоответствия результатов теста, когда антиген ФВ выше, чем ожидалось для этой степени нарушения в активности кофактора ристоцетина.

У больных с 3 типом БВ фактор Виллебранда не определяется и наблюдается заметный дефицит фактора VIII.

Диагноз «болезнь Виллебранда» следует предположить у пациентов, имеющих в анамнезе рецидивирующие носовые кровотечения, кровотечения после удаления зубов или оперативных вмешательств, у женщин, имеющих отягощенный акушерский анамнез (послеродовые кровотечения, апоплексия яичников, рецидивирующие геморрагии).

Диагностика основывается на данных генеалогического анализа, указывающих на аутосомно-доминантное или аутосомнорециссивное наследование, данных лабораторных исследований.

Комплекс необходимых лабораторных исследований включает определение:

• фактора VIII;
• ристоцетин-кофакторной активности VWF;
• ристоцетин-индуцированной агрегации тромбоцитов (RIPA);
• антигена VWF.

Однако эти исследования можно выполнить только в специализированных центрах.

В учреждениях терапевтического профиля для диагностики данной болезни достаточно увеличения времени кровотечения при нормальном количестве тромбоцитов, определения фактора Виллебранда в крови, снижения или отсутствия агрегации тромбоцитов, индуцируемых ристоцетином.

Наиболее широко применяемым диагностичеким тестом является определение RIPA. Он основан на способности ристоцетина агглютинировать тромбоциты человека в присутствии VWF.

Снижение фактора VIII носит вторичный характер и имеет вариабельное значение.

Болезнь фон Виллебранда проявляется снижением уровня ФФВ без изменения его структуры или снижением его функции в результате структурных нарушении Дли оценки уровня и функций ФФВ используется много разных методов Лучшим параметром первичного гемостаза для оценки функции ФФВ служит ристоцетин кофакторная активность, отражающая его способность обеспечивать агрегацию тромбоцитов in vitro. Вначале ристоцетин использовался только как антибиотик, однако впоследствии оказалось, что он вызывает тромбоцитопению. В основе этого действия лежит способность препарата стимулировать агрегацию тромбоцитов через образование мостиков между гликопротеидом lb и высокомолекулярными олигомерами ФФВ.

Лабораторная диагностика болезни фон Виллебранда требует проведения многих исследовании. Поскольку показатели активности фактора VIII и ФФВ могут иметь близкие к норме или даже нормальные значения, поставить диагноз бывает непросто. Уровень этих факторов может значительно меняться в зависимости от состояния больного, поэтому исследования часто приходится проводить повторно не менее 3 раз. При этом у 35% больных с подтвержденной болезнью фон Виллебранда выявить снижение уровня ФФВ не удается даже при повторных исследованиях.

При получении результатов, близких к нижней границе нормы, необходимо учитывать, что уровень фактора VIII и ФФВ зависит от группы крови. Чтобы уточнить диагноз, больных часто приходится направлять для проведения исследований, включая оценку коллагенсвязывающей активности ФФВ, содержания и активности ФФВ, выделенного из тромбоцитов, и определение нуклеотидной последовательности гена ФФВ.

Иногда при нормальном или близком к нормальному уровне ФФВ требуется исключить патологию тромбоцитов, поскольку ее клиническая картина может имитировать болезнь фон Виллебранда. В этих случаях для уточнения диагноза проводят оценку функцию тромбоцитов.

Исследования, используемые для диагностики болезни фон Виллебранда

• Оценка ристоцетин-кофакторной активности
• Оценка уровня антигена ФФВ
• Определение отношения ристоцетин-кофакторной активности к уровню антигена ФФВ
• Оценка агрегации тромбоцитов с ристоцетином
• Оценка распределения олигомеров ФФВ по молекулярной массе
• Оценка уровня фактора VIII
• Определение числа тромбоцитов

Болезнь фон Виллебранда можно разделить на несколько типов.

Классификация болезни фон Виллебранда

Тип I составляет 80% всех случаев болезни фон Виллебранда. Структура ФФВ не изменена, однако его уровень в плазме снижен, поэтому отношение ристоцетин-кофакторной активности к уровню антигена ФФВ остается нормальным (> 0,5-0,7).

Тип II характеризуется изменением структуры ФФВ, поэтому при всех подтипах болезни (за исключением IIN) отношение ристоцетин кофакторной активности к уровню антигена ФФВ составляет менее 0,5

Подтип IIA: отсутствие высокомолекулярных олигомеров ФФВ.

Подтип IIB: структурно измененный ФФВ обладает повышенным сродством к гликопротеиду lb на тромбоцитах и вызывает образование из них агрегатов, быстрое выведение которых из крови приводит к тромбоцитопении. Добавление ристоцетина к обогащенной тромбоцитами плазме усиливает их агрегацию.

Подтип IIM: агрегация тромбоцитов с ристоцетином снижена, однако содержание высокомолекулярных олигомеров ФФВ в норме.

Подтип IIN (нормандский): структурные изменения в участке связывания ФФВ с фактором VIII. Уровень ФФВ нормальный, поэтому клиническая картина напоминает легкую гемофилию А. Поставить диагноз позволяет только оценка связывания фактора VIII с ФФВ больного in vitro. Отличить этот тип болезни от гемофилии иногда помогает тип наследования, которое в первом случае носит аутосомно-рецессивный, а во втором — Х-сцепленный характер.

Тип III. Низкие уровень и активность ФФВ, составляющие менее 10% от нормы, и сопоставимое снижение концентрации фактора VIII в большинстве случаев позволяет без труда поставить диагноз.

Приобретенная болезнь фон Виллебранда

Часто болезнь фон Виллебранда носит наследственный характер и проявляется повышенной кровоточивостью уже в детском или подростковом возрасте. Однако изредка первые признаки повышенной кровоточивости вследствие снижения уровня ФФВ появляются в более старшем возрасте. Причиной снижения уровня ФФВ в этих случаях могут быть лимфопролиферативные заболевания (включая моноклональные гаммапатии), гипотиреоз или аортальный стеноз. Лечение должно быть направлено на основное заболевание. Например, при макроглобулинемии Вальденстрема и миеломной болезни в плазме появляется парапротеин, представленный IgM, который может подавлять функцию ФФВ. Поэтому для уменьшения кровоточивости в этих случаях проводят плазмаферез, позволяющий удалить парапротеин из плазмы и быстро восстановить нормальный гемостаз, например перед операцией.

Лечение болезни Виллебранда

• Десмопрессин.
• Введение ФВ в случае необходимости.

Большинство эпизодов умеренных геморрагий можно успешно лечить десмопрессином, повышающий уровень фактора Виллебранда, приводящий и к вторичному увеличению фактора VIII. При более серьёзном и постоянном кровотечении гемостаза можно добиться применением специального концентрата фактора VIII, дополнительно содержащий значительное количество фактора Виллебранда.

Пациенты лечатся только тогда, когда у них возникает сильное кровотечение или они проходят инвазивные процедуры.

Десмопрессин является аналогом антидиуретического гормона (вазопрессин), который стимулирует высвобождение ФВ в плазму и может повышать уровни фактора VIII. Десмопрессин может быть полезен при 1 типе БВ. В остальных типах он бесполезен, а в некоторых и вреден. Для обеспечения нормальной реакции на препарат врачи дают пациентам пробную дозу и измеряют реакцию антигена ФВ. Введение десмопрессина может позволить больному пройти небольшие вмешательства.

При необходимости проведения более серьезных процедур или для пациентов с II или III типом БВ лечение включает в себя замену ФВ вливанием плазменного пастеризованного средне чистого концентрата фактора VIII, который содержит компоненты ФВ. В этих концентратах вирусы инактивированы и, следовательно, не передают ВИЧ-инфекцию или гепатит. Эти концентраты более предпочтительны по сравнению с ранее использовавшимся криопреципитатом, т.к. не вызывают инфекций, передаваемых при трансфузии. Высокоочищенный концентрат фактора VIII получают путем иммуноаффинной хроматографии, но он не содержит ФВ и не должен быть использован.

Средствами терапии болезни Виллебранда являются десмопрессин (синтетический аналог вазопрессина), который повышает уровень фактора VIII и VWF за счет принудительного выброса их из депо в циркулирующую плазму, трансфузии компонентов крови; ингибиторы фибринолиза и эстрогены.

При болезни фон Виллебранда часто эффективен десмопрессин. Поэтому в большинстве случаев (за исключением болезни подтипа НА и типа III) лечение можно начать с пробной дозы десмопрессина, об эффективности которого можно судить по повышению уровня ФФВ не менее чем до 30% от нормы. Для восстановления гемостаза десмопрессин иногда приходится использовать в сочетании с транексамовой кислотой. Десмопрессин обычно назначают при легком повышении кровоточивости или перед малыми операциями. Для лечения меноррагии обычно бывает достаточно комбинированных пероральных контрацептивов. Больные должны избегать приема НПВС и других препаратов, ингибирующих функции тромбоцитов.

У большинства больных с типом болезни I десмопрессин дает хороший эффект и приводит к выраженному повышению уровня ФФВ и фактора VIII. У больных с подтипом НА уровень ФФВ под действием десмопрессина также повышается, однако сам фактор обладает низкой активностью и быстро выводится.

Применение десмопрессина у больных с болезнью подтипа IIВ стимулирует секрецию эндотелиальными клетками высокомолекулярных олигомеров ФФВ, которые еще больше усиливают агрегацию тромбоцитов, усугубляя тромбоцитопению. Поэтому при данном типе болезни фон Виллебранда десмопрессин противопоказан.

Хотя при болезни подтипа IIN десмопрессин повышает уровень ФФВ, необходимо следить за тем, как долго сохраняется этот эффект и, что особенно важно, повышение уровня фактора VIII.

У больных с типом болезни III десмопрессин неэффективен и способен вызывать лишь незначительное и кратковременное улучшение.

Для остановки массивных кровотечений и перед большими операциями назначают препараты плазмы с высоким содержание ФФВ. Целью лечения должно быть повышение уровня ФФВ до 100% и его поддержание в течение 7-10 сут. Эти препараты показаны также больным, у которых десмопрессин неэффективен или противопоказан. Некоторые препараты фактора VIII содержат большое количество ФФВ и поэтому могут использоваться для лечения болезни фон Виллебранда. Однако после их введения уровень фактора VIII может резко возрасти, что увеличит риск тромбоза вен, особенно в послеоперационном периоде. Поэтому после инфузии этих препаратов необходимо оценить ристоцетин-кофакторную активность ФФВ и концентрацию фактора VIII. Если окажется, что она превышает 250%, дозу препарата снижают или заменяют его на препараты, содержащие ФФВ без фактора VIII. Все официально разрешенные препараты ФФВ, выделяются из плазмы, однако при их изготовлении они обязательно подвергаются специальной обработке для инактивации вирусов, поэтому их применение не сопряжено с риском передачи ВИЧ и вирусов гепатита. Однако их введение незначительно повышает риск парвовирусной инфекции. Всем больным показана вакцинация против гепатитов А и В.